微針裝置和方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置包括：微針陣列，以及設(shè)置在所述微針上的涂層，其中所述涂層包含：局部麻醉劑，所述局部麻醉劑選自利多卡因、丙胺卡因及其組合；以及局部麻醉劑量緩釋組分，其選自丁卡因、羅哌卡因、布比卡因、普魯卡因及其組合；其中基于所述涂層中固形物的總重量，所述局部麻醉劑以至少1重量％的量存在，并且其中所述局部麻醉劑和劑量緩釋組分的重量比為非共晶重量比；一種醫(yī)療裝置，所述醫(yī)療裝置包括可溶解微針的陣列，所述微針包含：可溶解基質(zhì)材料；至少1重量％的局部麻醉劑，所述局部麻醉劑選自利多卡因、丙胺卡因及其組合；以及局部麻醉劑量緩釋組分，其選自丁卡因、羅哌卡因、布比卡因、普魯卡因及其組合；其中所述局部麻醉劑和劑量緩釋組分的重量比為非共晶重量比，并且其中重量％基于含有所述局部麻醉劑的所述可溶解微針的所有部分中固形物的總重量；一種使用所述裝置使哺乳動物組織中局部遞送的局部麻醉劑量緩釋的方法；以及一種制造所述裝置的方法。
【專利說明】微針裝置和方法
[0001]本申請要求2011年3月7日提交的美國臨時申請N0.61/449,988的優(yōu)先權(quán)，該臨時申請全文以引用方式并入本文中。
【背景技術(shù)】
[0002]在無需刺穿皮膚的情況下如使用透皮貼劑等將治療劑(如藥物)穿過皮膚而透皮遞送到達局部組織或全身循環(huán)系統(tǒng)，已成功用于某些藥劑中。這種類型的被動遞送涉及藥劑跨至少角質(zhì)層擴散，其中擴散通過角質(zhì)層的速率可能具有速率限制性。
[0003]在某些情況下實施治療劑的主動遞送，以增加通過角質(zhì)層的藥劑通量。在此情況下應用外部能量源(例如，電勢、超聲波或熱)，從而輔助藥劑傳輸通過角質(zhì)層或通過皮膚。
[0004]還通過以機械方式穿透或破壞最外側(cè)皮膚層來增加透皮遞送的藥劑量。例如，在(例如使用劃痕器)劃破皮膚期間或之后，通過劃痕器尖頭局部施用疫苗。在這種情況下，遞送的量并非關(guān)鍵，因為僅需要極少量的疫苗以有效地免疫接種患者。
[0005]由于皮膚的力學和表面特性，因此通過機械方式穿透角質(zhì)層遞送所需量的藥劑可能受損。例如，皮膚可能會使借助很小刺穿元件施加的穿刺偏轉(zhuǎn)并抵抗穿刺，從而造成對皮膚的不一致穿透。此外，刺穿元件上的涂層可能在穿透期間至少部分地從元件上擦掉，從而未能沉積在角質(zhì)層下方。
[0006]已經(jīng)采用與貫穿刺穿元件的通道連通的藥劑貯存器。將貯存器加壓以迫使藥劑以流體形式通過小通道。這類系統(tǒng)的制造明顯更昂貴。
[0007]與流體貯存器裝置相比，在微針陣列的表面上具有干燥的涂層的微針裝置具有期望的特征。這類裝置通常更簡.單，并可以直接向皮膚中注入治療物質(zhì)，而無需對流經(jīng)微針裝置中極細通道的流體流提供可靠控制。
[0008]即使已取得這些進展，人們持續(xù)關(guān)注并且需要預測性和控制性更好的跨角質(zhì)層遞送藥劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]目前已經(jīng)制造出微針裝置，所述微針裝置包括涂覆有或者含有某些固態(tài)局部麻醉劑的實心微針，向角質(zhì)層以下的組織(例如表皮)提供受控、即時和持續(xù)劑量的局部麻醉劑。
[0010]臨床手術(shù)(包括例如靜脈穿刺、靜脈內(nèi)導管插入以及皮膚科手術(shù))可能引起疼痛或不適。在某些情況下，可以使用局部麻醉(例如EMLA?麻醉乳膏劑，一種含2.5%利多卡因和2.5%丙胺卡因的共晶混合物)解決這個問題。然而，這些材料的最短施用時間為60分鐘數(shù)量級。
[0011]現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在暴露于目前提供的微針陣列僅I分鐘之后，利多卡因和/或丙胺卡因組織水平可以高于施用EMLA?麻醉乳膏劑60分鐘之后組織中利多卡因和丙胺卡因的總水平。此外，出乎意料地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與不隨劑量緩釋組分一起使用的利多卡因和/或丙胺卡因相比，涂覆有或含有與局部麻醉劑量緩釋組分結(jié)合的利多卡因和/或丙胺卡因的微針可以提供較高組織濃度的利多卡因和/或丙胺卡因持續(xù)延長的一段時間，其中所述局部麻醉劑量緩釋組分選自丁卡因、羅哌卡因、布比卡因、普魯卡因及其組合。因此，發(fā)現(xiàn)局部麻醉劑量被緩釋，或者換句話講，以較高水平維持較長的時間段。
[0012]此外，劑量不應高于涂覆于微針上或包含于微針內(nèi)的局部麻醉劑的量。穿透角質(zhì)層后，微針上涂層中的局部麻醉劑在角質(zhì)層下的組織中溶解中。在使用可溶解微針時，微針中的局部麻醉劑溶解于組織中。這樣，可以控制劑量，而不用擔心遞送的劑量超過所需水平或達到毒性水平。
[0013]因此，在一個實施例中，提供一種醫(yī)療裝置，其包括:
[0014]微針陣列，以及
[0015]設(shè)置在所述微針上的涂層，
[0016]其中所述涂層包含:
[0017]局部麻醉劑，所述局部麻醉劑選自利多卡因、丙胺卡因及其組合:以及
[0018]局部麻醉劑量緩釋組分，其選自丁卡因、羅哌卡因、布比卡因、普魯卡因及其組合；
[0019]其中基于涂層中固形物的總重量，局部麻醉劑以至少I重量％的量存在，并且
[0020]其中局部麻醉劑和劑量緩釋組分的重量比為非共晶重量比。
[0021]在另一個實施例中，提供一種使哺乳動物組織中局部遞送的局部麻醉劑量緩釋的方法，該方法包括:
[0022]使所述組織與涂覆有局部麻醉劑的微針裝置接觸，
[0023]其中所述裝置包括:
[0024]微針陣列，以及
[0025]設(shè)置在所述微針上的涂層，
[0026]其中所述涂層包含:
[0027]局部麻醉劑，所述局部麻醉劑選自利多卡因、丙胺卡因及其組合；以及
[0028]局部麻醉劑量緩釋組分，所述局部麻醉劑量緩釋組分選自丁卡因、羅哌卡因、布比卡因、普魯卡因以及其組合；
[0029]其中基于所述涂層中固形物的總重量，局部麻醉劑以至少I重量％的量存在，并且
[0030]其中局部麻醉劑和劑量緩釋組分的重量比為非共晶重量比。
[0031]在另一個實施例中，提供一種制備涂布有局部麻醉劑的微針裝置的方法，該方法包括:
[0032]提供微針陣列，
[0033]提供組合物，其包含:
[0034]局部麻醉劑，所述局部麻醉劑選自利多卡因、丙胺卡因及其組合；
[0035]局部麻醉劑量緩釋組分，所述局部麻醉劑量緩釋組分選自丁卡因、羅哌卡因、布比卡因、普魯卡因以及其組合；以及
[0036]可揮發(fā)載體；
[0037]使所述微針與所述組合物接觸，并且
[0038]使所述載體的至少一部分揮發(fā)，從而得到設(shè)置在所述微針上的涂層；[0039]其中基于涂層中固形物的總重量，所述涂層包含至少I重量％的量的所述局部麻醉劑，其中所述局部麻醉劑和劑量緩釋組分的重量比為非共晶重量比；并且
[0040]其中所述裝置包括微針陣列，所述微針陣列具有設(shè)置在所述微針上的涂層。
[0041]在另一個實施例中，提供一種醫(yī)療裝置，其包括可溶解微針的陣列，所述微針包含:
[0042]可溶解基質(zhì)材料；
[0043]至少I重量％的局部麻醉劑，所述局部麻醉劑選自利多卡因、丙胺卡因及其組合；以及
[0044]局部麻醉劑量緩釋組分，其選自丁卡因、羅哌卡因、布比卡因、普魯卡因及其組合；
[0045]其中局部麻醉劑和劑量緩釋組分的重量比為非共晶重量比，并且
[0046]其中重量％基于含有局部麻醉劑的所述可溶解微針的所有部分中固形物的總重量。
[0047]在另一個實施例中，提供一種使哺乳動物組織中局部遞送的局部麻醉劑量緩釋的方法，該方法包括:
[0048]使組織與含有局部麻醉劑的可溶解微針裝置接觸，其中該裝置包含可溶解微針的陣列，該可溶解微針的陣列包含 :
[0049]可溶解基質(zhì)材料；
[0050]至少I重量％的局部麻醉劑，所述局部麻醉劑選自利多卡因、丙胺卡因及其組合；以及
[0051]局部麻醉劑量緩釋組分，其選自丁卡因、羅哌卡因、布比卡因、普魯卡因及其組合；
[0052]其中局部麻醉劑和劑量緩釋組分的重量比為非共晶重量比，并且
[0053]其中重量％基于含有局部麻醉劑的所述可溶解微針的所有部分中固形物的總重量。
[0054]在另一個實施例中，提供一種制備含有局部麻醉劑的可溶解微針裝置的方法，該方法包括:
[0055]提供組合物，所述組合物包含局部麻醉劑，其選自利多卡因、丙胺卡因及其組合；局部麻醉劑量緩釋組分，其選自丁卡因、羅哌卡因、布比卡因、普魯卡因及其組合；以及可揮發(fā)載體；
[0056]提供具有微結(jié)構(gòu)化腔體陣列的模具；
[0057]將組合物裝載到模具中；
[0058]使可揮發(fā)載體的至少一部分揮發(fā)；
[0059]提供包含可溶解基質(zhì)材料和可揮發(fā)載體的組合物；
[0060]將包含可溶解基質(zhì)材料的組合物裝載到模具中；
[0061]使可揮發(fā)載體的至少一部分揮發(fā)；以及
[0062]從模具中移除包含可溶解微針的實心可溶解微針陣列；
[0063]其中可溶解微針包含至少10重量％的可溶解基質(zhì)材料、至少I重量％的局部麻醉劑，以及劑量緩釋組分；其中局部麻醉劑和劑量緩釋組分的重量比為非共晶重量比；并且其中重量％基于含有局部麻醉劑的可溶解微針的所有部分中固形物的總重量；并且
[0064]其中該裝置包含實心可溶解微針的陣列。
[0065]在另一個實施例中，提供一種制備含有局部麻醉劑的可溶解微針裝置的方法，該方法包括:
[0066]提供組合物，所述組合物包含可溶解基質(zhì)材料；局部麻醉劑，所述局部麻醉劑選自利多卡因、丙胺卡因及其組合；局部麻醉劑量緩釋組分，其選自丁卡因、羅哌卡因、布比卡因、普魯卡因及其組合；以及可揮發(fā)載體；
[0067]提供具有微結(jié)構(gòu)化腔體陣列的模具；
[0068]將組合物裝載到模具中；
[0069]使可揮發(fā)載體的至少一部分揮發(fā)；以及
[0070]從模具中移除包含可溶解微針的實心可溶解微針陣列；
[0071]其中可溶解微針包含至少10重量％的可溶解基質(zhì)材料、至少I重量％的局部麻醉劑，以及劑量緩釋組分；其中局部麻醉劑和劑量緩釋組分的重量比為非共晶重量比；并且其中重量％基于含有局部麻醉劑的可溶解微針的所有部分中固形物的總重量；并且
[0072]其中該裝置包含實心可溶解微針的陣列。
[0073]定義
[0074]下列術(shù)語根據(jù)下列定義用于本文。
`[0075]術(shù)語“重量是指重量百分比。在重量％基于固形物總重量的實施例中，固形物是不可揮發(fā)的那些成分。舉例來說，固形物總重量不包括可揮發(fā)載體。
[0076]術(shù)語“可揮發(fā)載體”是指可以被揮發(fā)并且局部麻醉劑和劑量緩釋組分可以在其中溶解或分散的材料。此類材料包括例如水和/或揮發(fā)性有機溶劑，例如短鏈醇、短鏈醚、短鏈酮和短鏈酯(例如，C1^4 一輕基醇、CV4醚、C1^4酮、CV4酯等)。
[0077]可以被揮發(fā)的材料是指在環(huán)境溫度以及在低于1%的局部麻醉劑和劑量緩釋組分降解的持續(xù)期下至少50%的材料從微針上的涂層揮發(fā)的那些材料。對于某些實施例，可揮發(fā)載體具有至多120°C，優(yōu)選地至多100°C的沸點。
[0078]“受試者”和“患者”包括人、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠、小鼠或其他哺乳動物。
[0079]當術(shù)語“包含”及其變型出現(xiàn)在【具體實施方式】和權(quán)利要求中時不具有限制的意思。
[0080]本發(fā)明的上述
【發(fā)明內(nèi)容】
并不意在描述本發(fā)明的每個公開的實施例或每種實施方式。以下描述更具體地例示了示例性實施例。在本申請中，通過實例列表提供了指導，其實例可用于多種組合中。在每一種情形下，所列舉的列表僅僅作為代表性群組，而不應被理解為排他性列表。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0081]結(jié)合附圖，參考以下對本發(fā)明的多個實施例的詳細說明，可更全面地理解本發(fā)明，其中:
[0082]圖1為未涂布的微針陣列的示意性剖視圖。
[0083]圖2為貼劑形式的微針裝置的示意性透視圖。
[0084]圖3為涂覆的微針陣列的示意性剖視圖。
[0085]圖4為可溶解微針的陣列的示意性剖視圖。[0086]圖5為微針陣列中未涂覆的微針的光學顯微圖。
[0087]圖6為微針陣列中涂覆的微針的光學顯微圖。
[0088]圖7為微針陣列中涂覆的微針在組織中I分鐘之后的光學顯微圖。
[0089]附圖未必按比例繪制。附圖中所使用的類似標號是指類似部件。然而，應當理解，使用標號來指代給定附圖中的部件并非意圖限制另一附圖中使用相同標號標記的部件。
【具體實施方式】
[0090]在以下說明中參考附圖，附圖形成說明的一部分，并且其中通過舉例說明的方式示出若干具體實施例。應當理解，在不脫離本發(fā)明的范圍或精神的情況下，可設(shè)想其他實施例并可進行修改。因此，以下的【具體實施方式】不具有限制性意義。
[0091]除非另外指明，否則本文所用的所有科技術(shù)語具有本領(lǐng)域中常用的含義。本文給出的定義有利于理解本文中頻繁使用的某些術(shù)語，且并不意味著限制本發(fā)明的范圍。
[0092]除非另外指明，否則本說明書和權(quán)利要求中使用的表示特征尺寸、數(shù)量和物理特性的所有數(shù)字均應該理解為在所有情況下均是由術(shù)語“約”來修飾的。因此，除非有相反的說明，否則上述說明書和所附權(quán)利要求書中列出的數(shù)值參數(shù)均是近似值，根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員利用本文所公開的教導內(nèi)容尋求獲得的所需特性，這些近似值可以變化。
[0093]用端值來表述的數(shù)值范圍包括該范圍內(nèi)所包含的所有數(shù)字(如I至5包括1、1.5、2,2.75,3,3.80、4和5)及該范圍內(nèi)的任何范圍。
[0094]除非本文內(nèi)容以其他方式明確指出，否則本說明書和所附權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式“一”、“一個”和“所述”涵蓋具有復數(shù)形式的實施例。除非本文內(nèi)容以其他方式明確指出，否則本說明書和所附.權(quán)利要求書中使用的術(shù)語“或”一般以包括“和/或”的意義使用。
[0095]如上所述，本文提供可以向受試者的組織遞送局部麻醉劑的醫(yī)療裝置、使用所述裝置的方法以及制造所述裝置的方法。該裝置包括涂覆有局部麻醉劑或者可溶解并含有局部麻醉劑的微針陣列。
[0096]將可以為利多卡因、丙胺卡因或其組合的局部麻醉劑與劑量緩釋組分組合。劑量緩釋組分/局部麻醉劑的重量比為非共晶的。采用非共晶重量比時，劑量緩釋組分/局部麻醉劑組合為固體形式。在本發(fā)明的裝置和方法中，發(fā)現(xiàn)固體形式比液體形式更穩(wěn)定并提供重現(xiàn)性更好的遞送。為了在可能存在共晶混合物的情況下實現(xiàn)該效果，重量比優(yōu)選地不為1:1。舉例來說，處于1:1比率的游離堿形式的丁卡因和利多卡因形成液體(共晶混合物)，該情況通過使用非共晶重量比而避免。
[0097]如本文所用，局部麻醉劑和劑量緩釋組分包括其游離堿、其藥學上可接受的鹽、和/或游離堿和藥學上可接受的鹽的組合。可以基于所用局部麻醉劑的重量和劑量緩釋組分的重量，或者基于所用游離堿形式的局部麻醉劑和劑量緩釋組分的重量，計算局部麻醉劑重量和劑量緩釋組分重量以及劑量緩釋組分/局部麻醉劑的重量比。在該替代性情況下，例如，如果使用鹽，則減去陰離子部分的重量以得到自由堿形式的重量。
[0098]對于包括上述實施例中的任一者在內(nèi)的某些實施例,劑量緩釋組分/局部麻醉劑重量比優(yōu)選地為至少0.1，更優(yōu)選地為至少0.3，甚至更優(yōu)選地為至少0.5。對于這些實施例中的某些實施例，重量比優(yōu)選地為至多0.9，更優(yōu)選地為至多0.8。或者，重量比為至多3，優(yōu)選地為至多2.5、2.0或1.5。對于包括上述實施例中的任一者在內(nèi)的某些實施例，劑量緩釋組分/局部麻醉劑重量比為0.1至0.9。
[0099]對于包括以上任一實施例在內(nèi)的某些實施例，基于涂層中固形物的總重量，局部麻醉劑優(yōu)選地以至少I重量％，更優(yōu)選地至少3重量更優(yōu)選地至少5重量％,更優(yōu)選地至少10重量％，最優(yōu)選地至少20重量％的量存在。對于這些實施例中的某些實施例，基于涂層中固形物的總重量，局部麻醉劑以至多90重量％、優(yōu)選至多80重量％、更優(yōu)選至多70重量％的量存在。對于包括以上任一實施例在內(nèi)的某些實施例，基于涂層中固形物的總重量，局部麻醉劑以20重量％至90重量％的量存在。
[0100]對于包括上述實施例中的任一者在內(nèi)的某些實施例，基于涂層中固形物的總重量，劑量緩釋組分以至少0.1重量％的量存在。對于這些實施例中的某些實施例，劑量緩釋組分優(yōu)選地以至少I重量％、更優(yōu)選至少2重量％、最優(yōu)選至少5重量％或10重量％的量存在。對于這些實施例中的某些實施例，劑量緩釋組分以至多75重量％、優(yōu)選至多60重量％、更優(yōu)選至多50重量％或40重量％的量存在。對于包括上述實施例中的任一者在內(nèi)的某些實施例，基于涂層中固形物的總重量，劑量緩釋組分以2重量％至48重量％的量存在。
[0101]如上面指出的那樣，局部麻醉劑量緩釋組分選自丁卡因、羅哌卡因、布比卡因、普魯卡因及其組合。對于包括上述實施例中的任一者在內(nèi)的某些實施例，劑量緩釋組分選自丁卡因、普魯卡因、布比卡因及其組合。對于這些實施例中的某些實施例，劑量緩釋組分為丁卡因。
[0102]本發(fā)明的涂層和可溶解微針還可以包含至少一種賦形劑。賦形劑可以發(fā)揮作用以便維持局部麻醉劑和劑量緩釋組分的活性、有利于將涂層在微針上沉積時形成涂層制劑的性能、在穿透角質(zhì)層或其他組織時抵抗對涂層的破壞或其組合。因此，對于包括以上任一實 施例(其包括沉積在微針上的涂層或本身包含局部麻醉劑的微針)在內(nèi)的某些實施例，涂層或微針本身還包含至少一種賦形劑。
[0103]涂層中以及因此用于沉積涂層的涂層制劑中的至少一種賦形劑的量可以根據(jù)以下因素而變動:涂層制劑中組分的種類、微針陣列上所需局部麻醉劑和劑量緩釋組分的量、正在涂覆的微針陣列的類型、微針上涂層的形狀和位置、本文未討論的其他考慮因素或者它們的某種組合。
[0104]對于包括以上任一包含賦形劑的實施例在內(nèi)的某些實施例，基于涂層中固形物的總重量，賦形劑優(yōu)選地以至少2重量％，更優(yōu)選地至少5重量％，最優(yōu)選地至少10重量％的量存在于涂層中。對于這些實施例中的某些實施例，賦形劑優(yōu)選地以至多98重量％，更優(yōu)選地至多90重量最優(yōu)選地至多75重量％或50重量％的量存在于涂層中。對于這些實施例中的某些實施例，涂層優(yōu)選地包含10重量％至75重量％或10重量％至50重量％的至少一種賦形劑，其中重量％基于涂層的總固形物含量。
[0105]示例性賦形劑可以包括例如緩沖劑、碳水化合物、聚合物、氨基酸、肽、表面活性劑、蛋白質(zhì)、非揮發(fā)性非水溶劑、酸、堿、抗氧化劑和糖精。
[0106]至少一種緩沖劑可以用于所述至少一種賦形劑的至少一部分。緩沖劑通?？梢杂脕矸€(wěn)定用于將涂層沉積在微針上的涂層制劑的pH。待用的特定緩沖劑可以至少部分地取決于包含在涂層中的特定局部麻醉劑和劑量緩釋組分。制劑的pH可以例如幫助維持局部麻醉劑和劑量緩釋組分的溶解度處于所需的水平。一般來講，常用緩沖劑可以用于涂層制劑中。
[0107]示例性緩沖劑可包括(例如)組氨酸、磷酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、甘氨酸緩沖劑、乙酸銨緩沖劑、琥珀酸鹽緩沖劑、焦磷酸鹽緩沖劑、三羥甲基氨基甲烷乙酸鹽(TA)緩沖劑和三羥甲基氨基甲烷緩沖劑。也可利用緩沖鹽水溶液作為緩沖劑。示例性緩沖鹽水溶液包括(例如)磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、三羥甲基氨基甲烷緩沖鹽水(TBS)、乙酸鈉緩沖鹽水(SSA)、檸檬酸鈉緩沖鹽水(SSC)。
[0108]包括碳水化合物的混合物在內(nèi)的至少一種碳水化合物可以用于所述至少一種賦形劑的至少一部分。碳水化合物可以是糖，包括單糖、二糖和多糖，并且可以包括例如非還原性糖，如棉子糖、水蘇糖、蔗糖和海藻糖；以及還原糖(例如單糖和二糖)。示例性單糖可以包括芹菜糖、阿拉伯糖、毛地黃毒素糖、巖藻糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金縷梅糖、艾杜糖、來蘇糖、甘露糖、核糖、塔格糖、山梨糖醇、木糖醇和木糖。示例性二糖可以包括例如蔗糖、海藻糖、纖維二糖、龍膽二糖、乳糖、乳果糖、麥芽糖、蜜二糖、櫻草糖、蘆丁糖、綿棗J L二糖、槐二糖、松二糖和莢豆二糖。在實施例中，可利用蔗糖、海藻糖、果糖、麥芽糖或其組合。所示例的糖的所有光學異構(gòu)體(D、L和外消旋混合物)也可以包括在本文中。
[0109]多糖可以包括例如淀粉，如羥乙基淀粉、預糊化玉米淀粉、戌淀粉、糊精、葡聚糖或硫酸葡聚糖、Y-環(huán)糊精、α-環(huán)糊精、β -環(huán)糊精、葡糖基-α-環(huán)糊精、麥芽糖基-α-環(huán)糊精、葡糖基-β -環(huán)糊精、麥芽糖基-β -環(huán)糊精、2-羥基-β -環(huán)糊精、2-羥丙基-β -環(huán)糊精、2-羥丙基-Y -環(huán)糊精、羥乙基-β -環(huán)糊精、甲基-β -環(huán)糊精、磺基丁基醚-α -環(huán)糊精、磺基丁基醚-β -環(huán)糊精和磺基丁基醚-Y -環(huán)糊精。在實施例中，可以利用羥乙基淀粉、糊精、葡聚糖、Y-環(huán)糊精、環(huán)糊精或其組合。在實施例中，可利用平均分子質(zhì)量為35，000-76，000 的葡聚糖。
[0110]所述至少一種碳水化合物可以是纖維素。合適的纖維素可包括例如羥乙基纖維素(HEC)、甲基纖維素(MC)、 微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、羥丙基纖維素(HPC)以及它們的混合物。
[0111]至少一種聚合物可以用于所述至少一種賦形劑的至少一部分。合適的聚合物包括例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)以及聚乙二醇山梨坦異硬脂酸酯。在實施例中，可利用平均分子量為10，000的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。在實施例中，可以利用具有5，000至1，500, 000平均分子量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在實施例中，可利用平均分子量為300至8，000的聚乙二醇。
[0112]至少一種氨基酸可以用于所述至少一種賦形劑的至少一部分。合適的氨基酸可以包括例如賴氨酸、組氨酸、半胱氨酸、谷氨酸鹽、醋酸賴氨酸、肌氨酸、脯氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、血清色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、丙氨酸、精氨酸和甘氨酸。在許多情況下，可以使用氨基酸的鹽形式來提高氨基酸在水性介質(zhì)或制劑中的溶解度。
[0113]至少一種肽可以用于所述至少一種賦形劑的至少一部分。組成肽的氨基酸可以是相同的或者至少一些氨基酸可以彼此不同。合適的聚氨基酸(相同的氨基酸)可以包括例如多組氨酸、聚天冬氨酸和聚賴氨酸。
[0114]至少一種蛋白質(zhì)可以用于所述至少一種賦形劑的至少一部分。合適的蛋白質(zhì)可以包括例如人血清白蛋白和生物工程人白蛋白。
[0115]至少一種糖精可以用于所述至少一種賦形劑的至少一部分。在一個例子中，糖精為二水合糖精鈉。
[0116]至少一種脂質(zhì)可以用于所述至少一種賦形劑的至少一部分。在一個例子中，脂質(zhì)可以是二棕櫚酸磷脂酰膽堿(DPPC)。
[0117]至少一種酸和/或堿可以用于所述至少一種賦形劑的至少一部分。例如，可以使用至少一種弱酸、弱堿、強酸、強堿或它們的某種組合。酸和堿可以實現(xiàn)增溶或穩(wěn)定局部麻醉劑和/或劑量緩釋組分的目的。這些酸和堿可被稱為抗衡離子。這些酸和堿可為有機的或無機的。示例性弱酸包括例如乙酸、丙酸、戊酸、檸檬酸、琥拍酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸、富馬酸、谷氨酸、天冬氨酸、丙二酸、丁酸、巴豆酸、二甘醇酸和戊二酸。示例性強酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、馬來酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。示例性弱堿包括例如氨、嗎啉、組氨酸、賴氨酸、精氨酸、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、甲基葡糖胺和葡糖胺。示例性強堿包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化韓和氫氧化鎂。
[0118]至少一種表面活性劑可以用于所述至少一種賦形劑的至少一部分。所述至少一種表面活性劑可以是兩性的、陽離子的、陰離子的或非離子的。合適的表面活性劑可包括例如卵磷脂、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40和聚山梨醇酯80)、甘油、N-月桂酰胺基乙基-N-羥乙基乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十六烷基氯化吡啶鐵(CPC)、十二烷基三甲基氯化銨(DOTAC)、去氧膽酸鈉、烷基芐基二甲基氯化銨、脫水山梨糖醇月桂酸酯和烷氧基化醇(例如月桂基聚氧乙烯醚_4)。
[0119]至少一種無機鹽可以用于所述至少一種賦形劑的至少一部分。合適的無機鹽可包括例如氯化鈉和氯化鉀。
[0120]非揮發(fā)性非水溶劑也可以用于所述至少一種賦形劑的至少一部分。例子可以包括丙二醇、二甲基亞砜、甘油、1-`甲基-2-吡咯烷酮、N，N- 二甲基甲酰胺等。
[0121]至少一種抗氧化劑可以用于所述至少一種賦形劑的至少一部分。合適的抗氧化劑可以包括例如檸檬酸鈉、檸檬酸、抗壞血酸、甲硫氨酸、抗壞血酸鈉及其組合。
[0122]對于包括上述實施例中的任一者(其包含賦形劑)在內(nèi)的某些實施例，所述至少一種賦形劑優(yōu)選地選自蔗糖、糊精、葡聚糖、羥乙基纖維素(HEC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇、氨基酸、肽、聚山梨醇酯、人血清白蛋白、二水合糖精鈉及其組合。
[0123]對于包括以上任一個包含賦形劑的實施例在內(nèi)的某些實施例，所述至少一種賦形劑為糖。對于這些實施例中的某些實施例，糖選自葡聚糖、蔗糖、海藻糖及其組合。
[0124]如上所述，在制備本文提供的涂覆有局部麻醉劑的微針裝置的方法中，提供一種組合物，所述組合物包含局部麻醉劑，其選自利多卡因、丙胺卡因以及它們組合；局部麻醉劑量緩釋組分，其選自丁卡因、羅哌卡因、布比卡因、普魯卡因及其組合；以及可揮發(fā)載體；其中劑量緩釋組分/局部麻醉劑重量比為非共晶的。選擇組合物中這些成分的量，目的是在沉積于微針上的所得涂層中得到上文所述量的固體非揮發(fā)性成分。該組合物在本文中還稱為涂層制劑，并且還可以包含上文所述的任一賦形劑以及它們的量，以便在沉積的涂層中得到如上文所述的量。通過使微針與組合物接觸，將涂層沉積在微針上。
[0125]用于將涂層沉積在微針上的涂層制劑通常包含水作為溶劑，其為可揮發(fā)載體。一般來講，如此選擇涂層制劑中的溶劑，從而所述溶劑可以溶解或分散局部麻醉劑、劑量緩釋組分以及任何賦形劑(如果存在)。涂層制劑還可以包含除水之外的至少一種共溶劑(共溶劑也可以是可揮發(fā)載體)。可以使用的揮發(fā)性共溶劑(也是可揮發(fā)載體)的例子包括乙醇、異丙醇、甲醇、丙醇和丁醇。非揮發(fā)性共溶劑(在上文中也稱為賦形劑)的例子包括丙二醇、二甲基亞砜、甘油、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N- 二甲基甲酰胺。
[0126]對于某些實施例，涂層制劑優(yōu)選地可具有5重量％至80重量％; 10重量％至70重量％、或50重量％至70重量％的總固體含量。
[0127]用于將涂層沉積在微針上的涂層制劑可以由制劑的各種特性進一步描述?？梢杂脕磉M一步描述涂層制劑的示例性特性包括例如涂層制劑的粘度、涂層制劑的表面張力、涂層制劑在包含微針的材料上的接觸角或它們的某種組合。
[0128]一般來講，粘度為因剪切應力或拉伸應力而變形的流體的阻力的量度。涂層制劑可以由其對因剪切應力而變形的阻力來表征，所述阻力也可稱為水性制劑的剪切粘度。多種儀器可以用于粘度測試，包括流變儀，例如得自美國特拉華州紐卡斯爾的TA儀器公司(TA Instruments, New Castle, DE)的流變儀。
[0129]當涂層制劑過粘時，該涂層制劑將難以用在制造方法中，可能產(chǎn)生不可重復的涂層(并因此不可重復量的在使用時由微針陣列施予的局部麻醉劑和劑量緩釋組分)，并可能導致涂層重量的總體減少。如果涂層制劑的粘性不足，那么該涂層制劑將不能有效地包覆微針表面(可能因此需要微針更多次地浸潰于涂層制劑中，從而增加制造成本)，并且在一些情況下，毛細作用力可能導致制劑包覆微針和微針基底，這有時被稱為“毛細跳躍(capillary jump)”。涂層制劑的期望粘度可能至少部分地取決于微針的幾何形狀、正在采用的具體涂布方法、所需的涂布步驟數(shù)目、本文未討論的其他考慮因素或它們的某種組合。
[0130]對于包括以上任一方法實施例(包括使微針與組合物接觸)在內(nèi)的某些實施例，涂層制劑在25°C溫度以IOOiT1的剪切速率進行測量時，優(yōu)選地具有500至30，000厘泊(cps)、更優(yōu)選地500至10，.OOOcps,甚至更優(yōu)選地500至8，OOOcps的粘度(或剪切粘度)。
[0131]可以利用各種方法測量涂層制劑的表面張力。表面張力測定的一個示例性類型是根據(jù)懸滴法。在測定表面張力的懸滴法中，讓液滴在表面張力作用下懸在管的末端。歸因于表面張力的力與液體和管之間的邊界的長度成正比。涵蓋用于測定液滴相關(guān)參數(shù)的光學系統(tǒng)和用于基于所測得的參數(shù)計算表面張力的軟件包的多種儀器均可用于本文。一種示例性儀器包括可得自德國漢堡克魯斯公司(Kriiss, Hamburg, Germany)的液滴形狀分析系統(tǒng)(Drop Shape Analysis System)(DSA100S 型)。
[0132]一般來講，如果涂層制劑的表面張力過高，該涂層制劑則不能有效地包覆微針表面(可能因此需要將微針更多次地浸潰于涂層制劑中，從而增加制造成本)，可能難以使涂層制劑有效地包覆微針或其組合。如果涂層制劑的表面張力過低，那么該涂層制劑可能由于“表面的良好潤濕”而沿針過度擴散，在這種情況下，涂層制劑不僅會包覆微針的尖端，而且還將沿微針向下朝微針基底延伸，并且在一些情況下可能實際上包覆微針基底。涂層制劑的所需表面張力可能至少部分地取決于微針的幾何形狀、正在采用的具體涂布方法、所需的涂布步驟數(shù)目、本文未討論的其他考慮因素或它們的某種組合。
[0133]對于包括上述任一方法實施例(包括使微針與組合物(涂層制劑)接觸)在內(nèi)的某些實施例，組合物可以優(yōu)選地具有(在環(huán)境溫度或室溫條件測定)不大于60達因/厘米、更優(yōu)選地不大于55達因/厘米的表面張力。對于這些實施例中的某些實施例，涂層制劑優(yōu)選地具有40達因/厘米至55達因/厘米的表面張力。
[0134]涂層制劑還可由其與包含微針的材料(也稱為“微針材料”)的接觸角來表征。應該指出的是，涂層制劑相對于微針材料的接觸角在由微針材料制成的水平基底上測定。
[0135]微針材料可為(或包含)硅或金屬如不銹鋼、鈦或鎳鈦合金。微針材料還可為(或包含)醫(yī)療級聚合物材料。一般來講，涂層制劑與微針材料的接觸角是涂層制劑對微針材料的親和力的指示。接觸角越小，涂層制劑對微針材料的吸引力越強，從而使得微針表面的潤濕度增加。涂層制劑在微針材料上的接觸角可以采用多種方法進行測定，例如，使用座滴法。一般來講，可利用測角計(或采用測角計的儀器)來測定接觸角，這樣的儀器的一個例子為可得自德國漢堡克魯斯公司(Kriiss, Hamburg, Germany)的液滴形狀分析系統(tǒng)(DropShape Analysis System) (DSA100S型)。在實施例中，可以在將涂層制劑轉(zhuǎn)移到基底(微針材料)上的5秒鐘內(nèi)測定接觸角。
[0136]一般來講，如果涂 層制劑的接觸角過小(涂層制劑牢牢吸附于微針材料)，則該涂層制劑可會生成不一致的涂層(并且因此導致微針陣列上局部麻醉劑和劑量緩釋組分的量不一致)，或者涂層制劑可能由于“表面的良好潤濕”而沿針過度擴散，在這種情況下，涂層制劑不僅會包覆微針的尖端，而且還將沿微針向下朝微針基底延伸，并且在一些情況下可實際地上包覆微針基底。過小的接觸角還可能增加毛細跳躍的機會，特別是在具有低粘度的涂層制劑中。如果涂層制劑的接觸角過大(涂層制劑不能牢牢吸附或甚至與微針材料相斥)，則可能使涂層制劑難以有效地包覆微針。涂層制劑在微針材料上的所需接觸角可能至少部分地取決于微針的組成、微針的幾何形狀、正在采用的具體涂布方法、所需的涂布步驟數(shù)目、本文未討論的其他考慮因素或它們的某種組合。
[0137]對于包括上述任一方法實施例(包括使微針與組合物接觸，優(yōu)選地與組合物(涂層制劑)接觸)在內(nèi)的某些實施例，組合物(涂層制劑)可以優(yōu)選地具有50度或更大、55度或更大或者65度或更大的與微針材料的接觸角(在環(huán)境溫度或室溫條件測定)。
[0138]對于包括上述任一實施例在內(nèi)的某些實施例，微針材料可以為醫(yī)用級聚合物材料。醫(yī)用級聚合物材料的示例性類型包括例如聚碳酸酯和液晶聚合物(本文稱為“LCP”)。
[0139]如上所述，本文提供的制備涂覆有局部麻醉劑的微針裝置的方法包括提供微針陣列的步驟。提供微針陣列的步驟可通過制造微針陣列、獲得微針陣列(例如通過購買微針陣列)或它們的某種組合來實現(xiàn)。
[0140]一般來講，“陣列”是指包含超過一個(在實施例中，多個)結(jié)構(gòu)的本文所述醫(yī)療裝置，所述結(jié)構(gòu)能夠刺穿角質(zhì)層以便有利于透皮遞送局部麻醉劑和劑量緩釋組分至皮膚。術(shù)語“微結(jié)構(gòu)”或“微針”是指與能夠刺穿角質(zhì)層以便有利于透皮遞送局部麻醉劑和劑量緩釋組分至皮膚的陣列相關(guān)的結(jié)構(gòu)。以舉例的方式，微結(jié)構(gòu)可包括針或針樣結(jié)構(gòu)以及能夠刺穿角質(zhì)層的其他結(jié)構(gòu)。因此，術(shù)語“微針陣列”或“微針的陣列”可以是指能夠刺穿角質(zhì)層以便有利于透皮遞送局部麻醉劑和劑量緩釋組分至皮膚的多種結(jié)構(gòu)。
[0141]本發(fā)明所公開的實施例中可用的微針陣列可包括多種構(gòu)造中的任何一種，例如下面的專利和專利申請中描述的那些，這些專利和專利申請的公開內(nèi)容以引用方式并入本文。微針陣列的一個實施例包括美國專利申請公開N0.2005/0261631 (其公開內(nèi)容以引用方式并入本文)中所公開的結(jié)構(gòu)，該專利申請描述了呈截錐形并具有受控的高寬比的微針。微針陣列的另一實施例包括美國專利N0.6，881，203(其公開內(nèi)容以引用方式并入本文)中所公開的結(jié)構(gòu)，該專利描述了在外表面上形成了至少一個通道的錐形微針。微針陣列的另一實施例包括美國臨時專利申請61/168，268(其公開內(nèi)容以引用方式并入本文)和美國臨時專利申請61/115，840 (其公開內(nèi)容以引用方式并入本文)中所公開的結(jié)構(gòu)，其二者均描述了中空微針。對于包括本文所述的任一實施例在內(nèi)的某些實施例，微針優(yōu)選地為實心微針。實心微針為完全實心。
[0142]一般來講，微針陣列包括多根微針。圖1示出了包括四根微針110(圖1中提及其中的兩根)的微針陣列100的一部分，這四根微針設(shè)置在微針基底120上。每根微針110具有高度h，該高度h為從微針110的尖端到基底120處微針底部的長度。單根微針的高度或微針陣列上所有微針的平均高度可被稱為微針的高度h。對于包括本文所述任一實施例在內(nèi)的某些實施例，多根微針中每一根具有約100至1200微米(μ m)，優(yōu)選地為約200至1000 μ m,更優(yōu)選地為約200至750 μ m的高度(或所有多根微針的平均值)。對于包括本文所述任一實施例在內(nèi)的某些實施例，微針陣列含有每平方厘米200至1500根微針。
[0143]單根微針或微針陣列中的多根微針還可通過其高寬比來表征。微針的高寬比為微針的高度h對寬度(在微針的基部處)w的比率(如圖1中所見)。高寬比可表示為h: W0對于包括本文所述任一實施例在內(nèi)的某些實施例，多根微針中每一根具有2:1至5:1范圍內(nèi)的縱橫比(或所有多根微針的平均值)。對于這些實施例中的某些實施例，多根微針中的每一根具有至少3: I的縱橫比(或所有多根微針的平均值)。
[0144]微針或微針陣列中的多根微針還可以由形狀表征。對于包括本文所述任一實施例在內(nèi)的某些實施例，多根微針中的每一根可具有四方錐體形狀或皮下注射針的形狀。對于這些實施例中的某些實施例，形狀優(yōu)選地為四方錐體。
[0145]對于包括本文所述任一實施例在內(nèi)的某些實施例，所述裝置可以為貼劑形式。此類實施例的一個例子在圖2中更詳細地示出。圖2示出了一種包含貼片20的裝置，所述貼片呈微針陣列22、壓敏粘合劑24和背襯26的組合的形式。這樣的貼片20或包含多根微針陣列或多個貼片20的裝置可 被稱為遞送裝置。微針陣列22用從微針基底14突出的微針10說明。微針10可以任何所需的圖案布置或者無規(guī)地分布在微針基底14上。如圖所示，微針10以均勻間隔的行布置。對于包括本文所述任一實施例在內(nèi)的某些實施例，微針陣列可以具有大于約0.1cm2且小于約20cm2的面向遠側(cè)的表面區(qū)域。對于這些實施例中的某些實施例，微針陣列區(qū)域優(yōu)選地大于約0.5cm2且小于約5cm2。在一個實施例中(未不出)，貼片20的基底14的一部分是非圖案化的。在一個實施例中，所述非圖案化表面的面積大于面向患者皮膚表面的裝置表面的總面積的約1%并小于約75%。在一個實施例中，所述非圖案化表面的面積為大于約0.10平方英寸(0.65cm2)至小于約I平方英寸(6.5cm2)。在另一個實施例(如圖2所示)中，將微針設(shè)置在陣列22的幾乎整個表面區(qū)域上方，從而基本不存在非圖案化的區(qū)域。
[0146]在制備本文所述涂覆有局部麻醉劑的微針裝置的方法中，使微針與組合物(在本文中也稱為涂層制劑)接觸的步驟可以通過浸涂微針來實施。此類方法例如在2010年5月28日提交的共同未決的美國臨時專利申請61/349，317(該專利的公開內(nèi)容以引用方式并入本文中)中描述，特別參照圖3A、3B和3C進行描述。
[0147]在浸涂時，通過僅使微針高度的一部分與涂層制劑接觸并避免與微針基底接觸，從而避免浪費局部麻醉劑和劑量緩釋組分。圖3以剖視圖的形式示出了包括四根微針210(圖3中提及了其中的兩根)的微針陣列200的一部分，這四根微針設(shè)置在微針基底220上。涂層250以與微針210的尖端相距不超過距離260的方式設(shè)置在微針上。這通過使不超過一部分的微針高度與涂層制劑接觸來實現(xiàn)。因此，對于包括本文所述任一實施例(包括使微針與組合物(在本文中也稱為涂層制劑)接觸的步驟)在內(nèi)的某些實施例，微針各自具有尖端和底部，尖端從底部延伸一段距離(h)，并且通過使微針的尖端和微針的一部分與組合物接觸來實施接觸，所述微針的一部分延伸不超過從尖端到底部的距離的90%(0.9h)，優(yōu)選地不超過該距離的70% (0.7h)，更優(yōu)選地不超過該距離的50% (0.5h)。應當理解，該距離可以適用于單根微針或適用于陣列中微針的平均值。對于包括本文所述任一實施例(其包括設(shè)置在微針上的涂層)在內(nèi)的某些實施例，至少50%的微針具有在微針上尖端附近存在并且朝底部延伸不超過該距離的90%，優(yōu)選地不超過該距離的70%，更優(yōu)選地不超過該距離的50%的涂層。
[0148]當微針與涂層制劑接觸時，微針朝下進入涂層制劑中。對于某些實施例，優(yōu)選地在微針與涂層制劑接觸之后終止接觸，并且在使可揮發(fā)載體的至少一部分揮發(fā)之前和/或期間將微針面向上設(shè)置。在這種位置下，留在微針上的涂層制劑的一部分可以流向底部，使微針的尖端暴露或僅有少量的涂層制劑留在尖端上。流動的程度可取決于諸如上文所述的粘度、接觸角和表面張力等因素。
[0149]從涂層制劑中移出微針之后，一些涂層制劑留在微針上，該量取決于如上文所述的涂層制劑特性和微針材料的表面特性。從粘附于微針的涂層制劑中移除可揮發(fā)載體的至少一部分，得到設(shè)置在微針上的涂層。可使用一個或多個額外的接觸步驟。涂層的形狀、平均涂層厚度以及被涂層覆蓋的微針表面的量取決于上文討論的因素以及接觸步驟重復的次數(shù)。
[0150]圖3示出了具有設(shè)置在微針上的涂層的一個實施例，其中微針的尖端基本上暴露出(沒有涂層或存在相對較少量的涂層)一段距離270。對于包括本文所述任一實施例(其包括設(shè)置在微針上的涂層)在內(nèi)的某些實施例，微針的尖端暴露或在尖端上僅存在少量的涂層。對于這些實施例中 的某些實施例，距離270為從尖端至底部的距離的至少1%(0.0lh),3% (0.03h)或6% (0.06h)。對于這些實施例中的某些實施例，距離270為從尖端至底部的距離的至多10% (0.1h)。
[0151]圖5為光學顯微圖，示出了在使微針與組合物(涂層制劑)接觸之前的微針陣列的四根微針。
[0152]對于包括本文所述任一實施例(其包括設(shè)置在微針上的涂層)在內(nèi)的某些實施例，涂層以每根微針0.01至2微克的平均量存在于微針上?？梢酝ㄟ^在將涂層設(shè)置在微針上之前和之后稱量微針陣列并用差值除以陣列中微針的根數(shù)，從而測定涂層重量。優(yōu)選地，涂覆的微針陣列達到恒重，這表明可揮發(fā)載體已經(jīng)在稱重之前、設(shè)置涂層之后移除。或者，可以按分析方式測定整個陣列的所有微針上的涂層中固態(tài)組分(例如局部麻醉劑)的總量，然后基于用于涂層制劑中所用的所有固態(tài)組分的已知重量計算固形物總重量。
[0153]可以利用各種方式實施揮發(fā)載體的步驟，包括例如，在環(huán)境條件下干燥；在非環(huán)境條件的條件(例如不是室溫的溫度或不是平均濕度的濕度)下干燥；多次干燥；用熱干燥、凍干、冷凍干燥；其他類似的技術(shù)；或其組合。[0154]圖6為光學顯微圖，示出了使微針與組合物(涂層制劑)接觸并且使載體揮發(fā)之后微針陣列的四根微針。
[0155]—旦涂層制劑中的載體(可以是溶劑的一部分或全部)的至少一部分揮發(fā)(在單個接觸步驟或多個接觸步驟之后)，微針陣列上的涂層制劑可以稱為上述的“涂層”。
[0156]涂布微針陣列的方法可用來形成經(jīng)涂布的微針陣列。設(shè)置在微針上的涂層或涂覆的微針陣列可以包括在多個微針的至少一部分上的涂層。
[0157]如上所述，本文還提供了包含可溶解微針的陣列的醫(yī)療裝置、使用可溶解微針的陣列緩釋哺乳動物組織中局部遞送的局部麻醉劑量的方法以及制備含有局部麻醉劑的可溶解微針裝置的方法?？扇芙馕⑨樋梢园瓷衔乃龈鞣N量含有與設(shè)置在微針上的涂層相同的組分。
[0158]圖4以剖視圖的形式示出了包括四根微針310(圖4中提及其中的兩根)的微針陣列300的一部分，這四根微針設(shè)置在微針基底320上?？扇芙馕⑨槻糠?60包含局部麻醉劑和劑量緩釋組分，并且還可以任選地含有上述任一種賦形劑?？扇芙馕⑨樀氖Ｓ嗖糠趾突?20包含可溶解基質(zhì)材料。為了避免浪費局部麻醉劑和劑量緩釋組分，這些材料優(yōu)選地僅位于部分360中。然而，局部麻醉劑和劑量緩釋組分可以在微針的整個容積中包含或遍及包括基底320的整個微針陣列300包含。優(yōu)選地，可溶解基質(zhì)材料包含于微針的部分360以及所有其它部分中。
[0159]局部麻醉劑和劑量緩釋組分在可溶解微針中的重量％基于含有這些材料的微針陣列的所有部分中固形物的總重量。例如，在圖4中，部分360中固形物的總重量是重量％值的基礎(chǔ)。
[0160]可溶解基質(zhì)材料可以是優(yōu)選地在10分鐘內(nèi)，更優(yōu)選地在I分鐘內(nèi)，在角質(zhì)層以下的組織中充分溶解以允許局部麻醉劑和劑量緩釋組分釋放到組織中的任何固體。對于包括上述任一實施例(其包括可溶解微針)在內(nèi)的某些實施例，可溶解基質(zhì)材料選自透明質(zhì)酸、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素`、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、葡萄糖、葡聚糖、海藻糖、麥芽糖糊精及其組合。
[0161]可通過將含有揮發(fā)性載體和可溶解基質(zhì)材料(優(yōu)選地為水溶性)的溶液澆注到含有微結(jié)構(gòu)化空穴的模具中并使之干燥，而制造可溶解的微針陣列。微結(jié)構(gòu)化空穴的內(nèi)部形狀對應于可溶解微針的外部形狀。該模具可以由不會永久性粘結(jié)至用于制備可溶解微針的材料或?qū)Υ瞬牧暇哂械透街缘牟牧?例如聚二甲基硅氧烷(PDMS))構(gòu)成。
[0162]可以通過首先將含有可揮發(fā)載體(優(yōu)選地還包括可溶解基質(zhì)材料)的這些組分的溶液裝載到含有微結(jié)構(gòu)化空穴的模具，將局部麻醉劑和劑量緩釋組分摻入可溶解微針。在至少部分地干燥(使可揮發(fā)載體的至少一部分揮發(fā))之后，用可溶解基質(zhì)材料(無麻醉劑和劑量緩釋組分)的溶液填充模具，然后進行干燥?；蛘?，在一步式方法中，局部麻醉劑和劑量緩釋組分可以與含可揮發(fā)載體的溶液中的可溶解基質(zhì)材料合并，并用該溶液填充模具，然后進行干燥。此處可在涂層制劑中使用與上文所述相同的可揮發(fā)載體。
[0163]干燥可以使用例如凍干、離心、真空法和/或加熱等方法進行。干燥之后，將實心可溶解微針的陣列從模具中移出并待使用?？梢允褂盟?或上文所述有機溶劑(例如乙醇)制備這些溶液，以確保溶解微針陣列中所用的所有材料。
[0164]本文提供的微針裝置可以用于即時遞送，例如施加該裝置并從施用部位即時移走該裝置。即時移除可在10分鐘或更少時間內(nèi)，優(yōu)選地在I分鐘或更少時間內(nèi)完成。
[0165]圖7為光學顯微圖，示出了本文提供的、在組織中I分鐘之后的涂覆微針?？汕宄乜闯?，大部分涂層(如果不是全部)被移除并且留在組織中。
[0166]通過使受試者的組織與微針接觸并用手施加壓力以迫使微針進入組織中，可以實施微針裝置的施加?；蛘撸梢圆捎每墒┘訅毫σ云仁刮⑨樳M入組織中的施加裝置。這樣可以提供更為均勻的壓力分布并且以最佳速度迫使微針進入組織中，以至于基本上所有微針均可將局部麻醉劑和劑量緩釋組分釋放到組織中。對于包括上述任一實施例(使哺乳動物組織中的局部遞送的局部麻醉劑量緩釋的方法實施例)在內(nèi)的某些實施例，以5至10米/秒的微針速度實施使組織與微針裝置接觸的步驟。
[0167]本文提供了以下實例來更具體地舉例說明本發(fā)明的多個實施例，但是這些實例中記載的具體材料及其量，以及其他條件和細節(jié)絕非意在限制本發(fā)明。
[0168]實魁
[0169]在以下實例中用來涂覆微針陣列的所有制劑均以重量百分比)為基礎(chǔ)制備并且在水中制備。舉例來說，由30%葡聚糖、20%鹽酸利多卡因和10%鹽酸丁卡因組成的制劑包含40%的水。
[0170]實例I
[0171]含有利多卡因和丁卡因的制劑
[0172]微針陣列使用表面積為約1.27cm2的VI級醫(yī)用級液晶聚合物(LCP)(Vectra* ΜΤ1300?得自美國密歇根州奧本山的泰科納塑料公司(Ticona Plastics,Auburn Hills,Michigan).)注塑模制而成(美國明尼蘇達州圣保羅的3M公司(3M Company,St.Paul, MN))。每個微針陣列的特征是以八邊形圖案排列的316個四邊形錐體狀微針，其中微針高度標稱為500微米，縱橫比約3:1，并且相鄰微針之間尖端到尖端的距離標稱為550微米。
[0173]使用浸涂法，用由30%葡聚糖(得自丹麥霍爾拜克市法碼科思莫斯公司(Pharmacosmos, Holbaek, Denmark))、20%鹽酸利多卡因(美國密蘇里州圣路易斯市西格瑪公司(Sigma，St.LOUis，M0))以及10%鹽酸丁卡因(美國新澤西州新布朗斯維克市斯百全化學及實驗室產(chǎn)品公司(Spectrum Chemical &Laboratory Products, New Brunswick,NJ))&Laboratory Products(Spectrum Chemical&Laboratory Products, New Brunswick,NJ))組成的制劑，將利多卡因涂布到微針陣列上。在涂布之前，將微針陣列用70%異丙醇(美國賓夕法尼亞州西切斯特的BDH公司(BDH, West Chester, PA))清潔，并在35°C的烘箱中干燥I小時。然后將微針陣列浸入涂層溶液中一次。使涂覆的微針在35°C干燥I小時。對于體內(nèi)施用，將每個陣列用1513醫(yī)用雙面膠(美國明尼蘇達州圣保羅的3M公司(3M Company, St.Paul, MN))粘附至5cm2的粘合貼劑。在體內(nèi)施用之前，將陣列在室溫儲存于遮光和防潮的鋁箔袋(美國賓夕法尼亞州Feasterville的奧力拓醫(yī)用包裝材料公司(Oliver-Tolas Healthcare Packaging, Feasterville, PA))中。
[0174]使用配備有四元泵、具有良好鍍層的恒溫自動進樣器、恒溫柱箱和二極管陣列紫外檢測器的Agi Ient 1100HPLC (美國特拉華州威明頓的安捷倫科技公司(Agi IentTechnologies, Wilmington, DE))，測定在陣列的微針上涂覆的制劑中的利多卡因含量。將陣列的微針上涂覆的制劑解吸到適當體積的稀釋劑中(0.1%三氟乙酸(TFA，得自美國新澤西州菲利普斯堡的J T.Baker公司(TFA, J T.Baker, Phillpsburg, NJ))的水溶液)，并上樣至HPLC系統(tǒng)中。根據(jù)濃度與涂布量相似的利多卡因(游離堿)外標，將結(jié)果量化。使用3.5 μ m粒徑、150 X 3.0mm內(nèi)徑的Zorbax SB-C18色譜柱(美國特拉華州威明頓的安捷倫科技公司(Agilent Technologies, Wilmington, DE))進行分離。流動相由以下兩種洗脫液組成:洗脫液A，100%水和0.1% TFA;洗脫液B，100%乙腈(美國新澤西州新不倫瑞克的Spectrum Chemical&Laboratory Products(Spectrum Chemical&Laboratory Products,New Brunswick, NJ))和0.1% TFA。在5分鐘內(nèi)應用80/20至0/100 (A/B)的線性梯度。流速為0.5mL/min,并且紫外檢測波長為230nm?？傔\行時間為8分鐘。一共實施5次重復。將每次重復的結(jié)果平均以得到測得的利多卡因載量為54.4±2.1微克/陣列。
[0175]使用未用過藥的年青的成年雌性混種農(nóng)業(yè)豬(約克夏豬X(Yorkshire X)，來自美國明尼蘇達州吉本的Midwest Research Swine (Midwest Research Swine,Gibbon,MN))測定使用上文所述的涂覆微針陣列向組織進行的利多卡因體內(nèi)遞送。選擇具有最少皮膚色素沉著且重量為10-40kg 的豬用于研究。首先用開他敏(10mg/kg)使動物鎮(zhèn)靜，并以肌內(nèi)注射的方式施用格隆溴銨(0.011mg/kg)以減少唾液分泌、氣管支氣管分泌和咽分泌。在施加微針陣列之前，去除豬皮上預期施加部位處的毛發(fā)和污垢，以最大程度減少并發(fā)癥。根據(jù)皮膚色素沉著和皮膚損傷的缺失情況選擇皮膚測試部位。在動物處于麻醉狀態(tài)時，先用電動剃須刀剃短毛發(fā)，然后用濕式多刃一次性剃刀(舒適超鋒3 (Schick Xtreme3))和剃須膏(吉列剃須泡沫普通型(Gillette Foamy Regular))刮去毛發(fā)。
[0176]通過面罩使用1.5-4L中的1.5_5%異氟烷，實現(xiàn)低外科麻醉平面。將麻醉的動物側(cè)臥放置在隔離的桌墊上。在實驗期間，將動物放在加熱的桌面上以便控制體溫控制處于大約38°C。連續(xù)觀察動物，直至恢復正常。用可提供約8m/s沖擊速度的彈簧支承涂藥器將微針陣列施用至豬肋，在移除涂藥器之前用涂藥器使微針陣列固定就位持續(xù)5秒鐘，并且保持與皮膚接觸I分鐘。涂藥器在此前的國際公開N0.W02005/123173A1中描述。移除貼劑并用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(美國新澤西州吉布斯敦的EMD化學品公司(EMDchemicalsInc., Gibbstown, NJ))潤濕的棉球擦拭施加部位，以去除留在皮膚表面的任何殘余利多卡因。在此擦拭之后，用干棉球去除任何殘余的PBS。在0、5、15、30、60、90和120分鐘的時間點處移除陣列之后，從微針陣列施用部位采集4mm皮膚活組織標本(一次性活檢穿孔器(Disposable Biopsy Punch),來自美國賓夕法尼亞州約克的Miltex公司(Miltex Inc.,York, PA))。將活檢穿孔器樣品保存于_20°C直至分析。
[0177]所使用的動物設(shè)施得到國際實驗動物評估和認可管理委員會(Association forAssessment and Accreditation of Laboratory Animal Care,MALAC ;馬里蘭州弗雷德里克(Frederick, Maryland))認可,并且所有程序均符合經(jīng)批準的實驗動物管理與使用委員會(IACUC)規(guī)程。
[0178]使用酶消化法，從每個豬皮膚組織活檢穿孔器提取利多卡因。將皮膚組織稱量裝入小玻璃瓶中，隨后將每毫克(mg)皮膚組織含0.1U蛋白酶K(美國加利福尼亞州圣地亞哥的EMD化學品公司(EMD Chemicals, San Diego7CA))的組織消化緩沖液加入小瓶中。將組織在55°C消化5小時。消化過程產(chǎn)生均一的樣品溶液。
[0179]將蛋白質(zhì)沉淀法用來制備用于LC/MS/MS分析的消化組織樣品。通過以下方式從消化的組織樣品去除蛋白質(zhì):加入2倍體積的含有內(nèi)標馬比佛卡因的甲醇，然后在14，000RPM離心10分鐘。使用采用1nSpray界面、以正離子模式運行的SciexAPI3000三重四極桿質(zhì)譜儀(美國加利福尼亞州福斯特市的應用生物系統(tǒng)公司(AppliedBiosystems, Foster City, CA)),定量分析所得的樣本，以監(jiān)測得自如下m/z躍遷的產(chǎn)物離子:利多卡因為235 — 86.2，馬比佛卡因為247 — 97.5。在使用1/x2曲線加權(quán)評價時，利多卡因的線性范圍為50.0至20，000ng/mL。
[0180]一共實施3次重復。將每次重復的結(jié)果進行平均并呈現(xiàn)于表I中。
[0181]表1:利多卡因的組織濃度
[0182]
【權(quán)利要求】
1.一種醫(yī)療裝置，包含:微針陣列，以及設(shè)置在所述微針上的涂層，其中所述涂層包含:局部麻醉劑，所述局部麻醉劑選自利多卡因、丙胺卡因及其組合；以及局部麻醉劑量緩釋組分，所述局部麻醉劑量緩釋組分選自丁卡因、羅哌卡因、布比卡因、普魯卡因及其組合；其中基于所述涂層中固形物的總重量，所述局部麻醉劑以至少I重量％的量存在，并且其中所述局部麻醉劑和所述劑量緩釋組分的重量比為非共晶重量比。
2.—種使哺乳動物組織中局部遞送的局部麻醉劑量緩釋的方法，所述方法包括:使所述組織與涂覆有局部麻醉劑的微針裝置接觸，其中所述裝置包括:微針陣列，以及設(shè)置在所述微針上的涂層，其中所述涂層包含:局部麻醉劑，所述 局部麻醉劑選自利多卡因、丙胺卡因及其組合；以及局部麻醉劑量緩釋組分，所述局部麻醉劑量緩釋組分選自丁卡因、羅哌卡因、布比卡因、普魯卡因以及其組合；其中基于所述涂層中固形物的總重量，所述局部麻醉劑以至少I重量％的量存在，并且其中所述局部麻醉劑和劑量緩釋組分的重量比為非共晶重量比。
3.一種制備涂覆有局部麻醉劑的微針裝置的方法，包括:提供微針陣列，提供組合物，所述組合物包含:局部麻醉劑，所述局部麻醉劑選自利多卡因、丙胺卡因及其組合；局部麻醉劑量緩釋組分，所述局部麻醉劑量緩釋組分選自丁卡因、羅哌卡因、布比卡因、普魯卡因以及其組合；以及可揮發(fā)載體；使所述微針與所述組合物接觸，并且使所述載體的至少一部分揮發(fā)，從而得到設(shè)置在所述微針上的涂層；其中基于所述涂層中固形物的總重量，所述涂層包含至少I重量％的量的所述局部麻醉劑，其中所述局部麻醉劑和劑量緩釋組分的重量比為非共晶重量比；并且其中所述裝置包括所述微針陣列，所述微針陣列具有設(shè)置在所述微針上的所述涂層。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述微針各自具有尖端和底部，所述尖端從所述底部延伸一段距離，并且通過使所述微針的尖端和所述微針的一部分與所述組合物接觸來實施接觸，所述微針的一部分延伸不超過從所述尖端到所述底部的距離的90%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置或根據(jù)權(quán)利要求2、3和4中任一項所述的方法，其中所述涂層還包含至少一種賦形劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的裝置或根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中基于所述涂層中固形物的總重量，所述涂層包含10重量％至75重量％的所述至少一種賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所述的裝置或根據(jù)權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所述的方法，其中所述賦形劑選自蔗糖、糊精、葡聚糖、羥乙基纖維素(HEC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇、氨基酸、肽、聚山梨醇酯、人血清白蛋白、二水合糖精鈉及其組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求5、6和7中任一項所述的裝置或根據(jù)權(quán)利要求5、6和7中任一項所述的方法，其中所述至少一種賦形劑為糖。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的裝置或根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述糖選自葡聚糖、蔗糖、海藻糖及其組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1和5至9中任一項所述的裝置或根據(jù)權(quán)利要求2至9中任一項所述的方法，其中基于所述涂層中固形物的總重量，所述局部麻醉劑以20重量％至90重量％的量存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求1和5至10中任一項所述的裝置或根據(jù)權(quán)利要求2至10中任一項所述的方法，其中基于所述涂層中固形物的總重量，所述劑量緩釋組分以2重量％至48重量％的量存在。
12.根據(jù)權(quán)利要求1和5至11中任一項所述的裝置或根據(jù)權(quán)利要求2至11中任一項所述的方法，其中所述涂層以每根微針0.01微克至2微克的平均量存在于所述微針上。
13.根據(jù)權(quán)利要求1和5至12中任一項所述的裝置或根據(jù)權(quán)利要求2至12中任一項所述的方法，其中所述微針具有200微米至1000微米的高度。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的裝置或根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中至少50%的所述微針具有在所述微針 上所述尖端附近存在并且朝所述底部延伸不超過所述距離的50%的涂層。
15.一種醫(yī)療裝置，包含可溶解微針的陣列，所述微針包含:可溶解基質(zhì)材料；至少I重量％的局部麻醉劑，所述局部麻醉劑選自利多卡因、丙胺卡因及其組合；以及局部麻醉劑量緩釋組分，所述局部麻醉劑量緩釋組分選自丁卡因、羅哌卡因、布比卡因、普魯卡因及其組合；其中所述局部麻醉劑和劑量緩釋組分的重量比為非共晶重量比，并目其中重量％基于含有所述局部麻醉劑的所述可溶解微針的所有部分中固形物的總重量。
【文檔編號】A61K9/00GK103429222SQ201280012104
【公開日】2013年12月4日 申請日期:2012年3月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月7日
【發(fā)明者】張瑩, 克里斯滕·J·漢森, 埃米·S·德特曼 申請人:3M創(chuàng)新有限公司