采用快速滴定遞增劑量方案用于降低與肌肉內(nèi)施用干擾素有關(guān)的流感樣癥狀的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種用于治療多發(fā)性硬化（MS）、以及用于降低與向MS患者施用干擾素有關(guān)的流感樣癥狀的方法。該方法涉及按照遞增劑量方案在第1至3周向MS患者肌肉內(nèi)施用干擾素，在第4周施用全治療有效劑量的干擾素。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，遞增劑量方案包括在第1周施用四分之一的治療有效劑量、在第2周施用半治療有效劑量、以及在第3周施用四分之三治療有效劑量。還提供了用于在一段時(shí)間內(nèi)遵守改變干擾素劑量的方案的滴定包。
【專利說明】采用快速滴定遞增劑量方案用于降低與肌肉內(nèi)施用干擾素有關(guān)的流感樣癥狀的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明一般涉及用于治療多發(fā)性硬化癥(MS)、以及用于降低與干擾素施用有關(guān)的流感樣癥狀的方法。特別是，該方法使用肌肉內(nèi)施用干擾素的快速滴定遞增劑量方案。本發(fā)明還涉及促進(jìn)遵守劑量滴定的滴定包。
【背景技術(shù)】
[0002]多發(fā)性硬化癥(MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性神經(jīng)和炎癥性疾病，其標(biāo)志是病灶的自身反應(yīng)性T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞通過血腦屏障浸潤，而導(dǎo)致脫髓鞘、以及軸突和神經(jīng)元的缺失。在患有MS的人當(dāng)中，稱為斑塊(plaque)或病變的損傷斑塊(patches),表面上看似出現(xiàn)在CNS白質(zhì)中隨意的地方。在病變部位，神經(jīng)絕緣物質(zhì)，髓鞘，在脫髓鞘中缺失。炎癥、脫髓鞘、少突細(xì)胞死亡、膜損傷和軸突死亡均導(dǎo)致MS的癥狀。
[0003]盡管MS病因不明，經(jīng)典的假設(shè)是MS是一種輔助性Tl (THl)細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。病變發(fā)展的特征在于活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的積累。急性斑塊的特征在于血腦屏障損傷、識別CNS自身抗原的活化CD4+T細(xì)胞和克隆型CD8+T細(xì)胞的浸潤、以及存在反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和增殖的少突細(xì)胞。還存在促炎性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素12(IL-12)和腫瘤壞死因子-a(TNF-a)。有進(jìn)一步的證據(jù)表明其它適應(yīng)性免疫細(xì)胞(如TH17細(xì)胞和外周B淋巴細(xì)胞)和固有免疫細(xì)胞(樹突細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞和常駐型(resident)小膠質(zhì)細(xì)胞)在MS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。
[0004]復(fù)發(fā)緩解型(relapse-remitting)MS,該疾病的最常見形式,其特點(diǎn)是隨著時(shí)間的推移而多次惡化。惡化危及視覺、運(yùn)動、感覺和括約肌控制以及認(rèn)知過程。患有復(fù)發(fā)緩解型MS的患者不能從這些惡化中完全恢復(fù)并且隨著每次后續(xù)惡化而發(fā)生神經(jīng)障礙。
[0005]天然的人類成纖維細(xì)胞干擾素(IFN-β )是治療復(fù)發(fā)緩解型MS的第一個(gè)藥物。IFN- β具有免疫調(diào)節(jié)作用，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的水平(例如，誘導(dǎo)Thl (Τ-輔助細(xì)胞I)相關(guān)細(xì)胞因子和Th2相關(guān)的細(xì)胞因子)、抑制T細(xì)胞的活化和增殖、抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞遷移至CNS、增加T細(xì)胞凋亡以及降低抗原提呈所需分子的表達(dá)。IFN-β具有明確的臨床效果和研究證據(jù)表明IFN-β通過免疫調(diào)節(jié)對抗多發(fā)性硬化癥。
[0006]目前有兩種不同的重組干擾素_β用于MS治療:干擾素β -1a (IFN-β la)和干擾素β-lb (IFN-^lb)0 IFN-0&和IFN-13lb是兩種不同的分子，采用不同的推薦劑量、施用途徑和劑量間隔。IFN-β la是166個(gè)氨基酸的糖蛋白，預(yù)測分子量約為22，500道爾頓。它是通過重組DNA技術(shù)，利用引入有人干擾素β基因的遺傳工程化的中國倉鼠卵巢細(xì)胞所生產(chǎn)的。其氨基酸序列和天然人干擾素β的氨基酸序列相同。IFN-βlb有165個(gè)氨基酸，近似分子量為18，500道爾頓。它不包括天然物質(zhì)中存在的碳水化合物側(cè)鏈。IFN-13lb通過大腸桿菌(Escherichia coli)株的細(xì)菌發(fā)酵物所生產(chǎn),大腸桿菌攜帶有遺傳工程化的包含人干擾素β_17基因的質(zhì)粒。IFN-βla和 IFN-Plb的特異性活性是不同的，其基于重組干擾素β的不同世界衛(wèi)生組織(WHO)參考標(biāo)準(zhǔn)并采用不同的分析測量活性。[0007]當(dāng)前的IFN-@ la 治療包括 Avonex ?'、CinnoVex?、Rebif 和 Resigene (無對應(yīng)中譯文)。當(dāng)前的IFN-P lb治療包括美國的Betaseron ?;和歐洲的Betaferoru?.、以及Extavia ? Avonex?和CinnoVex?是肌肉內(nèi)施用，而用于MS的其它干擾素治療是皮下施用。
[0008]盡管兩種類型干擾素在特異性活性上存在區(qū)別，IFN-Pla和IFN-Plb有著類似的副作用譜。例如，與干擾素療法有關(guān)的常見不良事件是在施用后幾個(gè)小時(shí)內(nèi)發(fā)展并在24小時(shí)內(nèi)減退的流感樣癥狀。與干擾素施用相關(guān)的流感樣癥狀包括發(fā)熱、肌肉疼痛(肌痛)、打冷顫、出汗、疲勞、頭痛和全身乏力。產(chǎn)生流感樣癥狀的確切機(jī)制不是很清楚，但在服用干擾素的患者中發(fā)生，而不論患者的疾病狀態(tài)如何。據(jù)推測，干擾素刺激丘腦底核，從而影響體溫，以及局部細(xì)胞因子產(chǎn)生其它癥狀。
[0009]一般來說，2-3個(gè)月后流感樣癥狀將顯著降低。然而，在治療開始時(shí)與施用干擾素相關(guān)的流感樣癥狀可成為開始或維持MS療法的重大障礙，甚至在任何治療益處顯現(xiàn)之前。使用遞增劑量方案(也被稱為劑量滴定)已成為在療法開始時(shí)為控制副作用而施用干擾素療法的常規(guī)操作。劑量滴定的目標(biāo)是改善療法的接受性和堅(jiān)持性(adherence),從而影響多發(fā)性硬化癥患者的長期健康益處。目前，只有兩種干擾素-P產(chǎn)品，Betaseron?和Rebif?，其在標(biāo)簽中提供劑量滴定說明。Betaseron R和Rebif ?均為皮下注射。
[0010]Betaseron ? (10/07)標(biāo)簽包括為期六周的IFN-P lb皮下施用的滴定說明，以及在第7周開始全劑量:
[0011]第1-2 周-1/4 劑量(0.0625mg/0.25ml)
[0012]第3-4 周-1/2 劑量(0.125mg/0.5ml)
[0013]第5-6 周-3/4 劑量(0.1875mg/0.75ml)
[0014]第7 周-全劑量(0.25mg/lml)
[0015]Betaseron ?行簽表明滴定劑量可以降低流感樣癥狀。歐洲Betaferon ?;標(biāo)簽
(1-8-24)包括為期三周的皮下施用的滴定說明，以及在第4周開始全劑量:
[0016]第I 周-1/4 劑量(0.0625mg/0.25ml)
[0017]第2 周-1/2 劑量(0.125mg/0.5ml)
[0018]第3 周-3/4 劑量(0.1875mg/0.75ml)
[0019]第4 周-全劑量(0.25mg/lml)
[0020]盡管歐洲Betaferon ?標(biāo)簽有1/4劑量增量的三周滴定期，標(biāo)簽推薦治療開始時(shí)
的劑量滴定，以增加耐受性和降低副作用，一般只在療法開始時(shí)。與表明6周滴定期以及降低流感樣癥狀可能性的美國Betaseron⑧標(biāo)簽不同，歐洲Betaferon rR標(biāo)簽的3周滴定期未提及治療流感樣癥狀。兩個(gè)臨床研究表明，相較于慢滴定方案，為期三周的1/4劑量增量不提供流感樣癥狀的顯著降低。
[0021]Rice 等人(Rice GPA, Ebers GC, Lublin FD, Knobler RL.1buprofen Treatmentversus Gradual Introduction of Interferon beta—lb in Patients withMS.Neurologyl999; 52:1893-1895)評價(jià)了聯(lián)合布洛芬的劑量滴定在49位復(fù)發(fā)緩解型及繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥(RR和SPMS)患者中降低皮下施用Betaseron通的流感樣副作用的有效性。這是一項(xiàng)隨機(jī)的、開放式標(biāo)簽的研究，其比較了沒有滴定Betaseron ?但采取了布洛芬預(yù)防(A組)的患者以及滴定Betaseixm?并有布洛芬治療的患者(B組)和滴定Betaseron ?、沒有布洛芬治療的患者(C組)。A組在0_4周期間每兩天接受8百萬IU(MIU)的Betaseron ? (標(biāo)準(zhǔn)劑量)。B和C組按照滴定計(jì)劃各接受Betaseron.? ,以2MIU開始(標(biāo)準(zhǔn)劑量的25%)，在0-4周期間以2MIU (標(biāo)準(zhǔn)劑量的25%)的增量增加。在0_4周期間，11% (18分之2)的A組患者出現(xiàn)了流感樣癥狀，6% (6分之I)的B組患者出現(xiàn)了流感樣癥狀，和40%的C組患者出現(xiàn)了流感樣癥狀(Rice等人的表1)。僅接受布洛芬治療的組(A組)與接受劑量遞增和布洛芬治療的組(B組)流感樣癥狀發(fā)病率之間的差異看似不是顯著的。
[0022]此外，Rice等人報(bào)道，研究中49名患者中5名(A組3名，B組I名和C組I名)(10%)在IFN-Plb劑量遞增時(shí)遇到困難，這些患者需要劑量降低或延遲遞增計(jì)劃。
[0023]根據(jù)Bayas 等人(Bayas A 和 Rieckmann P.Managing the Adverse Effects ofInterferon-β Therapy in Multiple Sclerosis.Drug Safety 2000 Feb:22(2):149-159)這是常見的做法。Bayas等人描述了 IFN-β lb施用的劑量滴定(只皮下施用)，其中以20-25%的劑量開始，維持I周，在第二周增加至50%的劑量，如果治療耐受則增加至全劑量。根據(jù)Bayas等人，干擾素_β劑量應(yīng)該降低，或在一段較長時(shí)間內(nèi)保持在同一水平直到藥物耐受性改進(jìn)而允許增加。Walther 等人(Walther EU, Hohlfeld R.Multiple SclerosisSide Effects of Interferon beta Therapy and their Management.Neurology1999; 53:1622-1627)推薦一個(gè)劑量降低(在25-50%之間)，而不是遞增，應(yīng)維持4_6周。因此，這是在擴(kuò)展滴定計(jì)劃上常見做法存在誤差。
[0024]Wroe (Wroe SJ.Effects of dose titration on tolerability and efficacyof interferon beta-lb in people with multiple sclerosis.T Int Med Res2005; 33:309-18)評價(jià)了更慢的、四階段的、4周滴定至250 μ g皮下IFN-β lb的最終劑量是否比更快速的兩階段的、2周滴定在復(fù)發(fā)緩解型MS患者中在3個(gè)月期間改善耐受性。在慢滴定組，皮下施用IFN- β lb，以62.5 μ g (1/4劑量)開始，每隔一天持續(xù)9天，然后在第11和21天以1/4的劑量增量(分別125 μ g`和187.5 μ g)，以及從第31天開始全劑量(250 μ g)(即第5周的中間)，持續(xù)3個(gè)月治療的剩余時(shí)間。見Wroe等人的圖1。在快速滴定組，皮下施用IFN-13lb，以125 μ g (1/2劑量)開始，每隔一天持續(xù)2周，然后全劑量持續(xù)3個(gè)月治療的剩余時(shí)間。評估的主要不良事件之一是流感樣癥狀。Wroe報(bào)道兩個(gè)治療組之間的不良事件的發(fā)生沒有明顯差異，例如，在慢(32.4%)和快速滴定(41.9%)組中流感樣癥狀的發(fā)病率相似(Wroe等人的圖3)。Wroe得出的結(jié)論是快速滴定方案(1/2劑量遞增，第3周開始全劑量)導(dǎo)致臨床益處的更快產(chǎn)生，慢滴定(1/4劑量遞增，第5周的中間開始全劑量)相較于快速滴定方案顯示不顯著的流感樣癥狀降低。
[0025]Rebif ?標(biāo)簽包括為期4周的每周三次的皮下施用IFN-β la的滴定說明、以及在第5周施用全劑m:
[0026]第1-2周-1/5劑量-皮下注射3X/周
[0027](33“8的滴定劑量=4.4“8)
[0028](44 μ g 的滴定劑量=8.8 μ g)[0029]第3-4周-1/2劑量-皮下注射3X/周
[0030](33μ g 的滴定劑量=11μ g)
[0031](44 μ g 的滴定劑量=22 μ g)
[0032]第5周-全劑量-皮下注射3X/周
[0033]歐洲Rebif ?標(biāo)簽建議在4周的時(shí)間內(nèi)逐漸增加以降低不良反應(yīng)。頭兩周期間1/5
的劑量有助于允許發(fā)展快速耐受(tachyphylaxis)的目的,從而降低副作用。美國和歐洲的標(biāo)簽均未提及治療與施用干擾素_β有關(guān)的流感樣癥狀。迄今為止討論的所有產(chǎn)品和臨床研究與皮下施用IFN- β la或IFN- β lb有關(guān)。
[0034]Brandes 等人(Brandes Dff, Bigley K, Hornstein W，Cohen H, Au ff, ShubinR.Alleviating Flulike Symptoms with Dose Titration and Analgesics in MSPatients on Intramuscular Interferon beta-la Therapy:a pilot study.Curr MedResearch and Opinions 2007; 23:7:1667-1672)似乎首次探討了 IFN-^la 肌肉內(nèi)施用(IM)的劑量滴定。Brandes等人評價(jià)了在47位復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥患者中聯(lián)合對乙酰氨基酚或布洛芬的劑量滴定在降低Avonex ? (IFN-^la)的流感樣副作用中的有效性。
[0035]Brandes等人的研究是多地點(diǎn)的、隨機(jī)的、開放式標(biāo)簽的、12周的研究。組I患者每周一次接受(頂)30 μ g劑量的IFN-13la，沒有滴定。組2和3在第I和2周期間接受(IM) 1/4的劑量的IFN-β la，第3和4周是1/2的劑量，在第5和6周是3/4的劑量，以及第7-12周是全劑量UOyg)。組I和2在每次(頂)IFN_i3la注射I小時(shí)前接受對乙酰氨基酚650mg，然后根據(jù)需要每4小時(shí)一次。組3在每次(頂)IFN-β la注射I小時(shí)前接受布洛芬400mg，注射后6小時(shí)再次注射，然后根據(jù)需要每6小時(shí)一次。在三個(gè)時(shí)間點(diǎn)記錄流感樣癥狀:基線(第一鎮(zhèn)痛劑量，注射前I小時(shí))；時(shí)間A (第二鎮(zhèn)痛劑量，注射后4小時(shí));和時(shí)間B (注射后12-15小時(shí))。
[0036]Brandes等人發(fā)現(xiàn)，頭兩周期間只在注射后4小時(shí)與沒有滴定相比，四分之一滴定(組2和3)顯著降低了流感樣癥狀評分中距基線≤2的平均增加的患者比例(Brandes等人圖1A，p=0.015以*表示)。在第3-12周期間在4小時(shí)時(shí)，四分之一滴定(組2和3)與沒有滴定(組I)之間，隨著劑量的增加，沒有顯著差異。這些數(shù)據(jù)表明1/4的劑量遞增沒有降低流感樣癥狀，這表明進(jìn)一步延長的滴定，即更慢的滴定，是必要的。
[0037]此外，任何周(包括前兩周)的12-15小時(shí)，四分之一滴定(組2和3)與沒有滴定(組I)之間沒有顯著差異。這些數(shù)據(jù)表明以1/4劑量開始(IM) IFN-Pla注射在降低流感樣癥狀中效果有限，因?yàn)?/4劑量只推遲了流感樣癥狀的發(fā)作，且只在頭兩周如此。[0038]Frohman 等人(Frohman E 等人.Disease-Modifying Therapy in MultipleSclerosis:Strategies for Optimizing Management.Neurologist 2002;8:227-236)在MS療法管理的全面綜述中，推薦在類固醇方案的減量期(tapering phase)期間開始治療并在用Avonex ?、Rebif⑧或Betaseron ?聯(lián)合非類固醇抗炎劑治療的患者中采用分級劑量方案。特別是，患者以25%的推薦劑量開始，以每周至每隔一周劑量增加25%的增量增加。Frohman等人將25%的劑量描述為“通常和最小至無副作用有關(guān)的劑量”，考慮到干擾素相關(guān)的副作用是劑量-反應(yīng)有關(guān)的。顯然，F(xiàn)rohman等人表示“如果患者隨著劑量的增加經(jīng)歷嚴(yán)重且限制的副作用，我們通常將延長滴定，每2-4周按照相同的增量遞增。采用這種方法，我們很少有患者藥物起始失敗”。因此，F(xiàn)rohman教導(dǎo)在擴(kuò)展滴定計(jì)劃上犯錯(cuò)誤。
[0039]因此，需要提供進(jìn)一步降低和肌肉內(nèi)施用干擾素有關(guān)的流感樣癥狀的方法，這將促進(jìn)遵守和維持對MS的干擾素療法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0040]本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過減少肌肉內(nèi)施用干擾素的劑量滴定計(jì)劃的期間(“快速滴定”)，相比更長的劑量滴定計(jì)劃(“緩慢滴定”)，流感樣癥狀的出現(xiàn)明顯降低。
[0041]因此，本發(fā)明提供了一種用于治療多發(fā)性硬化癥的方法，其包括每周一次向患者肌肉內(nèi)施用干擾素，并具體包括初始滴定期間，其中按遞增的劑量方案施用干擾素(“滴定期間”)。特別是，滴定期間包括第一周四分之一的劑量，第二周半劑量，第3周四分之三的劑量，第4周和其后的全治療有效劑量。
[0042]本發(fā)明還提供一種用于降低與向多發(fā)性硬化癥患者施用干擾素有關(guān)的流感樣癥狀的方法，包括(a)在第1-3周按照遞增劑量方案向患者肌肉內(nèi)施用干擾素；及(10在第4周肌肉內(nèi)施用全治療有效劑量的干擾素。
[0043]本發(fā)明還涉及用于確保遵守這些方法的滴定包，其中干擾素的劑量在一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生變化。滴定包包括含有干擾素的干擾素遞送裝置，以及患者在滴定期間按遞增劑量方案施用干擾素的說明書。
[0044]通過以下的本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式更具體的描述，本發(fā)明的上述和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0045]并入此處并構(gòu)成說明書一部分的附圖，說明本發(fā)明的實(shí)施方式，連同描述一起進(jìn)一步解釋本發(fā)明的原理。
[0046]圖1是顯示“快vs慢”滴定試驗(yàn)設(shè)計(jì)的流程圖。注意下面的實(shí)施例，研究了額外的受試者。
[0047]圖2是臨床研究中滴定計(jì)劃的表。治療組I的患者每周接受全肌肉內(nèi)劑量的Avonex ? ,持續(xù)8周。治療組2的患者按照快速滴定計(jì)劃接受肌肉內(nèi)劑量的Avonex ? (第I周1/4劑量，第2周半劑量，第3周3/4劑量，以及4-8周全劑量)。治療組3的患者按照緩慢滴定計(jì)劃接受肌肉內(nèi)劑量的Avonex ? C第1_2周1/4劑量，第3_4周半劑量，第5_6周3/4劑量，以及第7-8周全劑量)。所有患者群接受預(yù)防性投藥。
[0048]圖3描述了根據(jù)本發(fā)明的流感樣癥狀(FLS)評分的方法。
[0049]圖4是初級結(jié)果變量的線圖，顯示為期8周的從注射前到注射后4-6小時(shí)的總流感樣癥狀(FLS)分?jǐn)?shù)的變化。
[0050] 圖5是二級結(jié)果變量的線圖，顯示為期8周的從注射前到注射后12-15小時(shí)的總流感樣癥狀(FLS)分?jǐn)?shù)的變化。
[0051]圖6是二級結(jié)果變量的表，提供為期8周的注射后4-6小時(shí)和12-15小時(shí)的流感樣癥狀(FLS)分?jǐn)?shù)發(fā)病率的優(yōu)勢比。
[0052]圖7提供比較無滴定、快速滴定和緩慢滴定對流感樣癥狀的作用的數(shù)據(jù)。
[0053]圖8是比較4-6小時(shí)的流感樣癥狀(FLS)的變化的條形圖，比較了無滴定至快速滴定。
[0054]圖9提供了比較無滴定至快速滴定對流感樣癥狀的作用的數(shù)據(jù)。
【具體實(shí)施方式】
[0055]本發(fā)明提供一種通過采用初始遞增劑量方案或滴定期間向肌肉內(nèi)施用干擾素用于治療患有多發(fā)性硬化癥的受試者的方法。治療優(yōu)選每周一次。遞增的劑量方案通常涉及第一周施用四分之一的劑量，第二周半劑量，第3周四分之三的劑量，以及第4周和其后全治療有效劑量。
[0056]在優(yōu)選的實(shí)施方式中，第一周的劑量約7.5微克，第二周的劑量約15微克，第三周的劑量約22.5微克，和第四周的劑量約30微克。
[0057]在優(yōu)選的實(shí)施方式中，干擾素是干擾素β。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，干擾素是干擾素β1Ι5在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，干擾素是干擾素3la。
[0058]本發(fā)明還提供了一種用于降低肌肉內(nèi)施用干擾素所伴隨的流感樣癥狀的方法。特別是，本發(fā)明提供了一種方法，其涉及在第I至3周按照遞增劑量方案向患者肌肉內(nèi)施用干擾素；然后在第4周施用全治療有效劑量的干擾素。
[0059]可以通過癥狀嚴(yán)重程度的降低、和/或流感樣癥狀發(fā)病率的降低測量流感樣癥狀的降低。可以在注射后各時(shí)間點(diǎn)，例如注射后4-6小時(shí)和注射后12-15小時(shí),測量降低。
[0060]優(yōu)選地，在4-6小時(shí)流感樣癥狀嚴(yán)重程度的降低是至少40%，更優(yōu)選至少50%，甚至更優(yōu)選至少60%，并且最優(yōu)選至少70%。在12-15小時(shí)流感樣癥狀嚴(yán)重程度的降低優(yōu)選是至少10%，更優(yōu)選至少20%，甚至更優(yōu)選至少25%，且最優(yōu)選至少30%。
[0061]在4-6小時(shí)流感樣癥狀發(fā)病率的降低優(yōu)選是至少5%，更優(yōu)選至少10%，甚至更優(yōu)選至少15%，和最優(yōu)選約20%。優(yōu)選地，在12-15小時(shí)流感樣癥狀發(fā)病率的降低是至少10%，更優(yōu)選至少15%，甚至更優(yōu)選至少20%，和最優(yōu)選約25%。
[0062]在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括在第I周施用四分之一治療有效劑量，在第2周施用半治療有效劑量，和在第3周施用四分之三治療有效劑量。
[0063]在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，全治療有效劑量是30微克。
[0064]流感樣癥狀可以包括，例如，發(fā)熱、肌肉疼痛(肌痛)、打冷顫、出汗、疲勞、頭痛和全身乏力，并可以按照圖3的方法評分。
[0065]本發(fā)明的方法還可以包括施用鎮(zhèn)痛或抗炎藥，或其混合物。藥物可以是類固醇，或非類固醇抗炎藥。優(yōu)選藥物包括對乙酰氨基酚和布洛芬。
[0066]本發(fā)明還提供了滴定包，其中干擾素以促進(jìn)遵守遞增劑量方案以及最終使用干擾素長期治療的方式存在。
[0067]在優(yōu)選的實(shí)施方式中，包包括干擾素和用于干擾素的遞送裝置。干擾素可以是凍干的形式，因此包裝在罐子或小瓶里。在這種情況下，包還優(yōu)選包含裝置，如注射器，注射器預(yù)先裝有凍干干擾素的稀釋劑。
[0068]或者，干擾素可以是液體的形式。在這種情況下，可以在預(yù)裝型注射器中提供干擾素。注射器可提供有第1-4周及其后的精確劑量?；蛘撸€可提供遞送裝置的附件，當(dāng)與注射器組合使用時(shí)，其能夠?yàn)檫f增劑量方案(滴定期間)的特定周滴定正確體積或劑量。
[0069]當(dāng)干擾素在注射器中提供時(shí)，注射器也可提供有防針刺裝置。這種防護(hù)裝置可包括針罩(shield),針罩可以是自動化的。罩可以是完全自動的(即，無需由患者進(jìn)行任何操作)，或者可由患者激活。
[0070]也可以在其它遞送裝置(例如筆)中提供干擾素。
[0071]滴定包還優(yōu)選含有用于滴定期間由患者肌肉內(nèi)施用干擾素的說明書，其中優(yōu)選在第一周施用四分之一劑量，第二周施用半劑量，第3周施用四分之三劑量，以及第4周施用全治療有效劑量的干擾素。
[0072]此處使用下列術(shù)語:
[0073]干擾素-“干擾素”(也稱為“IFN”)是一種小的、物種特異性單鏈多肽，其由哺乳動物細(xì)胞對暴露于各種誘導(dǎo)劑(如病毒、多肽、有絲分裂原等)反應(yīng)而產(chǎn)生。本發(fā)明中所用最優(yōu)選的干擾素是糖基化的、人類、干擾素-3，其在殘基80 (Asn 80)處被糖基化，并優(yōu)選由重組DNA技術(shù)衍生。該優(yōu)選的糖基化干擾素-P稱為“干擾素-Pla”。術(shù)語“干擾素-@la”也旨在包括所有的突變形式(即，實(shí)施例1)，只要突變體也在Asn 80殘基處被糖基化。
[0074]生產(chǎn)蛋白質(zhì)的重組DNA方法是已知的。
[0075]可用于本發(fā)明方法的優(yōu)選干擾素-P la多核苷酸源自各種脊椎動物優(yōu)選哺乳動物的野生型干擾素P基因序列，并使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的方法獲得，例如如下 US 專利中所述方法:U.S.Pat.N0.5，641，656 (1997 年 6 月 24 日發(fā)出的:DNA encodingavian type I interferon proprotein and mature avian type I interferon)>U.S.Pat.N0.5,605, 688 (1997 年 2 月 25 日-recombinant dog and horse type I interferons)；U.S.Pat.N0.5, 231, 176 (1993 年 7 月 27 日，DNA molecule encoding a human leukocyteinterferon) ；U.S.Pat.N0.5, 071, 761 (1991 年 12 月 10 日，DNA sequence codingfor sub-sequences of human lymphoblastoid interferons LyIFN-alpha-2 andLyIFN-alpha-3)；U.S.Pat.N0.4, 970, 161 (1990 年 11 月 13 日，DNA sequence coding forhuman interferon-gamma) ；U.S.Pat.N0.4, 738, 931 (1988 年 4 月 19 日，DNA containinga human interferon beta gene) ；U.S.Pat.N0.4, 695, 543 (1987 年 9 月 22 日 humanalpha-1nterferon Gx-1 gene 和 U.S.Pat.N0.4, 456, 748( 1984 年 6 月 26 日，DNA encodingsub-sequences of different, naturally, occurring leukocyte interferons)。
[0076]干擾素la突變體可用于本發(fā)明。采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的定點(diǎn)誘變的常規(guī)方法產(chǎn)生突變。此外，本發(fā)明提供編碼功能同等的干擾素-P-1a多肽的功能同等的干擾素-Pla多核苷酸。
[0077]總之，術(shù)語“干擾素”包括并不限于上面列出的試劑及其功能等同物。如此處所用，術(shù)語“功能等同物”因此指對哺乳動物受體具有與干擾素(被視為是它的功能等同物)相同的或改進(jìn)的有益效果的干擾素la蛋白或編碼干擾素-P -1a蛋白的多核苷酸。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會理解，可通過重組技術(shù)生產(chǎn)功能等同的蛋白，如通過表達(dá)“功能等同DNA”。因此，本發(fā)明涵蓋由天然存在的DNA所編碼的、以及由非天然存在的DNA所編碼的干擾素-P la蛋白，其中非天然存在的DNA編碼和天然存在的DNA所編`碼的蛋白相同的蛋白。由于核苷酸編碼序列的簡并性，也可以使用其它多核苷酸編碼干擾素-Pla。這些包括別不同密碼子取代所改變的所有或部分上述序列，其中不同密碼子編碼序列內(nèi)的相同氨基酸殘基,從而產(chǎn)生沉默的改變。這種改變的序列被視為這些序列的等同物。例如,Phe (F)由兩個(gè)密碼子TTC或TTT編碼，Tyr (Y)由TAC或TAT編碼以及His (H)由CAC或CAT編碼。另一方面，Trp (W)由單一密碼子TGG編碼。因此，可以理解對于編碼特定干擾素的給定DNA序列，會有許多DNA簡并序列進(jìn)行編碼。
[0078]干擾素可以其本身、以及以其藥學(xué)上可接受的酯、鹽和其它生理功能衍生物的形式施用。在這些藥學(xué)和藥物制劑中，干擾素優(yōu)選連同一種或多種藥學(xué)上可接受的載體以及任選任何其它治療成分一起使用。在和制劑的其它成分兼容以及對其受體不過度有害的意義上，載體必須是藥學(xué)上可接受的。以有效達(dá)到預(yù)期藥理作用的量，如上所述，以達(dá)到預(yù)期每日劑量的適當(dāng)?shù)牧?，提供干擾素。
[0079]制劑包括適于肌肉內(nèi)施用的那些。
[0080]制劑可方便地以單位劑量形式呈現(xiàn)，以及可通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法制備。這樣的方法一般包括將活性成分與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體結(jié)合的步驟。通常情況下，通過將活性成分與液體載體均勻緊密地結(jié)合制備制劑。
[0081]制劑可以單位劑量或多劑量的形式呈現(xiàn)。
[0082]除了上述成分外，制劑還可包括選自稀釋劑、緩沖劑、崩解劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等的一種或多種輔助成分。
[0083]更詳細(xì)地，通過代表其額外實(shí)施方式的以下各項(xiàng)描述本發(fā)明。
[0084]1、一種治療多發(fā)性硬化癥的方法，該方法包括每周一次向患者肌肉內(nèi)施用干擾素，其中以滴定期間起始治療，其中在第I周以四分之一劑量，在第2周以二分之一劑量，在第3周以四分之三劑量，以及在第4周和此后以全治療有效劑量施用干擾素。
[0085]2、根據(jù)項(xiàng)目I所述的方法，其中第I周的劑量為約7.5微克，第2周的劑量為約15微克，第3周的劑量為約22.5微克，以及第4周的劑量為約30微克。
[0086]3、根據(jù)項(xiàng)目I所述的方法，其中干擾素是干擾素β la。
[0087]4、一種用于降低與向多發(fā)性硬化癥患者施用干擾素有關(guān)的流感樣癥狀的方法，包括:
[0088](a)在第1-3周按照遞增劑量方案向患者肌肉內(nèi)施用干擾素；和
[0089](b)在第4周肌肉內(nèi)施用全治療有效劑量的干擾素。
[0090]5、根據(jù)項(xiàng)目4所述的方法，其中遞增劑量方案包括:在第I周施用四分之一治療有效劑量，在第2周施用二分之一治療有效劑量，和在第3周施用四分之三治療有效劑量。
[0091]6、根據(jù)項(xiàng)目4所述的方法，其中干擾素是干擾素i3la。
[0092]7、根據(jù)項(xiàng)目4所述的方法，其中全治療有效劑量是30微克。
[0093]8、根據(jù)項(xiàng)目4所述的方法，其中流感樣癥狀包括發(fā)熱、肌肉疼痛、打冷顫、出汗、疲勞、頭痛和全身乏力。
[0094]9、一種用于在一段時(shí)間內(nèi)遵守改變干擾素劑量的方案的滴定包，所述包包括:含有干擾素以及滴定期間用于由患者施用的說明書的干擾素的遞送裝置，其中在第I周以四分之一劑量，在第2周以二分之一劑量，在第3周以四分之三劑量，以及在第4周以全治療有效劑量施用干擾素。
[0095]10、根據(jù)項(xiàng)目9所述的滴定包，其中說明書指明第I周的劑量為約7.5微克，第2周的劑量為約15微克，第3周的劑量為約22.5微克，以及第4周的劑量為約30微克。 [0096]11、根據(jù)項(xiàng)目9所述的滴定包，其中在小瓶中以凍干形式提供干擾素。
[0097]12、根據(jù)項(xiàng)目11所述的滴定包，還包括小瓶接頭和注射器，其中注射器預(yù)裝有用于所述凍干干擾素的稀釋劑。
[0098]13、根據(jù)項(xiàng)目9所述的滴定包，其中以液體制劑提供干擾素。
[0099]14、根據(jù)項(xiàng)目13所述的滴定包，其中在預(yù)裝型注射器中提供液體干擾素制劑。
[0100]15、根據(jù)項(xiàng)目14所述的滴定包，其中預(yù)裝型注射器裝有用于第1-4周的正確劑量。
[0101]16、根據(jù)項(xiàng)目9所述的滴定包，其中遞送裝置包括自動進(jìn)樣器。
[0102]17、根據(jù)項(xiàng)目9所述的滴定包，其中遞送裝置是無針的。
[0103]18、根據(jù)項(xiàng)目9所述的滴定包，其中遞送裝置是筆。
[0104]19、根據(jù)項(xiàng)目9所述的滴定包，還包括防針刺裝置。
[0105]20、根據(jù)項(xiàng)目19所述的滴定包，其中防針刺裝置包括針罩。
[0106]21、根據(jù)項(xiàng)目20所述的滴定包，其中罩由患者人工激活。
[0107]22、根據(jù)項(xiàng)目20所述的滴定包，其中罩是自動的。
[0108]23、根據(jù)項(xiàng)目22所述的滴定包，其中自動罩由患者激活。
[0109]24、根據(jù)項(xiàng)目22所述的滴定包,其中針是被自動地加罩,無需患者的任何行動。
[0110]25、根據(jù)項(xiàng)目22所述的滴定包，其中針被加罩，無需患者的任何行動。
[0111]26、根據(jù)項(xiàng)目9所述的滴定包，其中包還包括限定劑量的滴定裝置。
[0112]27、根據(jù)項(xiàng)目1-8任一項(xiàng)所述的方法，還包括施用鎮(zhèn)痛或抗炎藥物、或其混合。
[0113]28、根據(jù)項(xiàng)目27所述的方法，其中藥物是類固醇。
[0114]29、根據(jù)項(xiàng)目27所述的方法，其中藥物是非類固醇抗炎劑。
[0115]30、根據(jù)項(xiàng)目27所述的方法，其中藥物是對乙酰氨基酚。
[0116]31、根據(jù)項(xiàng)目27所述的方法，其中藥物是布洛芬。
[0117]實(shí)施例:
[0118]結(jié)合如下實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明的組合物和方法，實(shí)施例僅旨在說明，不限制本發(fā)明的范圍。所公開的實(shí)施方式的各種變化和修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，在不脫離本發(fā)明精神和所附權(quán)利要求范圍的情況下，可以做出包括但不限于涉及本發(fā)明方法、制劑和/或方法的那些的變化和修改。
[0119]在隨機(jī)、三組的(three-arm)、劑量雙盲、平行組的研究中研究Avonex ?以確定肌肉內(nèi)施用的Avonex ?劑量滴定在健康志愿者中對IFN- β la相關(guān)的流感樣癥狀嚴(yán)重程度和發(fā)病率的效果。批準(zhǔn)的Avonex ?治療劑量是每周IM施用30微克。
[0120]在這個(gè)雙盲、平行組研究中，受試者被隨機(jī)分配到3個(gè)治療組之一:第I組-無滴定(每周頂IFN-β la30微克持續(xù)8周)，第2組-快速劑量滴定(每周以四分之一劑量的增量持續(xù)3周直至30微克，全劑量至第8周)和第3組-緩慢劑量滴定(每兩周以四分之一劑量的增量持續(xù)6周直至30微克，全劑量至第8周)。請參閱圖1。為了評估受控條件下的流感樣癥狀(FLS)且為了避免偏倚，所有受試者，不考慮癥狀，給予預(yù)防性投藥(Avonex⑧:注射前I小時(shí)內(nèi)、并在注射后4-6小時(shí)、8-10小時(shí)、和12至15小時(shí)口服對乙酰氨基酚650毫克(mg))。
[0121]每周，在注射前、注射后4-6小時(shí)和12至15小時(shí)記錄發(fā)熱、肌肉疼痛(肌痛)、打冷顫和疲勞癥狀的存在和強(qiáng)度。由研究者按照如下給每個(gè)FLS指定從O至3的分?jǐn)?shù):0=沒有；1=輕微，不干擾每日的活動；2=中度，足以干擾每日的活動；3=嚴(yán)重，需要臥床休息。采用如下尺度記錄體溫以確定是否發(fā)熱:0(<99.1 °F);1≥99.1下但< 100.1 °F);2(≥100.1 0F但< 101.1T);3 (≥101.1T)。數(shù)據(jù)分析期間所計(jì)算的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)(注射前、4-6小時(shí)和12-15小時(shí))每一個(gè)的總分?jǐn)?shù)(三種癥狀的分?jǐn)?shù)和發(fā)熱分?jǐn)?shù)的總和)。對于各時(shí)間點(diǎn)，最大總分?jǐn)?shù)為12，最小總分?jǐn)?shù)為O。比注射前分?jǐn)?shù)高2個(gè)點(diǎn)或以上的總分?jǐn)?shù)將被視為FLS存在陽性。
[0122]共有234位受試者參與，每個(gè)組78位，且195位(83%)完成了研究。大部分受試者是女性(62 % )，平均年齡為32.9歲。8周期間，與全劑量組中的受試者相比，在快與慢滴定組中的受試者在注射后4-6小時(shí)(0.132[P<0.001]和0.267[P<0.001]vs0.539)(見圖 2)以及注射后 12-15 小時(shí)(0.475[P<0.001]和 0.515[P=0.002]vs0.753)(見圖 3)，具有顯著更不嚴(yán)重的FLS。當(dāng)和注射后4-6小時(shí)無滴定組比較時(shí)，快速滴定組(優(yōu)勢比[OR]:0.179[0.075,0.429], P<0.001)和緩慢滴定組(OR:0.414[0.194,0.994], P=0.023)的FLS發(fā)病率顯著更低(見圖4)。注射后12-15小時(shí)顯示相似的結(jié)果(快速滴定:0R:0.469[0.272，0.907], P=0.006 ;緩慢滴定 0R:0.562[0.338，0.936], P=0.027)(見圖 4)。
[0123]此處所引用的專利和科學(xué)文獻(xiàn)構(gòu)成本領(lǐng)域技術(shù)人員可獲得的常識。此處引用的所有美國專利以及公布或未公布的美國專利申請并入此處作為參考。此處引用的所有公布的外國專利和專利申請并入此處作為參考。此處引用的所有其它公布的文獻(xiàn)、文件、稿件和科學(xué)文獻(xiàn)并入此處作為參考。
[0124] 盡管通過參考其優(yōu)選的實(shí)施方式具體顯示并描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在不脫離所附權(quán)利要求包含的本發(fā)明范圍的情況下，可進(jìn)行各種形式和細(xì)節(jié)上的改變。
【權(quán)利要求】
1.一種治療多發(fā)性硬化癥的方法，方法包括每周一次向患者肌肉內(nèi)施用干擾素，其中以滴定期間起始治療，其中在第I周以四分之一劑量，在第2周以二分之一劑量，在第3周以四分之三劑量，以及在第4周和此后以全治療有效劑量施用干擾素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中第I周的劑量為約7.5微克，第2周的劑量為約15微克，第3周的劑量為約22.5微克，以及第4周的劑量為約30微克。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中干擾素是干擾素3la。
4.一種用于降低與向多發(fā)性硬化癥患者施用干擾素有關(guān)的流感樣癥狀的方法，包括: Ca)在第1-3周按照遞增劑量方案向患者肌肉內(nèi)施用干擾素；和 (b)在第4周肌肉內(nèi)施用全治療有效劑量的干擾素。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中遞增劑量方案包括:在第I周施用四分之一治療有效劑量，在第2周施用二分之一治療有效劑量，和在第3周施用四分之三治療有效劑量。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中干擾素是干擾素ela。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中全治療有效劑量是30微克。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中流感樣癥狀包括發(fā)熱、肌肉疼痛、打冷顫、出汗、疲勞、頭痛和全身乏力。
9.一種用于在一段時(shí)間內(nèi)遵守改變干擾素劑量的方案的滴定包，所述包包括:干擾素、所述干擾素的遞送裝置、以及滴定期間用于由患者肌肉內(nèi)施用所述干擾素的說明書，其中在第I周以四分之一劑量，在第2周以二分之一劑量，在第3周以四分之三劑量，以及在第4周以全治療有效劑量施用 干擾素。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的滴定包，其中說明書指明第I周的劑量為約7.5微克，第2周的劑量為約15微克，第3周的劑量為約22.5微克，以及第4周的劑量為約30微克。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的滴定包，其中在小瓶中以凍干形式提供干擾素。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的滴定包，還包括小瓶接頭和注射器，其中注射器預(yù)裝有所述凍干干擾素的稀釋劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的滴定包，其中以液體制劑提供干擾素。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的滴定包，其中在預(yù)裝型注射器中提供液體干擾素制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的滴定包，其中預(yù)裝型注射器裝有用于第1-4周的正確劑量。
16.根據(jù)權(quán)利要求9所述的滴定包，其中遞送裝置包括自動進(jìn)樣器。
17.根據(jù)權(quán)利要求9所述的滴定包，其中遞送裝置是無針的。
18.根據(jù)權(quán)利要求9所述的滴定包，其中遞送裝置是筆。
19.根據(jù)權(quán)利要求9所述的滴定包，還包括防針刺裝置。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的滴定包，其中防針刺裝置包括針罩。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的滴定包，其中罩由患者人工激活。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的滴定包，其中罩是自動的。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的滴定包，其中自動罩由患者激活。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的滴定包，其中針是被自動加罩的，無需患者的任何行動。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的滴定包，其中針被加罩，無需患者的任何行動。
26.根據(jù)權(quán)利要求9所述的滴定包，其中包還包括限定劑量的滴定裝置。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的方法，還包括施用鎮(zhèn)痛或抗炎藥物、或其混合。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中藥物是類固醇。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中藥物是非類固醇抗炎劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中藥物是對乙酰氨基酚。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中藥物是布洛芬。
【文檔編號】A61M5/00GK103702680SQ201280019863
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年3月15日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月15日
【發(fā)明者】A·戴肯 申請人:比金戴克股份有限公司