治療高尿酸血癥和與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】治療和/或預(yù)防高尿酸血癥或與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥的方法和組合物，包括向有需要的患者施用治療上有效的量的雙醋瑞因、大黃酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物。
【專利說明】治療高尿酸血癥和與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥的方法和組合物
【背景技術(shù)】
[0001]高尿酸血癥以男性中超過6.8至7.0mg/dL或女性中超過6mg/dL的血尿酸的值來定義。高尿酸血癥和與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥例如痛風(fēng)影響了美國3至5百萬人。在美國，非裔美國人患有痛風(fēng)的可能性是高加索裔美國人的兩倍。而且，痛風(fēng)和高尿酸血癥在中國、日本、波利尼亞和撒哈拉沙漠以南的非洲城市開始變得普遍，以1990和2010年之間痛風(fēng)大約翻倍的比例。疾病發(fā)病率的這一增加據(jù)信歸因于較長壽命預(yù)期、飲食變化、酒精消耗和與痛風(fēng)相關(guān)的疾病例如代謝綜合征、腎功能不全和高血壓的增加。已經(jīng)找到了影響痛風(fēng)比例的多種因素，包括年齡、種族和一年中的季節(jié)。在超過30歲的男性和超過50歲的女性中，痛風(fēng)的流行度大約為兩個(gè)百分比。
[0002]與高尿酸血癥相關(guān)的代謝病癥不僅包括痛風(fēng)還包括急性疼痛、歸因于尿酸結(jié)晶的單關(guān)節(jié)的炎性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)中尿酸鹽結(jié)晶的沉積、腎實(shí)質(zhì)中尿酸鹽結(jié)晶的沉積、尿石病、腎石病和痛風(fēng)性腎病。長期的腎石病和痛風(fēng)性腎病已知增加了腎損傷和腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。
[0003]痛風(fēng)是通常由急性炎性關(guān)節(jié)炎的反復(fù)發(fā)作表征的醫(yī)學(xué)病況。位于大腳趾底部的跖趾關(guān)節(jié)是最常受影響的(在大約50%的實(shí)例中)。然而，痛風(fēng)也可以作為痛風(fēng)石、腎結(jié)石或尿酸性腎病存在。痛風(fēng)據(jù)信是由血液中升高水平的尿酸導(dǎo)致的，其在關(guān)節(jié)、腱和周圍組織中結(jié)晶并且沉積。
[0004]目前對高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療包括通過降低尿酸鹽的劑降低尿酸的血液濃度，例如:1)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別嘌呤醇和非布索坦；2)排尿酸劑，例如苯磺唑酮、苯溴馬隆和丙磺舒；3)尿酸氧化酶，例如俾哥的斯、普瑞凱希、拉布立酶和聚乙二醇化的尿酸酶；和4)非諾貝特。此外，急性痛風(fēng)的癥狀可以通過抗炎性劑來控制，例如:1)非留體抗炎性藥物(NSAID)，例如吲哚美辛和布洛芬；2)皮質(zhì)甾類；和3)秋水仙素。將血尿酸水平帶回正常范圍可減少復(fù)發(fā)的急性痛風(fēng)的發(fā)病率并預(yù)防與高尿酸血癥有關(guān)的其他代謝性病癥。
[0005]然而，許多目前可獲得的對痛風(fēng)或高尿酸血癥的治療與多種有害副作用相關(guān)。例如，黃嘌呤氧化酶抑制劑諸如別嘌呤醇與變應(yīng)性血管炎，史-約綜合征，剝脫性皮炎，貧血和肝功能不全相關(guān)。排尿酸劑諸如丙磺舒、布可隆和苯溴馬隆在具有特異性體質(zhì)的患者中具有例如胃腸道病癥、尿路結(jié)石和暴發(fā)性肝功能衰竭的副作用。而且，丙磺舒可影響例如卡托普利、吲哚美辛、酮洛芬，酮咯酸，萘普生，頭孢菌素類，喹諾酮類，青霉素，氨甲喋呤，齊多夫定，更昔洛韋和阿昔洛韋的藥物的排出。長期使用NSAID可導(dǎo)致副作用，包括潰瘍穿孔和上消化道出血。
[0006]因此，仍然有開發(fā)用于痛風(fēng)和高尿酸血癥的治療的新劑的需要。
[0007]發(fā)明概沭
[0008]本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防聞尿酸血癥和與聞尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥例如痛風(fēng)、痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)發(fā)作、尿酸性腎石病和痛風(fēng)性腎病的治療性方法。所述方法特別適用于具有不充分藥物控制或不能耐受現(xiàn)在可獲得的降低尿酸鹽和抗炎性的治療的血尿酸過多的患者。[0009]尤其是，使用治療有效量的雙醋瑞因、大黃酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物治療和/或預(yù)防高尿酸血癥和與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥的方法與使用現(xiàn)在可獲得的藥劑相比提供了降低血尿酸水平的出乎意料的優(yōu)點(diǎn)。
[0010]雙醋瑞因，[4，5-二(乙酰)_9，10-二氧-2-蒽羧酸]，是高度純化的蒽醌衍生物。其已經(jīng)在幾個(gè)國家被批準(zhǔn)作為骨關(guān)節(jié)炎的緩解癥狀的作用性藥物(SYSAD0A)。大黃酸是雙醋瑞因的主要活性代謝物。雙醋瑞因已經(jīng)被證明抑制致炎細(xì)胞因子例如白介素-1 (IL-1)、TNF-α和白介素-6(IL_6)的合成和活性。
[0011]根據(jù)本發(fā)明，雙醋瑞因在患有高尿酸血癥和與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥的患者的治療期間可將血尿酸水平降低并保持在正常范圍內(nèi)。另外，雙醋瑞因也可以預(yù)防急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)發(fā)作的復(fù)發(fā)，無論其作為唯一的活性藥物(即雙醋瑞因單治療)或是與其他降低尿酸鹽和/或抗炎性的劑組合使用。
[0012]因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療和/或預(yù)防高尿酸血癥或與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥的 方法，包括向有需要的患者施用治療上有效的量的選自由I)雙醋瑞因、2)大黃酸和3)其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物組成的組的化合物。
[0013]在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療和/或預(yù)防高尿酸血癥或與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥的方法可進(jìn)一步包括向所述患者施用選自由抗炎性劑和降低尿酸鹽的劑組成的組的至少一種另外的治療劑。
[0014]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在患有痛風(fēng)、高尿酸血癥或與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥的患者中改善血尿酸水平控制的方法，包括向所述患者施用治療上有效的量的選自由I)雙醋瑞因、2)大黃酸和3)其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物組成的組的化合物。
[0015]在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在接受降低尿酸鹽的劑或抗炎性劑的患者中治療和/或預(yù)防聞尿酸血癥或與聞尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥的方法，包括向所述患者施用治療上有效的量的選自由I)雙醋瑞因、2)大黃酸和3)其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物組成的組的化合物。
[0016]在還有另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在對選自由降低尿酸鹽的劑和抗炎性劑組成的組的治療劑具有不良耐受的患者中治療高尿酸血癥或與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥的方法，包括向所述患者施用治療上有效的量的選自由I)雙醋瑞因、2)大黃酸和3)其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物組成的組的化合物。
[0017]附圖簡沭
[0018]圖1是表明用雙醋瑞因或安慰劑治療的男性患者中血尿酸水平的圖表。
[0019]圖2是表明用雙醋瑞因或安慰劑治療的女性患者中血尿酸水平的圖表。
[0020]發(fā)明詳沭
[0021]根據(jù)本發(fā)明，雙醋瑞因、大黃酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物可被用于高尿酸血癥和與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥例如痛風(fēng)、痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)發(fā)作、尿酸性腎石病和痛風(fēng)性腎病的治療和/或預(yù)防。
[0022]對高血酸血癥的治療目的在于將尿酸的血液水平降低至正常范圍。在人類中，血尿酸水平的正常范圍的上限對于女性來說是約6mg/dL而對于男性來說是約7.0mg/dL。這些范圍取決于更新的臨床指導(dǎo)而經(jīng)受變化。對痛風(fēng)的治療目的在于緩解急性發(fā)作的疼痛和炎癥并減少復(fù)發(fā)的發(fā)病率。
[0023]使用雙醋瑞因、大黃酸和其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物治療和/或預(yù)防高尿酸血癥和與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥例如痛風(fēng)與使用常規(guī)治療相比提供出乎意料的優(yōu)點(diǎn)。這些優(yōu)點(diǎn)包括降低血尿酸水平并預(yù)防痛風(fēng)癥狀復(fù)發(fā)的能力。此外，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法允許藥物的口服施用，由此避免注射位點(diǎn)的副反應(yīng)。
[0024]如本文所用的，雙醋瑞因，(4，5- 二(乙酰)_9，10- 二氧_2_蒽羧酸)是指具有下
列結(jié)構(gòu)式的化合物:
[0025]
【權(quán)利要求】
1.一種治療和/或預(yù)防高尿酸血癥或與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥的方法，包括向有需要的患者施用治療上有效的量的選自由I)雙醋瑞因、2)大黃酸和3)其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物組成的組的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物的所述治療上有效的量等同于基于雙醋瑞因的10至200mg每天。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中雙醋瑞因的所述活性代謝物是單乙酰大黃酸或大黃酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥選自由急性痛風(fēng)、慢性痛風(fēng)、痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)發(fā)作、尿酸性腎石病和痛風(fēng)性腎病組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法在所述患者中降低尿酸的血液水平；和/或降低由高尿酸血癥誘導(dǎo)的痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)發(fā)作的炎性效應(yīng)；和/或溶解腎結(jié)石；和/或減少由高尿酸血癥誘導(dǎo)的急性炎性關(guān)節(jié)炎的復(fù)發(fā)率；和/或預(yù)防復(fù)發(fā)性高尿酸血癥；和/或減緩尿酸性腎病的進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括向所述患者施用選自由抗炎性劑和降低尿酸鹽的劑組成的組的至少一種另外的治療劑。
7.—種在患有痛風(fēng)、高尿酸血癥或與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥的患者中改善血尿酸水平控制的方法，包括向所述患者施用治療上有效的量的選自由I)雙醋瑞因、2)大黃酸和3)其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物組成的組的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述化合物的所述治療上有效的量等同于基于雙醋瑞因的10至200mg每天。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中雙醋瑞因的所述活性代謝物是單乙酰大黃酸或大黃酸。
10.一種在接受降低尿酸鹽的劑或抗炎性劑的患者中治療和/或預(yù)防高尿酸血癥或與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥的方法，包括向所述患者施用治療上有效的量的選自由I)雙醋瑞因、2)大黃酸和3)其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物組成的組的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述化合物的所述治療上有效的量等同于基于雙醋瑞因的10至200mg每天。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述降低尿酸鹽的劑選自由黃嘌呤氧化酶抑制齊U、排尿酸劑、尿酸氧化酶、尿堿化劑和非諾貝特組成的組。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述抗炎性劑選自由非留體抗炎性藥物(NSAID)、皮質(zhì)留類、秋水仙素及其組合所組成的組。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥選自由急性痛風(fēng)、慢性痛風(fēng)、痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)發(fā)作、尿酸性腎石病和痛風(fēng)性腎病組成的組。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述方法在所述患者中降低尿酸的血液水平；和/或降低由高尿酸血癥誘導(dǎo)的痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)發(fā)作的炎性效應(yīng)；和/或溶解腎結(jié)石；和/或減少由高尿酸血癥誘導(dǎo)的急性炎性關(guān)節(jié)炎的復(fù)發(fā)率；和/或預(yù)防復(fù)發(fā)性高尿酸血癥；和/或減緩尿酸性腎病的進(jìn)行。
16.一種在對選自由降低尿酸鹽的劑和抗炎性劑組成的組的治療劑具有不良耐受的患者中治療高尿酸血癥或與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥的方法，包括向所述患者施用治療上有效的量的選自由I)雙醋瑞因、2)大黃酸和3)其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物組成的組的化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的治療的方法，其中所述治療的方法在所述患者中降低尿酸的血液水平；和/或降低由高尿酸血癥誘導(dǎo)的痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)發(fā)作的炎性效應(yīng)；和/或溶解腎結(jié)石；和/或減少由高尿酸血癥誘導(dǎo)的急性炎性關(guān)節(jié)炎的復(fù)發(fā)率；和/或預(yù)防復(fù)發(fā)性高尿酸血癥；和/或減緩尿酸性腎病的進(jìn)行。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的治療的方法，其中所述化合物的所述治療上有效的量等同于基于雙醋瑞因的10至200mg每天。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的治療的方法，其中所述與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥選自由急性痛風(fēng)、慢性痛風(fēng)、痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)發(fā)作、尿酸性腎石病和痛風(fēng)性腎病組成的組。
20.—種在患者中治療和/或預(yù)防高尿酸血癥或與高尿酸血癥相關(guān)的代謝性病癥的藥物組合物，其包含治療上有效的量的選自由I)雙醋瑞因、2)大黃酸和3)其藥學(xué)上可接受的鹽、類似物、前藥或活性代謝物組成的組的化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述化合物的所述治療上有效的量等同于基于雙醋瑞因的10至200mg每天。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包括選自由抗炎性劑和降低尿酸鹽的劑組成的組 的至少一種治療劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/19GK103429236SQ201280012914
【公開日】2013年12月4日 申請日期:2012年3月7日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月11日
【發(fā)明者】文清·謝里·顧, 陳志光, 盧威書, 林伊銀 申請人:安成生物科技股份有限公司