Lxr 調(diào)節(jié)性咪唑衍生物的前藥的制作方法
【專利摘要】公開了本發(fā)明的咪唑前藥、其藥學上可接受的鹽或異構體，其適用作肝X受體(LXR)的活性調(diào)節(jié)劑。也公開含有所述化合物的藥物組合物以及使用所述化合物的方法。
【專利說明】LXR調(diào)節(jié)性咪唑衍生物的前藥
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明提供適用作包括肝X受體(LXR)在內(nèi)的核受體的調(diào)節(jié)劑的前藥咪唑化合物以及含有這種化合物的藥物組合物。本發(fā)明另外提供使用這種化合物治療和預防由核受體活性(包括LXR和/或孤兒核受體活性)介導或參與的疾病或病癥的方法。
[0002]發(fā)明背景
核受體為結構和功能相關的調(diào)節(jié)蛋白超家族并且為例如類固醇、類視黃醇(retinoid)、維生素D和甲狀腺激素的受體(參見例如Evans, Science, 240:889-895(1988))。這些蛋白結合其靶基因的啟動子中的順式作用元件和應答受體的配體而調(diào)節(jié)基因表達。
[0003]核受體可基于其DNA結合性質分類(參見例如Evans,同上，和Glass, Endocr.,15:391-407 (1994))。例如，一類核受體包括糖皮質激素、雌激素、雄激素、孕激素和鹽皮質激素受體，其以均二聚體形式結合于組織為反向重復單元的激素反應元件(HREs)(參見例如Glass，同上)。第二類受體，包括由視黃酸、甲狀腺激素、維生素D3、脂肪酸/過氧化物酶體增生物(即，過氧化物酶體增生物活化的受體或PPARs)和蛻皮激素活化的受體，以與常見搭配物類視黃醇X受體(即，RXRs,也稱作9-順視黃酸受體)形成的雜二聚體形式結合 HRE (參見例如 Levin 等人，Tfeiare, 355:359-361 (1992)和 Heyman 等人，Cell,68:397-406 (1992))。
[0004]RXRs在核受體中是獨特的，因為其以均二聚體形式結合DNA并且作為雜二聚搭配物為許多額外核受體所需以結合DNA (參見例如MangeIsdorf等人，Cell，83:841-850
(1995))。后一類受體，稱作II類核受體亞家族，包括許多作為基因表達的重要調(diào)節(jié)劑而建立或牽涉的核受體。存在三種RXR基因(參見例如Mangelsdorf等人，Genes Dev.,6:329-344 (1992))，編碼RXR α、- β和-gamma，其所有均能夠與II類受體中的任一種雜二聚，盡管在體內(nèi)搭配物受體似乎偏好不同的RXR亞型(參見例如Chiba等人，Mol.Cell.Biol.,17:3013-3020 (1997))。在成人肝臟中，RXRa為三種RXRs中最豐富的(參見例如Mangelsdorf等人，Genes Dev.,6:329-344 (1992)),表明其可能在涉及由II類核受體調(diào)節(jié)的肝功能中具有突出作用。也參見Wan等人，#o7.Cell.Biol.,20:4436-4444 (2000)。
[0005]LXRa主要見于肝臟中，在腎臟、腸、脾臟和腎上腺組織中發(fā)現(xiàn)較少量的LXRa (參見例如Willy等人，Gene Dev., 9 (9): 1033-1045 (1995))。LXR0在哺乳動物中普遍存在并見于幾乎所有檢驗組織中。LXRs由某些天然存在的氧化的膽固醇衍生物活化(參見例如 Lehmann 等人，7； Biol.Chem.,272(6):3137-3140 (1997))。LXRa 由羥膽固醇(oxycholesterol)活化并且促進膽固醇代謝(Peet 等人，Ck/7,93:693-704 (1998))。因此，LXRs似乎在例如膽固醇代謝中起作用(參見例如Janowski等人，艙tore，383:728-731
(1996))。
[0006]核受體LXR在膽酸、膽固醇和甘油三酯代謝的協(xié)調(diào)控制中起關鍵作用以維持脂質穩(wěn)態(tài)(lipid homeostasis)。LXRs和膽酸/氧固醇(oxysterol)調(diào)節(jié)的基因為開發(fā)降低血清膽固醇以及治療心血管和肝臟疾病的藥物療法的潛在標靶。對LXR具有活性的化合物可在脂質穩(wěn)態(tài)上具有深刻作用，并且可更有效地控制牽涉LXR的疾病或病癥。這通過調(diào)節(jié)參與膽固醇穩(wěn)態(tài)(包括Cyp7al，酶細胞色素p450家族的成員和膽酸合成中的速率限制步驟)的多個基因以及ABC膜轉運體ABCA1、ABCG1、ABCG5和ABCG8來實現(xiàn)。ABCAl在膽固醇和磷脂流出至貧脂質脂蛋白(如ApoA-1)中很關鍵，由此有助于血漿HDL水平增加。此夕卜，ABCG5和ABCG8似乎介導膽固醇腸吸收的降低以及促進膽固醇自肝細胞流出進入膽汁中。令人遺憾地，除LXR激動劑的抗致動脈粥樣化效應以外，在細胞培養(yǎng)物和動物模型系統(tǒng)中的研究也顯示，LXR激動劑使血漿甘油三酯水平和肝脂質生成增加并且促使VLDL脂蛋白顆粒的產(chǎn)生增加。Schultz 等人，(7(9/7(951 Dev.,14:2831-2838 (2000) ;Repa 等人，
Dev.,14:28119-2830 (2000)。使不需要的脂質效應降至最小的策略包括鑒別也為部分激動劑的LXRe選擇性化合物。部分激動劑可顯示核受體的組織特異性活化或抑制,如針對抗雌激素他莫昔芬(tamoxifen)所顯示，其在乳房組織中充當雌激素信號傳導拮抗劑，而在子宮中充當激動劑。LXR亞型特異性裸小鼠的特征化表明，LXRa為肝臟中LXR活性的主要介體。然而，在巨噬細胞中，單獨LXRe足以介導LXR配體對靶基因表達的作用。因此，具有有限LXRa活性的化合物應具有抗致動脈粥樣化活性，同時限制不必要的肝作用。
[0007]核受體活性牽涉多種疾病和病癥，包括但不限于高膽固醇血癥(參見例如PCT公開第WO 00/57915號)、骨質疏松癥和維生素缺乏癥(參見例如美國專利第6，316，503號)、高脂蛋白血癥(參見例如PCT公開第WO 01/60818號)、高甘油三酯血癥、脂質營養(yǎng)不良、高血糖和糖尿病(參見例如PCT公開第WO 01/82917號)、動脈粥樣硬化和膽結石(參見例如PCT公開第WO 00/37077號)、皮膚和粘膜病癥(參見例如美國專利第6，184，215號和第6，187，814號，以及PCT公開第WO 98/32444號)、痤瘡(參見例如PCT公開第W00/49992號)和癌癥、帕金森病(Parkinson’s disease)以及阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)(參見例如PCT公開第WO 00/17334號)。包括LXRs、FXR和PPAR以及孤兒核受體的核受體活性牽涉以下生理過程，包括但不限于膽酸生物合成、膽固醇代謝或分解代謝、以及膽固醇7 α -羥化酶基因(CYP7A1)轉錄的調(diào)節(jié)(參見例如Chiang等人，J.Biol.Chem.，275:10918-10924 (2000))、HDL 代謝(參見例如 Urizar 等人，J.Biol.Chem.，275:39313-39317 (2000)以及 PCT 公開第 WO 01/03705 號)、以及 ATP 結合盒(cassette)轉運體蛋白(ABCl)的增 加的膽固醇流出和增加的表達(參見例如PCT公開第WO 00/78972號)。
[0008]因此，我們認識到需要以將對膽固醇代謝和動脈粥樣化形成的所需效應與血漿甘油三酯水平增加以及肝脂質生成增加分開的方式調(diào)節(jié)LXR核受體活性的化合物、組合物和方法。盡管LXR的完全激動劑引起需要與不需要的效應，然而本發(fā)明描述了有利地將兩者分開并且因此膽固醇逆轉運增加與對血漿甘油三酯和LDL-膽固醇的有害作用之間的治療指數(shù)改良的化合物。
[0009]發(fā)明概述
在一個實施方案中，本發(fā)明包含化合物或其個別異構體或異構體混合物、同位素或藥學上可接受的鹽，其適用作肝X受體(LXRs)活性調(diào)節(jié)劑。
[0010]提供了用于用來調(diào)節(jié)核受體活性的組合物和方法的化合物。特別地，本發(fā)明的化合物為適用于調(diào)節(jié)肝X受體LXRa和LXRe、并且特別是LXRe的化合物的前藥。
[0011]此外，本發(fā)明化合物顯示優(yōu)于本領域中先前所公開的化合物(如PCT公開第W02010/138598號中所公開的那些)的出乎意料的優(yōu)點。本發(fā)明前藥化合物已顯示具有所需PH值依賴性吸收，并且因此具有改良的母體化合物生物利用度。特別地，本發(fā)明的化合物例如在以法莫替丁(famotidine)處理的犬中已顯示在高胃pH值(例如，pH 7)下增加2-(2-(1-(2，6- 二氯苯基)-1-甲基乙基)-1-(3，3’ - 二氟-4’ -(羥甲基)-5’ -(甲磺酰基)-4-聯(lián)苯基)-LY-咪唑-4-基)-2-丙醇的生物利用度。此類化合物應更適用于治療、抑制或改善本文所討論的一種或多種疾病或病癥。
[0012]本發(fā)明的另一實施方案是關于治療、抑制或改善受LXR活性調(diào)節(jié)或另外影響或牽涉LXR活性的疾病或病癥的癥狀的方法，其包括向需要其的受試者給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其個別異構體或異構體混合物或藥學上可接受的鹽。
[0013]本發(fā)明的另一實施方案是關于調(diào)節(jié)需要其的受試者的膽固醇代謝的方法，其包括給予有效調(diào)節(jié)膽固醇代謝量的本發(fā)明化合物或其個別異構體或異構體混合物或藥學上可接受的鹽。
[0014]本發(fā)明的另一實施方案是關于預防或治療需要其的受試者的動脈粥樣硬化的方法，其包括給予有效減少膽固醇水平量的本發(fā)明化合物或其個別異構體或異構體混合物或藥學上可接受的鹽。
[0015]本發(fā)明的另一實施方案是關于調(diào)節(jié)需要其的受試者的LXR活性的方法，其包括使核受體與本發(fā)明化合物或其個別異構體或異構體混合物或藥學上可接受的鹽接觸。
[0016]本發(fā)明的另一實施方案是關于治療、抑制或改善需要其的受試者的低膽固醇血癥的一種或多種癥狀的方法，其包括給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其個別異構體或異構體混合物或藥學上可接受的鹽。
[0017]本發(fā)明的另一實施方案是關于增加需要其的受試者的自細胞的膽固醇流出的方法，其包括給予有效增加膽 固醇流出量的本發(fā)明化合物或其個別異構體或異構體混合物或藥學上可接受的鹽。
[0018]本發(fā)明的另一實施方案是關于增強需要其的受試者的細胞中ATP結合盒Al (ABCAl)和ATP結合盒Gl (ABCGl)的表達的方法，其包含給予有效增強ABCAl和ABCGl表達量的本發(fā)明化合物或其個別異構體或異構體混合物或藥學上可接受的鹽。
[0019]本發(fā)明的另一實施方案是關于治療、抑制或改善受膽固醇或膽酸水平影響的疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，其包括向需要其的受試者給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其個別異構體或異構體混合物或藥學上可接受的鹽。
[0020]本發(fā)明的另一實施方案是關于包含本發(fā)明化合物或其個別異構體或異構體混合物或藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
[0021]本發(fā)明的另一實施方案是關于包含本發(fā)明化合物或其個別異構體或異構體混合物或藥學上可接受的鹽以及至少一種額外治療劑的藥物組合物。例如，至少一種其他抗心律不齊劑(如索他洛爾(sotalol)、多非利特(dofetilide)、地爾硫卓(diltiazem)或維拉帕米(Verapamil))、或至少一種韓通道阻斷劑、或至少一種抗血小板劑(如氯卩比格雷(clopidogrel)、坎格雷洛(cangrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)、CS-747、伊非曲班(ifetroban)和阿司匹林(aspirin))、或至少一種抗高血壓劑(如β腎上腺素阻斷劑、ACE抑制劑(例如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、西蘭普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、噴托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)或賴諾普利(Iisinopril))、A II拮抗劑、ET拮抗劑、ET/A II雙重拮抗劑、或vasopepsidase抑制劑(例如，奧馬曲拉(omapatrilat)或格莫曲拉(gemopatrilat)))、或至少一種抗血栓形成/抗血栓溶解劑(如tPA、重組tPA、TNK、ηΡΑ、因子Vila抑制劑、因子Xa抑制劑(如雷扎沙班(razaxaban))、因子XIa抑制劑或凝血酶抑制劑)、或至少一種抗凝劑(如華法林(warfarin)或肝素(heparin))、或至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑(普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(1vastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、NK-104或ZD-4522)、或至少一種抗糖尿病劑(如雙胍(biguanide)或雙胍/格列本脲(glyburide)組合)、或至少一種甲狀腺模擬劑、或至少一種鹽皮質激素受體拮抗劑(如螺內(nèi)酯(spironolactone)或依普利酮(eplerinone))、或至少一種強心苷(cardiac glycoside)(如洋地黃(digitalis)或烏巴因(ouabain))。
[0022]本發(fā)明的另一實施方案是關于調(diào)節(jié)需要其的受試者的牽涉人類疾病病理學(包括動脈粥樣硬化和相關疾病，如心肌梗塞以及缺血性中風)的膽固醇逆轉運和炎癥信號傳導通路，其包括給予有效調(diào)節(jié)膽固醇逆轉運和炎癥信號傳導通路量的本發(fā)明化合物或其個別異構體或異構體混合物或藥學上可接受的鹽。
[0023]本發(fā)明的另一實施方案是關于治療需要其的受試者的代謝綜合征，其包含一系列身體代謝病癥(包括肥胖、黃斑變性、高血壓、胰島素抗性和糖尿病)，包括治療由功能不全的代謝和免疫所產(chǎn)生的疾病(包括動脈粥樣硬化和糖尿病)以及自身免疫病癥和疾病，其包括給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其個別異構體或異構體混合物或藥學上可接受的鹽。
[0024]本發(fā)明的另一實施方案是關于治療需要其的受試者的動脈粥樣硬化、胰島素抗性、骨關節(jié)炎、中風、高血糖、血脂異常、牛皮癬、老化以及UV皮膚起皺、糖尿病、癌癥、阿爾茨海默病、炎癥、免疫病癥、脂質失調(diào)、肥胖、黃斑變性、特征為擾亂表皮障壁功能的病況、表皮或粘膜分化紊亂或過量增殖的病況、或心血管病癥，其包括給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其個別異構體或異構體混合物或藥學上可接受的鹽。
[0025]附圖簡述
圖1.PCT公開第WO2010/138598號中所公開的2-(2-(1-(2，6-二氯苯基)-1-甲基乙基)-1-(3，3’ - 二氟-4’ -(羥甲基)-5’ -(甲磺?；?-4-聯(lián)苯基)-1H-咪唑-4-基)-2-丙醇以及本發(fā)明實施例1的二氫磷酸(4’-(2-(1-(2，6-二氯苯基)-1-甲基乙基)-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1"-咪唑-1-基)-3，3’-二氟-5-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)甲酯的溶解度曲線。
[0026]圖2.含2-氨基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇以及乙醇的二氫磷酸(4，- (2- (2- (2，6- 二氯苯基)丙-2-基)-4- (2-羥基丙-2-基)-1H- 咪唑-1-基)-3，3’ - 二氟-5-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)甲酯(二-(2-氨基-2-(羥甲基)丙二醇)乙醇鹽)(形SE-1)的實驗X射線粉末衍射圖。
[0027]圖3.二氧憐酸(4’- (2-(2-(2，6- 二氯苯基)丙-2-基)-4-(2-羥基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3，3’ - 二氟-5-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)甲酯(形式H-1)的實驗以及模擬X射線粉末衍射圖。
[0028]圖4.含2-氨基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇以及乙醇的二氫磷酸(4，- (2- (2- (2，6- 二氯苯基)丙-2-基)-4- (2-羥基丙-2-基)-\H- 咪唑-1-基)-3，3’ - 二氟-5-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)甲酯(二-(2-氨基-2-(羥甲基)丙二醇)乙醇鹽)(形式 E-1)的 DSC。
[0029]圖5.含2-氨基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇以及乙醇的二氫磷酸(4，- (2- (2- (2，6- 二氯苯基)丙-2-基)-4- (2-羥基丙-2-基)-\H- 咪唑-1-基)-3，3’ - 二氟-5-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)甲酯(二-(2-氨基-2-(羥甲基)丙二醇)乙醇鹽)(形式 E-1)的 TGA。
[0030]圖6.二氧憐酸(4’- (2-(2-(2，6- 二氣苯基)丙 _2-基)-4-(2-輕基丙-2-基)-1"-咪唑-1-基)-3，3’ - 二氟-5-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)甲酯(形式H-1)的吸濕等溫線分析。
[0031]圖7.含2-氨基-2-(羥甲基)丙烷-1，3- 二醇以及乙醇的二氫磷酸(4，- (2- (2- (2，6- 二氯苯基)丙-2-基)-4- (2-羥基丙-2-基)-\H- 咪唑-1-基)-3，3’ - 二氟-5-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)甲酯(二-(2-氨基-2-(羥甲基)丙二醇)乙醇鹽)(形Se-D 的 13C cpmas ssNmr 光譜。
[0032]圖8.二氧憐酸(4’- (2-(2-(2，6- 二氣苯基)丙 _2-基)-4-(2-輕基丙-2-基)-1"-咪唑-1-基)-3，3’ - 二氟-5-(甲磺酰基)聯(lián)苯-4-基)甲酯(形式H-1)的 13C CPMAS ssNMR 光譜。
[0033]圖9.含2-氨基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇以及乙醇的二氫磷酸(4，- (2- (2- (2，6- 二氯苯基)丙-2-基)-4- (2-羥基丙-2-基)-\H- 咪唑-1-基)-3，3’ - 二氟-5-(甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)甲酯(二-(2-氨基-2-(羥甲基)丙二醇)乙醇鹽)(形SE-1)的 19F ssNMR 光譜。
[0034]定義
“核受體”是指通常與其他轉錄因子一起活化或抑制細胞核中一個或多個基因的轉錄(但也可具有第二信使信號傳導作用)的受體。核受體由受體的天然同源配體活化。核受體通常見于細胞質或細胞核中，而非膜結合的。核受體為調(diào)節(jié)蛋白超家族的成員，所述調(diào)節(jié)蛋白為多種內(nèi)源性小分子(例如類固醇、類視黃醇、維生素D和甲狀腺激素)的受體。這些蛋白結合其靶基因的啟動子中的順式作用元件，并因此應答配體而調(diào)節(jié)基因表達。核受體可基于其DNA結合性質分類。例如，糖皮質激素、雌激素、雄激素、孕激素和鹽皮質激素受體以均二聚體形式結合組織為反向重復單元的激素反應元件(HREs)。另一實例為以與常見搭配物類視黃醇X受體(RXR)形成的雜二聚體形式結合HREs的受體，包括由視黃酸、甲狀腺激素、維生素D3、脂肪酸/過氧化物酶體增生物以及蛻皮激素活化的受體。后一類受體中有LXR。
[0035]“肝X受體”或“LXR”是指牽涉膽固醇生物合成的核受體。如本文所用，術語LXR是指LXRa與LXRe，見于哺乳動物中的兩種形式的蛋白。肝X受體-a或LXRa是指美國專利第 5，571,696 號、第 5,696，233 號和第 5，710,004 號以及 Willy 等人，Gene Dev.，9(9):1033-1045 (1995)中描述的受體。肝X受體或LXRe是指Peet等人，Ω/rr.0pin.Genet.Dev.,8(5):571-575 (1998) ;Song等人，如λ Λ Y.Acad.Sc1.,761:38-49(1995) ;Alberti等人，243 (1-2):93-103 (2000);以及其中所引用的文獻；以及美國專利第5，571，696號、第5，696，233號和第5，710，004號中描述的受體。[0036]本發(fā)明化合物可形成鹽，優(yōu)選為二-(2-氨基-2-(羥甲基)丙二醇)乙醇鹽，其也在本發(fā)明范圍內(nèi)。除非另有指示，否則本文中提及本發(fā)明化合物應理解為包括提及其鹽。如本文所用，術語“鹽”表示與無機和/或有機酸以及堿形成的酸鹽和/或堿鹽。藥學上可接受的(即，無毒、生理學上可接受的)鹽是優(yōu)選的，不過其他鹽也適用，例如在制備期間的分離或純化步驟中，可使用其他鹽。例如，可·在介質如鹽可沉淀的介質中或在水性介質中通過使化合物與一定量(如相當量)的酸或堿反應，接著冷凍干燥來形成本發(fā)明化合物的鹽。示例性的鹽包括乙酸鹽(如與乙酸或三鹵乙酸形成的鹽，例如三氟乙酸)、已二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、鹽酸鹽(與鹽酸形成)、氫溴酸鹽(與溴化氫形成)、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽(與馬來酸形成)、甲磺酸鹽(與甲磺酸形成)、2_萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(如與硫酸形成的鹽)、磺酸鹽(如本文所提及的磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(如對甲苯磺酸鹽(tosylate))、十一烷酸鹽等。其他示例性的鹽包括銨鹽；堿金屬鹽，如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽；與有機堿(例如有機胺)形成的鹽，如芐星青霉素(benzathine)、二環(huán)已基胺、海卓胺(hydrabamine)(與N, N-雙(脫氫松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡萄胺、N-甲基-D-葡萄酰胺、叔丁基胺；以及與氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)形成的鹽。
[0037]“治療有效量”是指在給予受試者時足以有效治療本文所述的疾病或病癥的化合物的量。雖然構成“治療有效量”的化合物的量將根據(jù)化合物、病癥及其嚴重度、以及欲治療受試者的年齡而變化，但可由本領域技術人員以常規(guī)方式確定。
[0038]“調(diào)節(jié)(modulating/modulate) ”是指治療、預防、抑制、增強或誘導功能、病況或病癥。例如，相信本發(fā)明化合物可通過刺激自人類動脈粥樣硬化病灶除去膽固醇來調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化。
[0039]如本文所用的“治療(treating/treatment) ”涵蓋治療受試者(優(yōu)選人類)中本文所述的疾病或病癥，并且包括:
1.抑制疾病或病癥，即，阻止其發(fā)展；或 ?.緩解疾病或病癥，即，引起病癥消退。
[0040]“受試者”是指患有或可能患有一種或多種本文所述的疾病和病癥的溫血動物，如哺乳動物，優(yōu)選人類或人類兒童。
[0041]“動脈粥樣硬化”是指動脈粥樣硬化斑塊于動脈壁的內(nèi)襯內(nèi)形成而引起動脈粥樣硬化性心血管疾病的過程。動脈粥樣硬化性心血管疾病可由相關醫(yī)學領域內(nèi)工作的醫(yī)師所識別和理解，并且包括但不限于再狹窄、冠心病(也稱作冠狀動脈疾病或缺血性心臟病)、腦血管疾病(包括缺血性中風)、多梗塞性癡呆和外周血管疾病(包括間歇性跛行和勃起功能障礙)。
[0042]“血脂異?！笔侵秆獫{中脂蛋白水平異常，包括脂蛋白水平降低和/或升高(例如低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)水平升高以及高密度脂蛋白(HDL)水平降低)。[0043]“膽固醇”是指作為細胞膜和髓鞘的必需組分的類固醇(steroid alcohol)，并且如本文所用，合并其常見用途。膽固醇也充當類固醇激素和膽酸的前體。
[0044]“甘油三酯”或“TGs”是指三個脂肪酸分子與一個甘油分子酯化并且用于儲存脂肪酸，其被肌細胞用來產(chǎn)生能量或吸收并儲存于脂肪組織中。
[0045]“ LXR ” 或 “ LXRs ” 是指 LXR α 與 LXR e。
[0046]"LXRa ” (LXR a )是指該受體的所有哺乳動物形式，包括例如交替剪接亞型和天然存在的亞型。代表性的LXRa物種包括但不限于受體的大鼠(GENBANK?登記號NM_031627)、小鼠(GENBANK?登記號BC012646)以及人類(GENBANK?登記號U22662)形式。
[0047]"LXR0 ” (LXR β )是指該受體的所有哺乳動物形式，包括例如交替剪接亞型和天然存在的亞型。代表性的LXRe物種包括但不限于受體的大鼠(GENBANK?登記號ΝΜ_031626)、小鼠(GENBANK?登記號ΝΜ_009473)以及人類(GENBANK?登記號U07132)形式。
[0048]“肥胖(Obese/obesity) ”是指體重指數(shù)(BMI)對男性而言大于27.8 kg/m2,而對女性而言大于27.3 kg/m2 (BMI等于重量(kg) / (身高)2 (m2))。
[0049]此外，本發(fā)明化合物在其制備后可經(jīng)分離和純化以獲得組合物，其含有按重量計等于或大于99%的量的化合物(“實質上純的”化合物)，其隨后如本文所述使用或配制。所述“實質上純的”本發(fā)明化合物也涵蓋于本文中作為本發(fā)明的一部分。
[0050]若本發(fā)明化合物及其鹽可以其互變異構形式存在，則所有這樣的互變異構形式均涵蓋于本文中作為本發(fā)明的一部分。
[0051]本發(fā)明化合物的所有立體異構體，如可因各種取代基上的不對稱碳而存在的那些，包括對映異構形式(其可甚至在無不對稱碳存在下存在)和非對映異構形式，涵蓋于本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的個別立體異構體可例如基本上不含其他異構體，或可混合成例如外消旋體，或與所有其他或其他所選立體異構體混合。
[0052]術語“包括”、“諸如”、“例如”等意指示例性實施方案并且不限制本發(fā)明的范圍。
[0053]發(fā)明詳述
應了解任何所給示例性實施方案均可與一個或多個額外示例性實施方案組合。
[0054]一方面，本發(fā)明包含化合物、其同位素或藥學上可接受的鹽，其選自:
【權利要求】
1.化合物、其同位素或藥學上可接受的鹽，其選自:
2.如權利要求1所述的化合物、其同位素或藥學上可接受的鹽，其為
3.如權利要求1所述的化合物、其同位素或藥學上可接受的鹽，其為
4.化合物、其同位素或藥學上可接受的鹽，其為
5.化合物、其同位素或藥學上可接受的鹽，其為

6.如權利要求4所述的化合物，其為所述化合物的藥學上可接受的鹽。
7.如權利要求6所述的化合物，其中所述藥學上可接受的鹽包含二-(2-氨基-2-(羥甲基)丙二醇)乙醇鹽。
8.一種組合物，其包含至少一種權利要求1-7的化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體。
9.如權利要求8所述的組合物，其另外包含至少一種其他治療劑。
10.一種治療疾病或病癥的方法，其包括向需要其的受試者給予治療有效量的至少一種權利要求1-7的化合物，其中所述疾病或病癥為動脈粥樣硬化、胰島素抗性、骨關節(jié)炎、中風、高血糖、血脂異常、牛皮癬、老化和UV皮膚起皺、糖尿病、癌癥、炎癥、免疫病癥、脂質失調(diào)、肥胖、黃斑變性、特征為擾亂表皮障壁功能的病況、表皮或粘膜分化紊亂或過量增殖的病況、或心血管病癥。
11.如權利要求10所述的方法，其中所述疾病或病癥為動脈粥樣硬化、糖尿病或血脂異常。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述疾病或病癥為動脈粥樣硬化。
13.如權利要求11所述的方法，其中所述疾病或病癥為糖尿病。
【文檔編號】A61P3/00GK103443082SQ201280014836
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2012年3月26日 優(yōu)先權日:2011年3月25日
【發(fā)明者】E.K.基克, M.J.黑格曼, V.R.瓜里諾, C-C.蘇, 魏正國, J.S.沃里爾, S.K.奈爾 申請人:百時美施貴寶公司