用于治療和預(yù)防鐵缺乏癥狀及缺鐵性貧血的Fe(III)配合物化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為藥物，特別是用于治療和/或預(yù)防鐵缺乏癥狀及缺鐵性貧血的鐵(III)-配合物化合物及含有它們的藥物組合物。
【專利說明】用于治療和預(yù)防鐵缺乏癥狀及缺鐵性貧血的FeO I I)配合物化合物
[0001]序論
本發(fā)明涉及鐵(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物及包含它們的藥物組合物，其用于作為藥物，特別用于治療和/或預(yù)防鐵缺乏癥狀及缺鐵性貧血。
[0002]背景
鐵是幾乎所有生物體的必需微量元素并且對于生長和血液形成而言特別重要。鐵平衡(Haushalt)的平衡主要地是在這樣的水平上調(diào)節(jié):從老化紅細(xì)胞的血紅蛋白回收鐵和十二指腸吸收在食品中的鐵。釋放的鐵經(jīng)腸，特別通過特殊轉(zhuǎn)運體系(DMT-1，鐵轉(zhuǎn)運蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體)吸收，在血液循環(huán)中輸送并且經(jīng)此轉(zhuǎn)運至相應(yīng)的組織和器官。
[0003]元素鐵在人體中尤其對于氧運輸，攝氧，細(xì)胞功能例如線粒體電子傳輸而言，和最終對于整個的能量代謝而言非常重要。
[0004]人體包含平均4至5克的鐵，其中其存在于酶、血紅蛋白和肌紅蛋白中，以及以儲鐵蛋白和含鐵血黃素的形式存儲-或者儲備鐵。
[0005]約一半的這些鐵(約2克)作為在紅細(xì)胞的血紅蛋白中結(jié)合的血紅素鐵存在。由于這些紅細(xì)胞僅具有有限的壽命(75至150天)，必須持續(xù)形成新的紅細(xì)胞并且消除老的紅細(xì)胞(每秒新形成超過2百萬個紅細(xì)胞)。這一高的再生能力借助于巨噬細(xì)胞實現(xiàn)，通過巨噬細(xì)胞可吞噬性地吸收和溶解老化紅細(xì)胞且可以由此將其中包含的鐵循環(huán)用于鐵平衡。以這種方式提供每日紅細(xì)胞生成所需要的約25毫克的鐵量的大部分。
[0006]成年人每天的鐵需.要量在每天0.5至1.5毫克，小孩和孕婦每天需要2-5毫克的鐵。每天的鐵損失，例如由于皮膚細(xì)胞和上皮細(xì)胞的脫落，是比較輕微的，例如在婦女的月經(jīng)出血期間出現(xiàn)增加的鐵損失。通常，失血可以顯著地減少鐵平衡，因為每2毫升的血液損失約I毫克的鐵。在健康的成年人中正常的約I毫克的每日鐵損失通常通過每天的食品攝入來補(bǔ)充。鐵平衡通過再吸收調(diào)節(jié)，其中存在于食品中的鐵的再吸收速率為6-12%，在鐵缺乏時該再吸收速率為最多25%。再吸收速率由生物體取決于鐵需求和鐵存儲大小來調(diào)節(jié)。在此情況下，人類生物體利用二價和三價的鐵離子。在足夠的酸性PH值的情況下，鐵(III)化合物通常在胃中溶解且因此能供再吸收利用。鐵的再吸收在上部的小腸中通過粘膜細(xì)胞進(jìn)行。在這種情況下，再吸收的三價的非血紅素鐵首先在腸細(xì)胞膜中例如通過高鐵還原酶(Ferrireductase)(膜結(jié)合的十二指腸細(xì)胞色素b)還原成Fe (II),以便隨后能夠通過轉(zhuǎn)運蛋白DMTl ( 二價金屬轉(zhuǎn)運體I)輸送入腸細(xì)胞。與此不同，血紅素鐵無變化地經(jīng)細(xì)胞膜進(jìn)入腸上皮細(xì)胞。在腸上皮細(xì)胞中，鐵被儲存在儲鐵蛋白中作為儲存的鐵或通過轉(zhuǎn)運蛋白鐵轉(zhuǎn)運蛋白被釋放到血液中。鐵調(diào)素(Hepcidin)在這個過程中起到了中心作用，因為它是鐵吸收的重要調(diào)節(jié)因子。通過鐵轉(zhuǎn)運蛋白輸送進(jìn)血液中的二價鐵通過氧化酶(血漿銅藍(lán)蛋白，膜鐵轉(zhuǎn)運輔助蛋白(H印haestin))轉(zhuǎn)化成三價鐵，然后將其借助于轉(zhuǎn)鐵蛋白輸送到生物體中的相關(guān)位點(參見例如:“Balancing acts: molecular control of mammalian ironmetabolism”.M.ff.Hentze, Cell 117, 2004，285-297)。
[0007]哺乳動物的生物體不能主動排泄鐵。鐵的代謝作用主要通過鐵調(diào)素(Hepcidin)經(jīng)由細(xì)胞釋放來自巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞及腸上皮細(xì)胞的鐵來控制。
[0008]在病態(tài)情況下，降低的血清鐵水平導(dǎo)致降低的血紅素含量，降低的紅細(xì)胞產(chǎn)生和因而導(dǎo)致貧血。
[0009]貧血的外部癥狀包含疲勞、蒼白，與降低的專注能力。貧血的臨床癥狀包括低血清鐵含量(血鐵過少)、低血紅素含量、低血細(xì)胞比容水平，以及降低的紅細(xì)胞數(shù)量、降低的網(wǎng)織紅細(xì)胞和升高的可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的值。
[0010]鐵缺乏癥狀或缺鐵性貧血通過供應(yīng)鐵來治療。在此情況下，鐵取代口服服途徑或通過靜脈給鐵來實現(xiàn)。此外，為促進(jìn)紅細(xì)胞形成，也可在治療貧血時使用紅細(xì)胞生成素或其它刺激紅細(xì)胞生成的物質(zhì)。
[0011]貧血通常可歸因于營養(yǎng)不良或貧鐵飲食或不平衡的貧鐵飲食習(xí)慣。此外，貧血是由于降低或差的鐵吸收而發(fā)生，例如，由于胃切除或諸如克羅恩氏病的疾病。此外，鐵缺乏癥會因為增加的血液損失而發(fā)生，例如由于受傷、強(qiáng)烈的月經(jīng)出血或捐血。此外，青少年及兒童成長階段及于孕婦的增加的鐵需求是已知的。因為鐵缺乏癥不僅導(dǎo)致減少的紅細(xì)胞形成，而且亦因此導(dǎo)致生物體的差的氧供應(yīng)，這會導(dǎo)致上述癥狀，諸如，疲勞、蒼白、專注力減弱和恰恰在青少年的情況中，導(dǎo)致對于認(rèn)知發(fā)展的長期負(fù)作用，所以高度有效且良好耐受的治療是特別有吸引力的。
[0012]通過使用根據(jù)本發(fā)明的Fe(III)配合物化合物，存在這樣的可能性，即通過口服施用有效治療鐵缺乏癥狀及缺鐵性貧血，而無需忍受傳統(tǒng)制劑，F(xiàn)e (II)-鐵鹽，諸如FeSO4,由于氧化應(yīng)激而造成的極大的副作用潛能。因而可避免差的應(yīng)變性，差的應(yīng)變性通常是鐵缺乏癥狀不能充分消除的原因。
[0013]現(xiàn)有技術(shù):
由現(xiàn)有技術(shù)已知多種用于治療鐵缺乏癥狀的鐵配合物-化合物。
.[0014]極大比例的所述配合物-化合物由聚合物結(jié)構(gòu)構(gòu)成。在此，大部分的所述配合物-化合物是鐵-多醣-配合物化合物(W020081455586、W02007062546、W020040437865、US2003236224、EP150085)。恰好由此領(lǐng)域在市場上已具有可供使用的藥物(諸如，美多弗(Maltofer)、韋諾弗(Venofer)、福因杰(Ferinject)、載福林(Dexferrum)、弗路莫斯托(Ferumoxytol))。
[0015]此類聚合物配合物化合物的另一大組成部分是鐵-肽配合物化合物(CN101481404、EP939083、JP02083400)。
[0016]在文獻(xiàn)中還描述結(jié)構(gòu)上衍生自諸如血紅素、葉綠素、姜黃素及肝素的大分子的Fe-配合物化合物(US474670、CN1687089, Biometals, 2009，22，701-710)。
[0017]此外，低分子量的Fe-配合物化合物也描述于文獻(xiàn)中。大量的這樣的Fe-配合物化合物包含羧酸及氨基酸作為配體。在此，天冬氨酸(US2009035385)及檸檬酸(EP308362)作為配體尤其具有重要意義。在此方面也描述了含有衍生的苯基苯胺-殘基作為配體的Fe-配合物化合物(ES2044777)。
[0018]羥基吡喃酮-及羥基吡啶酮-Fe-配合物化合物也描述于文獻(xiàn)(EP159194、EP138420、EP107458)中。與此類似地，也描述了相應(yīng)的5-環(huán)系統(tǒng)，羥基呋喃酮-Fe-配合物化合物(W02006037449)。但是，具體地，羥基吡啶酮-Fe-配合物化合物具有相當(dāng)?shù)偷乃苄?，所以它們不太適合用于尤其是口服施用。此外，羥基吡啶酮-Fe-配合物化合物有相當(dāng)?shù)偷蔫F利用率。
[0019]此外，鐵-環(huán)戊二烯基-配合物化合物也描述于文獻(xiàn)(GB842637)中。
[0020]此外，1-羥基-4，6- 二甲基-2(1功-嘧啶酮作為Fe(III)-配體也描述于文獻(xiàn)(Bull.Chem.Soc.Jpn.，66，841-841 (1993)中，并且給出了下述結(jié)構(gòu)作為相應(yīng)的鐵(III)配合物的可能結(jié)構(gòu):
【權(quán)利要求】
1.用作藥物的鐵(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1使用的鐵(III)配合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物含有至少一個式(I)的配體:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2使用的鐵(III)-配合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物含有至少一個式(I)的配體:
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的一項或多項使用的鐵(III)-配合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物含有至少一個式(I)的配體:
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任一項使用的鐵(III)-配合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物含有至少一個式(I)的配體:
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一項使用的鐵(III)-配合物化合物，其中RpR2> R3是相同的或不同的，且選自氫和烷基，前提條件是，取代基R1、R2和R3中的至少一個是烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6使用的鐵(III)-配合物化合物，其中R2是氫，且R1和R3在每種情況中是相同的或不同的，且選自烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項使用的鐵(III)-配合物化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有下式:
9.如權(quán)利要求1-8中的任一項所定義的呈固體形式的鐵(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物。
10.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求9所述的鐵(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8和10中任一項使用的鐵(III)-配合物化合物，其用于治療和預(yù)防鐵缺乏癥狀和缺鐵性貧血以及隨之出現(xiàn)的癥狀。
12.根據(jù)權(quán)利要求11使用的鐵(III)-配合物化合物，其中所述癥狀包括:疲勞、倦怠、注意力減弱、低認(rèn)知效率、難以找到正確詞語、健忘、不自然的蒼白、易怒、心率加速(心動過速)、舌痛或舌頭腫脹、脾腫大、孕婦偏食(異食癖)、頭痛、食欲不振、增加的易感染性、抑郁情緒。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12使用的鐵(III)-配合物化合物，所述化合物用于治療:孕婦中的缺鐵性貧血、兒童及青少年中的潛性缺鐵性貧血、由于胃腸道異常造成的缺鐵性貧血、由于失血造成的缺鐵性貧血，諸如，由于胃腸道出血(例如，由于潰瘍、癌癥、痔瘡、炎性疾病、服用乙酰水楊酸)，由于月經(jīng)造成的缺鐵性貧血、由于受傷造成的缺鐵性貧血、由于口炎性腹瀉(sprue)造成的缺鐵性貧血、由于飲食中減少鐵吸收造成的缺鐵性貧血，特別是在挑食的兒童及青少年中，由于缺鐵性貧血造成的免疫減弱、由于缺鐵性貧血造成的腦部功能受損、由于缺鐵性貧血造成的多動腿綜合征、癌癥時的缺鐵性貧血、化療引發(fā)的缺鐵性貧血、發(fā)炎引發(fā)的缺鐵性貧血(Al)、充血性心功能不全(CHF ;充血性心力衰竭)時的缺鐵性貧血、慢性腎功能不全第3-5期(CDK 3-5 ;慢性腎機(jī)能不全第3-5期)時的缺鐵性貧血、慢性發(fā)炎引發(fā)的缺鐵性貧血(ACD)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA ;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)時的缺鐵性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE，系統(tǒng)性紅斑狼瘡)時的缺鐵性貧血和炎性腸病(IBD，炎性腸病)時的缺鐵性貧血。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-8和10中的任一項使用的鐵(III)-配合物化合物，其中所述鐵(III)-配合物化合物口服施用。
15.根據(jù)權(quán)利要求14使用的鐵(III)-配合物化合物，其中施用:固體制劑，諸如丸劑、片劑、腸溶片劑、膜片劑、層片劑、延遲釋放制劑、貯庫制劑、糖錠、栓劑、顆粒劑、坐藥、微膠囊劑、微米制劑、納米制劑、膠囊劑、腸溶膠囊和粉末，或液體制劑，包括可飲用的制劑諸如糖漿劑、酏劑、溶液、混懸液、果汁。
16.藥物，其包含如權(quán)利要求1-9中的任一項定義的鐵(III)-配合物化合物。
17.藥物，其包含如權(quán)利要求1-9中的任一項定義的鐵(III)-配合物化合物以及至少一種生理上相容的載體或賦形劑。
18.包含與至少一種對鐵代謝起作用的其它藥物組合的、如權(quán)利要求1-9中的任一項定義的鐵(III)-配合物·化合物的組合物。
【文檔編號】A61P7/00GK103429575SQ201280015762
【公開日】2013年12月4日 申請日期:2012年3月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月29日
【發(fā)明者】T.巴克, W.布爾, S.布克哈特, M.布爾格特, C.坎利尼, F.迪倫貝格爾, F.芬克, P.O.蓋澤爾, A.卡洛格拉基斯, S.邁爾, E.飛利浦, S.賴姆, D.西貝爾, J.施密特, K.施瓦茨 申請人:維福（國際）股份公司