固態(tài)醫(yī)藥組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供包含(1S)-1,5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇以及結(jié)晶纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉且該(1S)-1,5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇未形成共結(jié)晶體的固態(tài)醫(yī)藥組合物和該組合物的制造方法。
【專利說明】固態(tài)醫(yī)藥組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及維持(IS)-1, 5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇的良好的溶出性和溶出穩(wěn)定性的固態(tài)醫(yī)藥組合物。
[0002]此外，本發(fā)明還涉及維持(IS)-1, 5-脫水-l-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-D-葡糖醇的良好的溶出性和溶出穩(wěn)定性的固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法。
【背景技術(shù)】
[0003](IS)-1,5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-D-葡糖醇(以下稱為“C-配糖體衍生物A”或“公知化合物A”)是安斯泰來制藥有限公司(n ^ 7製薬)和壽制藥株式會(huì)社(壽製薬)研制的Na+-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，已報(bào)道為可用于例如胰島素依賴型糖尿病(I型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病)等糖尿病及胰島素抗性疾病和肥胖的治療以及它們的預(yù)防的化合物(專利文獻(xiàn)I)。
[0004]此外，關(guān)于公知化合物A和L-脯氨酸的共結(jié)晶體，公開了涉及作為用于醫(yī)藥制造的原料藥的結(jié)晶具有一定的品質(zhì)且保存穩(wěn)定性良好的和L-脯氨酸的共結(jié)晶體、以及包含該共結(jié)晶體作為有效成分的特別是可用作糖尿病治療劑的醫(yī)藥組合物的發(fā)明(專利文獻(xiàn)
2)。此外，公知化合物A的結(jié)晶形成包合水合物，表現(xiàn)出根據(jù)溫濕度環(huán)境而由無水物可逆地變化為非化學(xué)計(jì)量的水合物的性質(zhì)，因此作為供于藥品的原料藥難以保持一定的品質(zhì)，所以作為具有一定的品質(zhì)且保存穩(wěn)定性良好的供于藥品的原料藥的結(jié)晶，公知化合物A以與L-脯氨酸的共結(jié)晶體的 形式提供。
[0005]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0006]專利文獻(xiàn)
[0007]專利文獻(xiàn)1:國際公開第W02004/080990號文本
[0008]專利文獻(xiàn)2:國際公開第W02007/114475號文本
[0009]發(fā)明的概要
[0010]發(fā)明所要解決的技術(shù)問題
[0011]通過公知的方法制造了包含公知化合物A和L-脯氨酸的共結(jié)晶體的藥品制劑(例如片劑)，結(jié)果由于公知化合物A和L-脯氨酸的共結(jié)晶體所具有的強(qiáng)凝集性而崩解性差，因而發(fā)現(xiàn)存在藥物的溶出速度慢且溶出速度發(fā)生經(jīng)時(shí)變化的課題。如果制劑的崩解性差、藥物的溶出速度慢，則有可能產(chǎn)生生物利用度(BA)降低、無法獲得藥理學(xué)上的充分的治療效果等問題。
[0012]因此，本發(fā)明的目的在于提供由公知化合物A和L-脯氨酸的共結(jié)晶體制造的具有良好的溶出性的醫(yī)藥組合物及該醫(yī)藥組合物的制造方法。
[0013]此外，本發(fā)明的目的還在于提供由公知化合物A的游離體制造的具有良好的溶出性的醫(yī)藥組合物及該醫(yī)藥組合物的制造方法。
[0014]解決技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案
[0015]本發(fā)明人通過采用本身公知的攪拌造粒機(jī)的濕式造粒法來制備包含公知化合物A和L-脯氨酸的共結(jié)晶體的造粒物，然后再由該造粒物制造片劑時(shí)，了解到該片劑在剛制造后具有良好的藥物溶出性，但發(fā)現(xiàn)崩解特性有變化，且溶出性還存在經(jīng)時(shí)降低等問題。
[0016]本發(fā)明人著眼于制劑制造中的藥物狀態(tài)而進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)公知化合物A和L-脯氨酸的共結(jié)晶體中，L-脯氨酸通過制劑制造中使用的水從共結(jié)晶體結(jié)構(gòu)脫離，公知化合物A形成游離體，藥物溶出性暫時(shí)得到改善，但經(jīng)過一段時(shí)間后形成凝集物。
[0017]此外，制造了公知化合物A和L-脯氨酸的共結(jié)晶體以及混合了乳糖的膠囊制劑，結(jié)果不能獲得良好的溶出性。
[0018]于是，本發(fā)明人認(rèn)為如果可以防止因L-脯氨酸從共結(jié)晶體結(jié)構(gòu)脫離而形成游離體的公知化合物A再次形成共結(jié)晶體，則能夠維持良好的溶出性。另外，認(rèn)真研究后發(fā)現(xiàn)將包含特定的纖維素衍生物的醫(yī)藥組合物適用于公知化合物A和L-脯氨酸的共結(jié)晶體時(shí)實(shí)現(xiàn)良好的溶出性等，從而完成了本發(fā)明。
[0019]另外，發(fā)現(xiàn)制造包含公知化合物A和特定的纖維素衍生物的組合物可實(shí)現(xiàn)良好的溶出性等，從而完成了本發(fā)明。[0020]即，本發(fā)明提供下述技術(shù)內(nèi)容。
[0021][I]固態(tài)醫(yī)藥組合物，其中包含(13)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇以及結(jié)晶纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，該(IS)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇未形成共結(jié)晶體。
[0022][2]如[I]所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其中，還包含L-脯氨酸。
[0023][3]如[I]或[2]所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其中，結(jié)晶纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的量在醫(yī)藥組合物中為5重量％以上90重量％以下。
[0024][4]如[I]~[3]中的任一項(xiàng)所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其中，在日本藥典第15次修訂版中記載的溶出試驗(yàn)中，30分鐘時(shí)60%以上的(IS)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇溶出。
[0025][5]如[2]~[4]中的任一項(xiàng)所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其中，該組合物由(IS)-1, 5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共結(jié)晶體、結(jié)晶纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、以及相對于100重量份該共結(jié)晶體為50重量份以上400重量份以下的水通過濕法造粒制造。
[0026][6]如[I]~[5]中的任一項(xiàng)所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其中，固態(tài)醫(yī)藥組合物為片劑。
[0027][7]固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法，其中，包括:
[0028](I)將(IS)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-D-葡糖醇以及結(jié)晶纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合的工序；以及
[0029](2)將所得的混合物壓縮成形的工序。
[0030][8]如[7]所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法，其中，包括:
[0031]在壓縮成形的工序之前，對混合物進(jìn)行濕法造粒，獲得包含未形成共結(jié)晶體的狀態(tài)的該(is)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇的造粒物的工序。
[0032][9]固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法，其中，包括:
[0033](I)將(IS)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共結(jié)晶體以及結(jié)晶纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合的工序；以及
[0034](2)對所得的混合物進(jìn)行濕法造粒，獲得包含未與該L-脯氨酸形成共結(jié)晶體的狀態(tài)的該(is)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇的造粒物的工序。
[0035][10]如[9]所述的制造方法，其中，相對于100重量份的(IS)-1，5_脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共結(jié)晶體使用50重量份以上400重量份以下的溶劑進(jìn)行濕法造粒。
[0036][11]如[10]所述的制造方法，其中，還包括(3)對造粒物進(jìn)行壓縮成形的工序。
[0037][12]如[7]~[11]中的任一項(xiàng)所述的制造方法，其中，固態(tài)醫(yī)藥組合物為片劑。
[0038]發(fā)明的效果
[0039]本發(fā)明的特征在于:(I)包含公知化合物A的藥品制劑表現(xiàn)出良好的溶出性；(2)可提供溶出速度不經(jīng)時(shí)變化而穩(wěn)定的藥品制劑；(3)由于表現(xiàn)出良好的溶出性，生物利用度(BA)也得到改善，發(fā)揮可在藥理學(xué)上獲得充分的治療效果等。
[0040]附圖的簡單說明
[0041]圖1是(IS)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共結(jié)晶體的粉末X射線衍射圖(測定條件:Cu K α射線，50kV，5度/分鐘，自 O 度至 40 度，峰位置:衍射角(2 Θ)8.9° ,12.3°、17.4。,20.5° )。
[0042]圖2是(IS)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4_氟苯基]-D-葡糖醇的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖(測定條件:Cu K α射線，50kV，5度/分鐘，自O(shè)度至40度，峰位置:衍射角(2Θ)9.8°、11.8。,15.1°、19.8。)。
[0043]圖3是實(shí)施例1中制成的固態(tài)`醫(yī)藥組合物的粉末X射線衍射圖。
[0044]圖4是表示試驗(yàn)例2的溶出曲線的圖。
[0045]圖5是表示試驗(yàn)例3的溶出曲線的圖。
[0046]圖6是表示試驗(yàn)例5的公知化合物A的血漿中濃度的經(jīng)時(shí)變化的圖。
[0047]圖7是表示試驗(yàn)例6的溶出曲線的圖。
[0048]實(shí)施發(fā)明的方式
[0049]以下，對本發(fā)明的固態(tài)醫(yī)藥組合物進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0050]本發(fā)明書中，“公知化合物A的游離體”是指公知化合物A在固體醫(yī)藥組合物中以未形成共結(jié)晶體的方式存在的狀態(tài)。
[0051]本說明書中，“公知化合物A和L-脯氨酸的共結(jié)晶體”是指公知化合物A和L-脯氨酸以1:1的摩爾比形成的共結(jié)晶體。共結(jié)晶體結(jié)構(gòu)的鑒定由差示掃描量熱計(jì)分析(DSC分析)和/或粉末X射線衍射等的結(jié)果示出。例如，專利文獻(xiàn)2中揭示，粉末X射線衍射的情況下，將圖譜的衍射角(2Θ (° ))和相對強(qiáng)度作為公知化合物A和L-脯氨酸的共結(jié)晶體的特征(表1、表2)。另外，對于粉末X射線衍射，在數(shù)據(jù)的性質(zhì)上、結(jié)晶的同一性認(rèn)定中重要的是晶格間距及整體的圖案；對于相對強(qiáng)度，可能會(huì)因結(jié)晶生長的方向、粒子的大小、測定條件而稍有變化，因此不應(yīng)嚴(yán)密地解析。此外，在X射線衍射中，即使出現(xiàn)公知化合物A結(jié)構(gòu)特有的峰，如果小到完全可以忽略，也認(rèn)定為是公知化合物A和L-脯氨酸的共結(jié)晶體。
[0052][表 I]
[0053]表1:公知化合物A的結(jié)晶的衍射角(2 Θ (° ))和相對強(qiáng)度[0054]
【權(quán)利要求】
1.固態(tài)醫(yī)藥組合物，其特征在于，包含(13)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇以及結(jié)晶纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，該(IS)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇未形成共結(jié)晶體。
2.如權(quán)利要求1所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其特征在于，還包含L-脯氨酸。
3.如權(quán)利要求1或2所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其特征在于，結(jié)晶纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的量在醫(yī)藥組合物中為5重量％以上90重量％以下。
4.如權(quán)利要求1~3中的任一項(xiàng)所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其特征在于，在日本藥典第15次修訂版中記載的溶出試驗(yàn)中，30分鐘時(shí)60%以上的(IS) -1，5-脫水-1-[3- (1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇溶出。
5.如權(quán)利要求2~4中的任一項(xiàng)所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其特征在于，該組合物由(IS)-1, 5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共結(jié)晶體、結(jié)晶纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、以及相對于100重量份該共結(jié)晶體為50重量份以上400重量份以下的水通過濕法造粒制造。
6.如權(quán)利要求1~5中的任一項(xiàng)所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物，其特征在于，固態(tài)醫(yī)藥組合物為片劑。
7.固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法，其特征在于，包括: (1)將(IS)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇以及結(jié)晶纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合的工序；以及 (2)將所得的混合物壓縮成形的工序。
8.如權(quán)利要求7所述的固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法，其特征在于，包括: 在壓縮成形的工序之前，對混合物進(jìn)行濕法造粒，獲得包含未形成共結(jié)晶體的狀態(tài)的該(IS)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇的造粒物的工序。
9.固態(tài)醫(yī)藥組合物的制造方法，其特征在于，包括: (1)將(1S)-1，5-脫水-l-[3-(l-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇和L-脯氨酸的共結(jié)晶體以及結(jié)晶纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合的工序；以及 (2)對所得的混合物進(jìn)行濕法造粒，獲得包含未與該L-脯氨酸形成共結(jié)晶體的狀態(tài)的該(IS)-1，5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇的造粒物的工序。
10.如權(quán)利要求9所述的制造方法，其特征在于，相對于100重量份共結(jié)晶體使用50重量份以上400重量份以下的水進(jìn)行濕法造粒。
11.如權(quán)利要求10所述的制造方法，其特征在于，還包括(3)對造粒物進(jìn)行壓縮成形的工序。
12.如權(quán)利要求7~11中的任一項(xiàng)所述的制造方法，其特征在于，固態(tài)醫(yī)藥組合物為片劑。
【文檔編號】A61K9/20GK103687596SQ201280018783
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年4月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月22日
【發(fā)明者】坂浦啟介, 田村哲哉, 片川好史, 迫和博 申請人:安斯泰來制藥有限公司, 壽制藥株式會(huì)社