用于治療炎癥后色素沉著過度的補(bǔ)骨脂酚組合物的制作方法
【專利摘要】公開了用于治療過度色素沉著的方法，包括炎癥后色素沉著過度(PIH)的治療。公開的方法包括給予哺乳動(dòng)物包含基本上沒有呋喃香豆素的補(bǔ)骨脂酚的組合物。還公開了包含補(bǔ)骨脂酚的組合物和它們的制備方法。
【專利說明】用于治療炎癥后色素沉著過度的補(bǔ)骨脂酚組合物
[0001]相關(guān)申請的引用
[0002]本申請依據(jù)35U.S.C.§ 119(e)要求2011年3月I日提交的第US2011/026594號PCT申請和2011年2月2日提交的第61/438，890號美國臨時(shí)專利申請的權(quán)益。
[0003]背景
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明一般地涉及補(bǔ)骨脂酚組合物及其用于治療炎癥后色素沉著過度的用途。_5] 相關(guān)技術(shù)描述
[0006]炎癥后色素沉著過度(PIH)是與增加的黑素合成和沉積有關(guān)的罕見皮膚色素沉著疾病狀態(tài)。PIH的特征還在于由于氧化應(yīng)激和來自炎癥和免疫反應(yīng)的介體和細(xì)胞因子的侵襲產(chǎn)生的黑素細(xì)胞的凋亡。黑素沉積(即，色素沉著過度)在表皮層面之外發(fā)生，伴隨顯著的黑素釋放至乳突真皮層中并被大的免疫細(xì)胞捕獲。PIH的這些獨(dú)特的組織學(xué)特征對使用傳統(tǒng)藥劑治療PIH產(chǎn)生諸多困難。
[0007]PIH的常見治療集中于通過使用皮質(zhì)類固醇并使用光保護(hù)劑控制炎癥來預(yù)防進(jìn)一步的色素發(fā)展。諸如水楊酸和乙醇酸的化學(xué)換膚化合物也被用于促進(jìn)皮膚更新功能并用于去除或減少色素沉著。局部維甲酸也已經(jīng)用于治療PIH，但這類方法在觀察到顯著效益之前需要多達(dá)40周。
[0008]諸如氫醌、壬二酸、曲酸和甘草萃取物的酪氨酸酶抑制劑或皮膚增白劑也已經(jīng)用于治療PM。使用常規(guī)皮膚增白劑或酪氨酸酶抑制劑的顯著缺點(diǎn)是鄰近PIH部位的正常皮膚的泛化退色。該效應(yīng)使背景皮膚的顏色變?nèi)醪⑶沂筆IH部位更突出。因此，在PIH部位上必須非常小心地應(yīng)用這些藥劑。此外，酪氨酸酶抑制劑僅對表皮色素沉著過度有效，這是因?yàn)楸砥な呛谒赝ㄟ^酪氨酸酶合成的位置。由于炎癥后色素沉著在皮膚的深層(例如，乳突真皮層)中，因此在觀察到黑色標(biāo)記的可見變化之前需要連續(xù)6個(gè)月以上的氫醌藥物的應(yīng)用。最后，氫醌類型皮膚增白劑或酪氨酸酶抑制劑與副作用相關(guān)，包括皮膚刺激、干燥、致畸性以及白癜風(fēng)和皮膚癌的誘導(dǎo)。
[0009]炎癥后色素沉著過度能源自諸如痤瘡、特應(yīng)性皮炎、過敏性接觸性皮炎、色素失禁癥、扁平苔癬、紅斑狼瘡、硬斑病的內(nèi)源性炎性皮膚病癥。PIH的其它誘因包括諸如機(jī)械性創(chuàng)傷、電離和非電離輻射、燒傷、激光療法和皮膚感染的外源性炎性刺激。目前用于上述皮膚病癥的治療劑對于預(yù)防、緩解、減少或治療PIH是無效的。例如，常使用諸如維甲酸、COX抑制劑(例如，水楊酸)、非留體抗炎藥物(NSAIDs)、抗菌劑或激素類藥物的抗炎劑治療上述皮膚病癥，但這些治療已被證明對PIH無效。
[0010]盡管在所述領(lǐng)域已經(jīng)取得顯著進(jìn)展，但所述領(lǐng)域仍亟需用于預(yù)防、緩解、減少或治療過度色素沉著的方法。例如，需要用于治療炎癥后色素沉著過度的方法。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)這些需要并且提供了更多相關(guān)優(yōu)點(diǎn)。[0011]概述
[0012]概括而言，本發(fā)明涉及用于預(yù)防、緩解、減少或治療過度色素沉著的方法。過度色素沉著可為源自炎性皮膚疾病狀態(tài)的疾病狀態(tài)的結(jié)果。例如，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是用于預(yù)防、緩解、減少或治療炎癥后色素沉著過度(PIH)的方法。這種PIH可源自許多皮膚病癥，包括痤瘡。所述方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的包含補(bǔ)骨脂酚和小于500ppm的總呋喃香豆素雜質(zhì)的組合物。
[0013]與其它皮膚增白劑相反，本文公開的補(bǔ)骨脂酚組合物不是酪氨酸酶抑制劑。因此，所公開的組合物特別地在PIH部位脫色并且用于治療皮膚深層(例如，乳突真皮層)中的色素沉著過度。因此，與以往用于治療色素沉著過度和/或PIH的方法相比，目前公開的方法包括一些優(yōu)點(diǎn)。
[0014]因此，本公開的一個(gè)實(shí)施方案涉及用于預(yù)防、緩解、減少或治療由源自炎性皮膚病癥的疾病狀態(tài)引起的過度色素沉著的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的包含補(bǔ)骨脂酚或其藥物可接受的鹽，以及藥物可接受的載體和小于500ppm的總呋喃香豆素雜質(zhì)的組合物。
[0015]在一些實(shí)施方案中，所述疾病狀態(tài)是炎癥后色素沉著過度。在其它實(shí)施方案中，所述組合物包含小于IOOppm的總呋喃香豆素雜質(zhì)。在其它實(shí)施方案中，所述呋喃香豆素雜質(zhì)包含補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素或其組合。在一些實(shí)施方案中，相對于曲酸對照，所述組合物未表現(xiàn)酪氨酸酶抑制活性。
[0016]在其它實(shí)施方案中，補(bǔ)骨脂酚是化學(xué)合成或從植物中分離的。例如，在一些實(shí)施方案中，補(bǔ)骨脂酚是從植物中分離的。在其它一些實(shí)施方案中，所述植物來自植物補(bǔ)骨脂屬(Psoralea genus),例如補(bǔ)骨脂(Psorale`a corylifolia L.)(豆科)或 Psoraleaglandulosa L.(蝶形花科)。
[0017]在其它實(shí)施方案中，補(bǔ)骨脂酚是從種子、莖、樹皮、樹枝、塊莖、根、根皮、幼芽、根莖、花或其它生殖器官、樹葉或其它地上部分或其組合中分離的。
[0018]在一些其它實(shí)施方案中，炎癥后色素沉著過度(PIH)源自痤瘡、特應(yīng)性皮炎、過敏性接觸性皮炎、色素失禁癥、扁平苔癬、紅斑狼瘡、硬斑病、機(jī)械性創(chuàng)傷、電離或非電離輻射、燒傷、激光或藥物治療、皮膚感染或其組合。例如，在一些方面中，炎癥后色素沉著過度(PIH)源自痤瘡。
[0019]在其它實(shí)施方案中，所述組合物包含0.001%至99.9%總重量的補(bǔ)骨脂酚和藥學(xué)、皮膚病學(xué)或美容可接受的載體。例如，在一些方面中，所述組合物包含0.1%至2.0%總重量的補(bǔ)骨脂酚、1.0%總重量的補(bǔ)骨脂酚或0.5%總重量的補(bǔ)骨脂酚。
[0020]在其它實(shí)施方案中，皮膚病學(xué)可接受的載體包括無粘性紗布、繃帶、棉簽、擦拭布、膏藥、口罩或保護(hù)劑。在一些其它的實(shí)施方案中，美容可接受的載體包括清潔劑或抗菌劑。
[0021]在一些方面中，配制所述組合物用于局部給藥。例如,在一些方面中,所述組合物還包含乳膏劑、洗劑、軟膏劑、凝膠劑、乳劑、液體、糊劑、肥皂、粉末劑或其組合。
[0022]在其它實(shí)施方案中，所述組合物還包含佐劑、皮膚滲透增強(qiáng)劑或脂質(zhì)體。在其它實(shí)施方案中，所述佐劑包括α-羥基酸、水楊酸、亞麻油酸、維甲酸、過氧化苯甲酰、磺乙酰胺鈉、克林霉素、紅霉素、氨苯砜、四環(huán)素、脫氧土霉素、米諾環(huán)素、鋅、雌激素或其衍生物、抗雄激素、硫、類固醇、可的松、他扎羅汀、姜黃素萃取物、阿拉伯膠萃取物、黃芩萃取物、綠茶萃取物、葡萄籽萃取物或其組合。
[0023]在一些實(shí)施方案中，以膠囊形式配制所述組合物，例如，控釋膠囊。在其它實(shí)施方案中，通過氣霧劑、通過栓劑、皮膚內(nèi)、肌肉注射或靜脈注射局部給予所述組合物。
[0024]在一些方面中，所述方法預(yù)防過度色素沉著。在其它方面中，所述方法緩解過度色素沉著。在其它方面中，所述方法減少過度色素沉著。在其它方面中，所述方法治療過度色
素沉著。
[0025]在其它實(shí)施方案中，過度色素沉著在皮膚的深層中發(fā)生，例如，在皮膚的乳突真皮層中。在其它實(shí)施方案中，所述方法還包括減少超氧化物陰離子。在一些其它的實(shí)施方案中，所述方法還包括減少黑素原生成。在其它實(shí)施方案中，所述方法還包括減少黑素細(xì)胞增殖。在其它實(shí)施方案中，所述方法還包括預(yù)防黑素細(xì)胞凋亡。
[0026]在一些其它實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物為人。在一些其它的實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物需要預(yù)防、緩解、減少或治療由源自炎性皮膚病癥的疾病狀態(tài)引起的過度色素沉著。例如，哺乳動(dòng)物可能需要治療PIH。
[0027]在另一實(shí)施方案中，本公開涉及用于減少黑素原生成、減少黑素細(xì)胞增殖或預(yù)防黑素細(xì)胞凋亡的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的包含補(bǔ)骨脂酚或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體和小于500ppm的總呋喃香豆素雜質(zhì)的組合物。在一些其它的實(shí)施方案中，所述方法還包 括減少超氧化物陰離子。
[0028]在其它實(shí)施方案中，所述組合物包含小于IOOppm的總呋喃香豆素雜質(zhì)。在其它實(shí)施方案中，呋喃香豆素雜質(zhì)包含補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素或其組合。在一些實(shí)施方案中，相對于曲酸對照所述組合物未表現(xiàn)酪氨酸酶抑制活性。
[0029]在其它實(shí)施方案中，補(bǔ)骨脂酚是從植物中化學(xué)合成或分離的。例如，在一些實(shí)施方案中，補(bǔ)骨脂酚是從植物中分離的。在一些其它實(shí)施方案中，植物來自植物的補(bǔ)骨脂屬(Psoralea genus),例如補(bǔ)骨脂(Psoralea corylifolia L.)(豆科)或 Psoraleaglandulosa L.(蝶形花科)。
[0030]在其它實(shí)施方案中，補(bǔ)骨脂酹是從種子、莖、樹皮、樹枝、塊莖、根、根皮、幼芽、根莖、花或其它生殖器官、樹葉或其它地上部分或其組合中分離的。
[0031]在一些實(shí)施方案中，黑素原生成、黑素細(xì)胞增殖或黑素細(xì)胞凋亡是炎癥后色素沉著過度(PIH)的結(jié)果。在一些其它的實(shí)施方案中，炎癥后色素沉著過度(PIH)源自痤瘡、特應(yīng)性皮炎、過敏性接觸性皮炎、色素失禁癥、扁平苔癬、紅斑狼瘡、硬斑病、機(jī)械性創(chuàng)傷、電離或非電離輻射、燒傷、激光或藥物治療、皮膚感染或其組合。例如，在一些方面中，炎癥后色素沉著過度(PIH)源自痤瘡。
[0032]在其它實(shí)施方案中，所述組合物包含0.001%至99.9%總重量的補(bǔ)骨脂酚和藥學(xué)、皮膚病學(xué)或美容可接受的載體。例如，在一些方面中，所述組合物包含0.1%至2.0%總重量的補(bǔ)骨脂酚、1.0%總重量的補(bǔ)骨脂酚或0.5%總重量的補(bǔ)骨脂酚。
[0033]在其它實(shí)施方案中，皮膚病學(xué)可接受的載體包括無粘性紗布、繃帶、棉簽、擦拭布、膏藥、口罩或保護(hù)劑。在一些其它的實(shí)施方案中，美容可接受的載體包括清潔劑或抗菌劑。
[0034]在一些方面中，配制所述組合物用于局部給藥。例如，在一些方面中，所述組合物還包含乳膏劑、洗劑、軟膏劑、凝膠劑、乳劑、液體、糊劑、肥皂、粉末劑或其組合。
[0035]在其它實(shí)施方案中，所述組合物還包含佐劑、皮膚滲透增強(qiáng)劑或脂質(zhì)體。在其它實(shí)施方案中，所述佐劑包括α-羥基酸、水楊酸、亞麻油酸、維甲酸、過氧化苯甲酰、磺乙酰胺鈉、克林霉素、紅霉素、氨苯砜、四環(huán)素、脫氧土霉素、米諾環(huán)素、鋅、雌激素或其衍生物、抗雄激素、硫、類固醇、可的松、他扎羅汀、姜黃素萃取物、阿拉伯膠萃取物、黃芩萃取物、綠茶萃取物、葡萄籽萃取物或其組合。
[0036]在一些實(shí)施方案中，以膠囊形式配制所述組合物，例如，控釋膠囊。在其它實(shí)施方案中，通過氣霧劑、通過栓劑、皮膚內(nèi)、肌肉注射或靜脈注射局部給予所述組合物。
[0037]在一些方面中，所述方法預(yù)防過度色素沉著。在其它方面中，所述方法緩解過度色素沉著。在其它方面中，所述方法減少過度色素沉著。在其它方面中，所述方法治療過度色素沉著。在一些實(shí)施方案中，過度色素沉著在皮膚的深層中發(fā)生，例如，在皮膚的乳突真皮層中。
[0038]在一些其它的實(shí)施方案中，所述方法減少黑素原生成。在其它實(shí)施方案中，所述方法減少黑素細(xì)胞增殖。在其它實(shí)施方案中，所述方法預(yù)防黑素細(xì)胞凋亡。
[0039]在一些其它實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物為人。在一些其它的實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物需要治療以減少黑素原生成、減少黑素細(xì)胞增殖或預(yù)防黑素細(xì)胞凋亡。
[0040]在其它實(shí)施方案中，所述組合物還包含水楊酸或其藥物可接受的鹽。
[0041]本公開的其它實(shí)施方案涉及治療炎性或非炎性病變的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的包含補(bǔ)骨脂酚或其藥物可接受的鹽和水楊酸或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體的組合物。例如，在一些實(shí)施方案中，病變包括炎性痤瘡病變。在其它實(shí)施方案中，所述方法治療炎性和非炎性病變。
[0042]在前面的一些其它實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物為人。在一些其它的實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物需要治療炎性或非炎性病變。
[0043]在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含補(bǔ)骨脂酚或其藥物可接受的鹽和水楊酸或藥物可接受的鹽以及藥物可接 受的載體的組合物。在一些實(shí)施方案中，配制所述組合物用于局部給藥。
[0044]基于參考下列詳細(xì)描述本發(fā)明的這些和其它方面將顯而易見。
[0045]附圖簡述
[0046]在附圖中，相同的參考數(shù)字表示類似的元素。附圖中元素的尺寸和相對位置不必按比例繪制并且這些元素中的一些被任意放大和放置以提高附圖易讀性。此外，如繪制的元素的特殊形狀不意圖傳遞關(guān)于特殊元素實(shí)際形狀的任何信息，并且僅被選擇用于在附圖中易于識別。
[0047]圖1描述了補(bǔ)骨脂酚、補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素標(biāo)準(zhǔn)品的色譜圖。
[0048]圖2顯示水解之前和之后補(bǔ)骨脂酚組合物的色譜圖。
[0049]圖3提供顯示補(bǔ)骨脂酚組合物的強(qiáng)抗氧化性質(zhì)的數(shù)據(jù)。
[0050]圖4是補(bǔ)骨脂酚組合物和曲酸的酪氨酸酶抑制活性的圖表。
[0051]圖5顯示個(gè)別測試個(gè)體的PIH嚴(yán)重程度的變化。
[0052]圖6表示個(gè)別測試個(gè)體的PIH感染的面部區(qū)域的百分比變化的圖表。
[0053]圖7顯示出五名測試個(gè)體的PIH和PIH嚴(yán)重程度的平均百分比變化。
[0054]圖8描述與基準(zhǔn)相比在每次訪視時(shí)PIH和PIH嚴(yán)重程度的平均等級水平降低。
[0055]圖9顯示兩個(gè)研究參與者在不同時(shí)間間隔下的照片。
[0056]詳細(xì)描述
[0057]在下列描述中，闡述一些具體細(xì)節(jié)以提供各個(gè)實(shí)施方案的徹底理解。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解在沒有這些細(xì)節(jié)下可以實(shí)施本發(fā)明。在其它情況下，沒有示出或詳細(xì)描述熟知結(jié)構(gòu)以避免實(shí)施方案不必要的模糊描述。除非上下文另外要求，在后面的說明書和權(quán)利要求中，詞語“包括(comprise) ”及其變體,例如“包括(comprises) ”和“包括(comprising) ”被解釋為開放性、包括性含義，即，例如“包括但不限于”。此外，本文提供的標(biāo)題僅為了方便起見并且不表示要求保護(hù)的發(fā)明的范圍或含義。
[0058]在本說明書中，對“ 一個(gè)實(shí)施方案(one embodiment) ”或“實(shí)施方案(anembodiment) ”的引用是指關(guān)于實(shí)施方案描述的特定特征、結(jié)構(gòu)或特性包括在至少一個(gè)實(shí)施方案中。因此，在本說明書的各個(gè)位置中短語“在一個(gè)實(shí)施方案中(in one embodiment)”或“在實(shí)施方案中(in an embodiment) ”的出現(xiàn)不必都關(guān)于相同的實(shí)施方案。此外,在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中可以任何合適的方式組合所述特定特征、結(jié)構(gòu)或特性。此外，如在本說明書和附加權(quán)利要求中使用的，單數(shù)形式“a”、“an”和“the”包括復(fù)數(shù)參照物，除非內(nèi)容另外清楚規(guī)定。還應(yīng)該注意的是，除非內(nèi)容另外清楚規(guī)定，通常術(shù)語“或者”的使用包括“和/或”的含義。
[0059]定義
[0060]如本文使用的并且除非上下文另外規(guī)定，下列術(shù)語具有如下文規(guī)定的含義。
[0061]如本文使用的，“補(bǔ)骨脂酚”是指具有下式的化合物:
[0062]
【權(quán)利要求】
1.預(yù)防、緩解、減少或治療由源自炎性皮膚病癥的疾病狀態(tài)引起的過度色素沉著的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的包含補(bǔ)骨脂酚或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體和小于500ppm的總呋喃香豆素雜質(zhì)的組合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)為炎癥后色素沉著過度。
3.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物包含小于IOOppm的總呋喃香豆素雜質(zhì)。
4.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中相對于曲酸對照所述組合物未表現(xiàn)酪氨酸酶抑制活性。
5.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述呋喃香豆素雜質(zhì)包含補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素或其組合。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述炎癥后色素沉著過度(PIH)源自痤瘡、特應(yīng)性皮炎、過敏性接觸性皮炎、色素失禁癥、扁平苔癬、紅斑狼瘡、硬斑病、機(jī)械性創(chuàng)傷、電離或非電離輻射、燒傷、激光或藥物治療、皮膚感染或其組合。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述炎癥后色素沉著過度(PIH)源自痤瘡。
8.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物包含0.001%至99.9%總重量的補(bǔ)骨脂酚和藥學(xué)、皮膚病學(xué)或美容可接受的載體。
9.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物為局部、通過氣霧劑、通過栓劑、皮內(nèi)注射、肌肉注射或靜脈注射給予。
10.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中配制所述組合物用于局部給藥。
11.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物包含約0.1%至約2.0%總重量的補(bǔ)骨脂酚。
12.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物包含約0.5%總重量的補(bǔ)骨脂酚。
13.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法預(yù)防過度色素沉著。
14.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法緩解過度色素沉著。
15.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法減少過度色素沉著。
16.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法治療過度色素沉著。
17.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述過度色素沉著在皮膚的深層中發(fā)生。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述過度色素沉著在皮膚的乳突真皮層中發(fā)生。
19.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括減少超氧化物陰離子。
20.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括減少黑素原生成。
21.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括減少黑素細(xì)胞增殖。
22.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括預(yù)防黑素細(xì)胞凋亡。
23.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物還包含水楊酸或其藥物可接受的鹽。
24.減少黑素原生成、減少黑素細(xì)胞增殖或預(yù)防黑素細(xì)胞凋亡的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的包含補(bǔ)骨脂酚或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體和小于500ppm的總呋喃香豆素雜質(zhì)的組合物。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其還包括減少超氧化物陰離子。
26.如權(quán)利要求24-25中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物包含小于IOOppm的總呋喃香豆素雜質(zhì)。
27.如權(quán)利要求24-26中任一權(quán)利要求所述的方法，其中相對于曲酸對照所述組合物未表現(xiàn)酪氨酸酶抑制活性。
28.如權(quán)利要求24-27中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述補(bǔ)骨脂酚是化學(xué)合成或分離的。
29.如權(quán)利要求24-28中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述呋喃香豆素雜質(zhì)包含補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素或其組合。
30.如權(quán)利要求24-29中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述黑素原生成、黑素細(xì)胞增殖或黑素細(xì)胞凋亡是炎癥后色素沉著過度(PIH)的結(jié)果。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述炎癥后色素沉著過度(PIH)源自痤瘡、特應(yīng)性皮炎、過敏性接觸性皮炎、色素失禁癥、扁平苔癬、紅斑狼瘡、硬斑病、機(jī)械性創(chuàng)傷、電離或非電離輻射、燒傷、激光或藥物治療、皮膚感染或其組合。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述炎癥后色素沉著過度(PIH)源自痤瘡。
33.如權(quán)利要求24-32中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物包含0.001%至99.9%總重量的補(bǔ)骨脂酚和藥學(xué)、皮膚病學(xué)或美容可接受的載體。
34.如權(quán)利要求24-33中任一權(quán)利要求所述的方法，其中配制所述組合物用于局部給藥。`
35.如權(quán)利要求24-34中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物包含0.1%至2.0%總重量的補(bǔ)骨脂酚。
36.如權(quán)利要求24-35中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物包含約0.5%總重量的補(bǔ)骨脂酚。
37.如權(quán)利要求24-36中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法預(yù)防過度色素沉著。
38.如權(quán)利要求24-37中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法緩解過度色素沉著。
39.如權(quán)利要求24-38中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法減少過度色素沉著。
40.如權(quán)利要求24-39中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法治療過度色素沉著。
41.如權(quán)利要求37-40中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述過度色素沉著在皮膚的深層中發(fā)生。
42.如權(quán)利要求24-41中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述過度色素沉著在皮膚的乳突真皮層中發(fā)生。
43.如權(quán)利要求24-42中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法減少黑素原生成。
44.如權(quán)利要求24-43中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法減少黑素細(xì)胞增殖。
45.如權(quán)利要求24-44中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法預(yù)防黑素細(xì)胞凋亡。
46.如權(quán)利要求24-45中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物還包含水楊酸或其藥物可接受的鹽。
47.治療炎性或非炎性病變的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的包含補(bǔ)骨脂酚或其藥物可接受的鹽和水楊酸或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體的組合物。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述病變包括炎性痤瘡病變。
49.如權(quán)利要求47-48中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法治療炎性和非炎性病變。
50.組合物，包含補(bǔ)骨脂酚或其藥物可接受的鹽和水楊酸或藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體。
51.如權(quán)利要求 50所述的組合物，其中配制所述組合物用于局部給藥。
【文檔編號】A61P17/00GK103458882SQ201280015007
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年2月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月2日
【發(fā)明者】洪梅芬, 賈琦, 利迪亞·阿爾法洛·布朗奈爾 申請人:尤尼根公司