局部米諾環(huán)素組合物及其使用方法
【專利摘要】在此提供具有減少的熒光的局部米諾環(huán)素組合物。在一些情況下，這些組合物包括一定量的與多孔鈣粒子締合的米諾環(huán)素活性劑。還提供使用這些組合物的方法，例如，用于治療痤瘡。
【專利說明】局部米諾環(huán)素組合物及其使用方法
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]根據(jù)35U.S.C.§ 119(e)，本申請要求2011年I月19日提交的美國臨時(shí)專利申請序列號(hào)61/434，368的提交日期的優(yōu)先權(quán)；將該申請的披露內(nèi)容通過引用結(jié)合在此。
【背景技術(shù)】
[0003]口服四環(huán)素類抗生素常用于治療痤瘡。已知四環(huán)素類抗生素具有一些副作用。這些副作用包括多種前庭癥狀，如眩暈、頭暈或視力模糊。這些作用有時(shí)會(huì)造成傷殘。參見古爾德(Gould)和布魯克勒(Brookler),《耳鼻喉科年鑒》(Arch.0tolarang.),第96卷,第291頁(1972);威廉姆斯(Williams)等人，《柳葉刀》(Lancet)，1974年9月28日，第144-45頁；范寧(Fanning)和阿甘(Gump),《內(nèi)科年鑒》(Arch.1ntern.Med.),第 136 卷，第 761-62頁(1976)。還可能出現(xiàn)頭痛和全身不適以及胃腸道癥狀，如腹瀉、惡心、脹氣或痙攣。偶爾還遭遇口鼻干燥。用于治療痤瘡的口服四環(huán)素類抗生素之一是鹽酸米諾環(huán)素。鹽酸米諾環(huán)素的口服劑型在多種商品名下可商購。經(jīng)治療等效性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品(Approved DrugProducts with Therapeutic Equivalence Evaluations)(“澄皮書(Orange Book)，，)列
出了與鹽酸米諾環(huán)素的MINOCIN?商標(biāo)絕對等效的多種鹽酸米諾環(huán)素口服劑型。這些商品是已被食品與藥品管理局(FDA)根據(jù)支持生物等效性的充分的體內(nèi)和/或體外證據(jù)而確定為在治療上與鹽酸米諾環(huán)素的MINOCIN?商標(biāo)等效的鹽酸米諾環(huán)素立即釋放口服劑型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]在此提供多種局部米諾環(huán)素組合物。在一些情況下，這些組合物包括一定量的與多孔鈣粒子締合(例如，經(jīng)由包埋在這些粒子的孔隙中，和/或與這些粒子的表面離子結(jié)合和/或非共價(jià)結(jié)合，和/或與這些粒子松散地締合)的米諾環(huán)素。還提供使用這些組合物的方法，例如，用于治療痤瘡。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0005]圖1提供以下實(shí)驗(yàn)部分中所報(bào)告的穩(wěn)定性檢驗(yàn)的結(jié)果，其中這些結(jié)果顯示與多孔磷酸鈣粒子締合的米諾環(huán)素展現(xiàn)比游離米諾環(huán)素大的穩(wěn)定性。
[0006]圖2提供以下實(shí)驗(yàn)部分中所報(bào)告的pH值釋放檢驗(yàn)的結(jié)果，其中這些結(jié)果顯示與多孔鈣粒子締合的米諾環(huán)素是在角質(zhì)層皮膚pH值條件下釋放并且當(dāng)釋放時(shí)不被降解。
[0007]圖3提供游離米諾環(huán)素粉末在白光和黑光下的一個(gè)圖片。這幅圖片顯示與多孔磷酸鈣粒子締合的米諾環(huán)素展現(xiàn)比游離米諾環(huán)素少的熒光。
[0008]圖4提供硅油、含有游離米諾環(huán)素的硅油以及含有與多孔磷酸鈣粒子締合的米諾環(huán)素的硅油的一個(gè)圖片。這幅圖片顯示與多孔磷酸鈣粒子締合的米諾環(huán)素展現(xiàn)比游離米諾環(huán)素少的熒光。
[0009]圖6以圖解方式提供以下實(shí)驗(yàn)部分中所報(bào)告的真皮遞送檢驗(yàn)的結(jié)果。這些結(jié)果顯示與多孔磷酸鈣粒子締合的米諾環(huán)素是以持續(xù)釋放方式被遞送到皮膚中。
【具體實(shí)施方式】
[0010]在此提供多種局部米諾環(huán)素組合物。在一些情況下，這些組合物包括一定量的與多孔鈣粒子締合(例如，經(jīng)由包埋在這些粒子的孔隙中，和/或與這些粒子的表面離子結(jié)合和/或非共價(jià)結(jié)合，和/或與這些粒子松散地締合)的米諾環(huán)素。還提供使用這些組合物的方法，例如，用于治療痤瘡。
[0011]在進(jìn)一步描述本發(fā)明之前，應(yīng)理解本發(fā)明不限于所描述的具體實(shí)施例，因而可變化。還應(yīng)了解，在此所使用的術(shù)語僅用于描述具體實(shí)施例的目的，并且不打算為限制性的，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍僅受所附權(quán)利要求限制。
[0012]在提供值的一個(gè)范圍的情況下，應(yīng)理解在該范圍的上限和下限之間，除非上下文另外明確指示否則到該下限單位的十分之一的各居中的值和該所陳述的范圍中的任何其他所陳述的或居中的值被涵蓋在本發(fā)明內(nèi)。這些更小的范圍的上限和下限可以獨(dú)立地包括在更小的范圍中，并且也涵蓋在本發(fā)明內(nèi)，處于所陳述的范圍中的任何特定不包括在內(nèi)的界限中。在所陳述的范圍包括一個(gè)或兩個(gè)界限的情況下，不包括那些被包括在內(nèi)的界限中的任一者或兩者的范圍也包括在本發(fā)明中。
[0013]某些范圍在此用前置有術(shù)語“約”的數(shù)值的方式呈現(xiàn)。術(shù)語“約”在此用于為其后面的準(zhǔn)確數(shù)字以及接近或近似于該術(shù)語后面的數(shù)字的數(shù)字提供字面支持。在判定數(shù)字是否接近或近似于特定敘述的數(shù)字時(shí)，接近或近似的未敘述的數(shù)字可以是在呈現(xiàn)其的上下文中提供特定敘述的數(shù)字的實(shí)質(zhì)性等效物的數(shù)字。
[0014]在此敘述的多種方法可以按所敘述的事件的邏輯上可能的任何順序以及所敘述的事件順序來進(jìn)行。
[0015]除非另外限定，否則在此所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的相同。雖然類似或等效于在此描述的那些方法和材料的任何方法和材料也可以用于本發(fā)明的實(shí)踐或測試，但現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法和材料。
[0016]在此提及的所有公開是通過引用結(jié)合在此，以結(jié)合所引用的這些公開來披露和描述這些方法和/或材料。
[0017]必須注意，除非上下文另外明確指示，否則如在此和所附權(quán)利要求中所使用，單數(shù)形式“一個(gè)/ 一種(a/an)”和“該”包括復(fù)數(shù)指示物。另外應(yīng)注意，權(quán)利要求可能擬不包括任何任選的元素。因而，本陳述不打算充當(dāng)結(jié)合權(quán)利要求元素的敘述使用如“僅僅”、“僅”等排他性術(shù)語或使用“負(fù)”限制的前提基礎(chǔ)。
[0018]僅僅提供在此討論的這些公開在本申請的提交日期之前的披露內(nèi)容。在此不應(yīng)被視為承認(rèn)本發(fā)明因現(xiàn)有發(fā)明而無權(quán)先于這些公開。另外，所提供的
【公開日】期可能與實(shí)際
【公開日】期不同，實(shí)際
【公開日】期可能需要獨(dú)立地確定。
[0019] 局部米諾環(huán)素組合物
[0020]如上文所概述，提供多種局部米諾環(huán)素組合物。本發(fā)明組合物經(jīng)配制以便向受試者的局部位置，如哺乳動(dòng)物受試者(如人類受試者)的角質(zhì)化皮膚表面，遞送米諾環(huán)素活性劑。角質(zhì)化皮膚表面意指受試者的一個(gè)皮膚位置，即，動(dòng)物身體的外部遮蓋物或覆蓋物的一個(gè)位置。因?yàn)楸景l(fā)明組合物經(jīng)過配制以便遞送到局部位置，所以它們經(jīng)過配制以便與局部位置在生理學(xué)上相容，它們是針對該局部位置而配制。因此，當(dāng)這些配制品與目標(biāo)角質(zhì)化皮膚表面(它們是針對該局部位置而配制)接觸時(shí)，它們不會(huì)造成將使得這些配制品不適用于局部施用的實(shí)質(zhì)性(即使有)生理反應(yīng)(如炎癥或刺激)。
[0021]在一些情況下，局部米諾環(huán)素組合物是具有減少的熒光的組合物。因而，這些組合物在局部施用后以適當(dāng)波長(例如365nm)的光激發(fā)時(shí)展現(xiàn)減少的(即使有)米諾環(huán)素產(chǎn)生的熒光。減少的熒光意指與對照配制品(例如水和鹽酸米諾環(huán)素)相比為5倍或更少的熒光，如10倍或更少的熒光，包括15倍或更少的熒光、20倍或更少的熒光、25倍或更少的熒光、30倍或更少的熒光。在一些情況下，這些組合物不展現(xiàn)熒光(例如，熒光不可用肉眼檢測)。
[0022]如以上所概述，本發(fā)明組合物包括一定量的與多孔含鈣粒子締合的米諾環(huán)素活性劑。在該米諾環(huán)素活性劑與多孔鈣粒子締合時(shí)，它可以被包埋在這些粒子的孔隙中和/或離子結(jié)合于這些粒子和/或非共價(jià)結(jié)合于這些粒子和/或與這些粒子松散地締合。因而，這些粒子可以描述為裝載有一定量的米諾環(huán)素活性劑?！把b載”意指這些粒子包括一定量的與這些粒子締合的米諾環(huán)素活性劑。在該米諾環(huán)素活性劑與這些粒子締合時(shí)，當(dāng)這些粒子在使用之前存在于遞送組合物中時(shí)，該米諾環(huán)素活性劑不會(huì)以任何實(shí)質(zhì)性的量從這些粒子中解離。因?yàn)閷?shí)質(zhì)上無米諾環(huán)素活性劑從這些粒子中解離，所以確實(shí)解離的任何量為米諾環(huán)素活性劑的最初締合的量的40%或更少，例如20%或更少，如10%或更少，包括5%或更少。與鈣粒子締合的米諾環(huán)素活性劑組分的量可以變化，并且在某些實(shí)施例中在從0.01mg/g到1000mg/g范圍內(nèi)，如從0.lmg/g到700mg/g并且包括lmg/g到300mg/g (米諾環(huán)素活性劑/克粒子)。
[0023]如上所述，所關(guān)注的這些局部米諾環(huán)素組合物包括一定量的與多孔鈣粒子締合的米諾環(huán)素活性劑。在一些情況下，這些局部組合物包括一定量的UV淬滅劑和/或發(fā)射消滅劑和/或兩者。這些局部組合物可以如所希望另外包括不同的遞送媒劑以及其他組分。現(xiàn)在更詳細(xì)地審閱這些組合物的這些方面和其他方面。多孔鈣粒子
[0024]本發(fā)明方法中所采用的粒子是多孔磷酸鈣粒子?！岸嗫住币庵高@些粒子具有30%或更大的孔隙度，如40%或更大，包括50%或更大，其中該孔隙度可以在從30%到200%范圍內(nèi)或更大，如從40%到150%，包括從45%到100%，如使用ASTM D4284_88“通過壓汞孔隙度測定法測定催化劑的孔隙體積分布的標(biāo)準(zhǔn)測試方法(Standard Test Method for DeterminingPore Volume Distribution of Catalysts by Mercury Intrusion Porosimetry)，，中所描述的壓汞孔隙度儀孔隙度測定方案所測定。“孔隙體積(ml/g)”也描述孔隙度，并且在這些情況下，許多在從0.01ml/g到4.0ml/g范圍內(nèi)。在一些情況下，這些粒子具有一定的孔隙度以使得它們的內(nèi)表面積在從10m2/g到150m2/g范圍內(nèi)，如從20m2/g到100m2/g，包括30m2/g到80m2/g，如使用ASTM D3663-03催化劑和催化劑載體的表面積的標(biāo)準(zhǔn)測試方法(StandardTest Method for Surface Area of Catalysts and Catalyst Carriers)中所描述的 BET氣體吸附表面積測定方案所測定?？讖娇梢宰兓?，在某些情況下在從2到500nm范圍內(nèi)，如5到200nm,包括10到IOOnm0另外，這些粒子可以具有在從0.2g/cm3到0.5g/cm3范圍內(nèi)的振實(shí)密度，如從0.25g/cm3到0.45g/cm3,包括從0.3g/cm3到0.4g/cm3。該振實(shí)密度可以通過使用標(biāo)準(zhǔn)ASTM WK13023-通過恒定體積測量法進(jìn)行的金屬粉末振實(shí)密度的新型測定法來測量。
[0025]在一些情況下，這些粒子是均勻的并且形狀上是球形的剛性粒子。“剛性”意指堅(jiān)硬以致它們不易曲折的粒子?！熬鶆颉币庵高@些粒子的形狀實(shí)質(zhì)上不變化，以使得這些粒子具有實(shí)質(zhì)上相同的球形形狀。術(shù)語“球形”在其常規(guī)意義上是用于意指表面在所有點(diǎn)處都與中心實(shí)質(zhì)上等距離的圓形體。在某些實(shí)施例中所關(guān)注的是中值粒徑為20 μ m或更小(如10 μ m或更小，包括5 μ m或更小)的磷酸鈣粒子，其中在一些情況下，該中值粒徑為4 μ m或更小，如3 μ m或更小，包括2 μ m或更小。
[0026]在一些情況下，這些粒子是化學(xué)純的?；瘜W(xué)純意指這些粒子是由實(shí)質(zhì)上一種類型的化合物(例如鈣化合物，如磷酸鈣礦物質(zhì))構(gòu)成。作為多孔粒子，所關(guān)注的是含鈣粒子，如由包括鈣陽離子和適合的陰離子(例如碳酸根、磷酸根等)的分子構(gòu)成的含鈣粒子。在一些情況下，這些粒子是碳酸鈣粒子，如但不限于美國專利號(hào)5，292，495和7，754，176中所披露的碳酸鈣粒子。在一些情況下，這些磷酸鈣粒子是由分子式Caltl(PO4)6(OH)2所描述的磷酸鈣構(gòu)成。
[0027]在一些情況下，這些粒子是陶瓷粒子。陶瓷意指這些粒子是使用包括使這些粒子經(jīng)歷高溫條件的步驟的方法產(chǎn)生，其中這些條件在下文中加以說明。高溫可以在從200到1000°C范圍內(nèi)，如300到900°C并且包括300到800°C。在一些實(shí)施例中，這些粒子具有在從20到200MPa范圍內(nèi)(如從50到150MPa并且包括75到90MPa)的壓縮斷裂強(qiáng)度，如歐洲專利EP1840661中所述，使用SHIMADZU MCT-W500微型壓縮測試機(jī)粒子強(qiáng)度測定方案利用在400°C到900°C的溫度下燒結(jié)的粒子所測定。在一些實(shí)施例中，這些粒子是生物可降解的，生物可降解的意指這些粒子在生理學(xué)條件下以一定的方式隨時(shí)間降解，例如溶解。由于這些實(shí)施例的這些粒子在生理學(xué)條件下是生物可降解的，所以它們至少在5.8或更小(如5.5或更小，例如5.3或更小，包括5或更小，例如4.9或更小)的pH值條件下開始以可檢測的速率溶解。
[0028]該方法的實(shí)施例中所采用的這些多孔磷酸鈣粒子可以使用任何方便的方案來制備。在所關(guān)注的一種方案中，這些粒子是通過將包括多孔磷酸鈣(例如羥基磷灰石)晶體(這些晶體可以在從2nm到IOOnm的尺寸范圍內(nèi))的漿液噴霧干燥以產(chǎn)生多孔磷酸鈣粒子來制造。隨后將所得粒子燒結(jié)，持續(xù)足以提供機(jī)械上和化學(xué)上穩(wěn)定的剛性球體的一段時(shí)間。在這個(gè)步驟中，燒結(jié)溫度可以在從100°C到1000°C范圍內(nèi)，持續(xù)在從I小時(shí)到24小時(shí)范圍內(nèi)或更久的一段時(shí)間。米諾環(huán)素活性劑`
[0029]如以上所概述，這些實(shí)施例的這些組合物包括米諾環(huán)素活性劑。米諾環(huán)素活性劑可以呈游離堿、酸鹽(例如鹽酸鹽)或其混合物的形式。除非上下文另外明確指示，否則在此提及“米諾環(huán)素”應(yīng)理解為涵蓋所有這些形式。所關(guān)注的米諾環(huán)素鹽的一個(gè)實(shí)例是鹽酸(HCl)米諾環(huán)素，該鹽酸米諾環(huán)素具有以下結(jié)構(gòu):
[0030]
【權(quán)利要求】
1.一種局部米諾環(huán)素組合物，包括與多個(gè)多孔鈣粒子締合的一種米諾環(huán)素活性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部米諾環(huán)素組合物，其中這些多孔鈣粒子是多孔磷酸鈣粒子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部米諾環(huán)素組合物，其中這些粒子具有在從30%到85%范圍內(nèi)的孔隙體積。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的局部米諾環(huán)素組合物，其中這些粒子具有在從2nm到IOOnm范圍內(nèi)的孔徑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的局部米諾環(huán)素組合物，其中這些粒子是通過以下步驟產(chǎn)生: 制備一種磷酸鈣晶體的流體組合物； 將該流體組合物以足以產(chǎn)生多個(gè)前體粒子的方式干燥；并且 使這些前體粒子以足以產(chǎn)生多個(gè)均勻、剛性、球形納米多孔磷酸鈣粒子的方式經(jīng)受高溫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部米諾環(huán)素組合物，其中該組合物是經(jīng)過配置以便施用于哺乳動(dòng)物的局部位置的一種配制品。
7.根據(jù)權(quán)利 要求6所述的局部米諾環(huán)素組合物，其中該局部位置是一個(gè)角質(zhì)化皮膚表面。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的局部米諾環(huán)素組合物，其中該配制品是一種乳膏。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部米諾環(huán)素組合物，其中該米諾環(huán)素是以每克粒子從0.01到2000mg米諾環(huán)素范圍內(nèi)的量結(jié)合于這些粒子。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部米諾環(huán)素組合物，其中這些粒子具有2微米或更小的平均粒徑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部米諾環(huán)素組合物，其中該組合物包含一種米諾環(huán)素鹽。
12.—種方法，包括向一個(gè)受試者的一個(gè)局部區(qū)域施用包含與多個(gè)多孔鈣粒子締合的一種米諾環(huán)素活性劑的一種局部米諾環(huán)素組合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中這些粒子是磷酸鈣粒子。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中這些粒子具有在從30%到85%范圍內(nèi)的孔隙體積。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中這些粒子具有在從2nm到IOOnm范圍內(nèi)的孔徑。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中與這些粒子締合的米諾環(huán)素活性劑的量在每克粒子從0.01到2000mg米諾環(huán)素范圍內(nèi)。
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中這些粒子具有2微米或更小的平均粒徑。
18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中該局部位置是一個(gè)角質(zhì)化皮膚表面。
19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中該方法是一種治療痤瘡的方法。
【文檔編號(hào)】A61K9/14GK103781485SQ201280014391
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年1月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月19日
【發(fā)明者】扎赫拉·曼蘇里 申請人:護(hù)膚品實(shí)驗(yàn)室有限公司