阿片樣物質(zhì)受體配體以及使用和制備其的方法
【專利摘要】本申請描述了可以用作阿片樣物質(zhì)受體配體的化合物，該化合物可以用于治療如疼痛和疼痛相關的紊亂。
【專利說明】阿片樣物質(zhì)受體配體以及使用和制備其的方法
【技術(shù)領域】
[0001]本申請涉及用作阿片樣物質(zhì)受體配體的化合物家族。這類化合物可以在治療疼痛方面提供治療益處。
【背景技術(shù)】
[0002]阿片樣物質(zhì)受體(OR)介導嗎啡和嗎啡類阿片樣物質(zhì)的作用，包括大多數(shù)臨床鎮(zhèn)痛藥。已經(jīng)記載了三種分子學和藥理學不同的阿片樣物質(zhì)受體類型:δ、K和μ。此外，認為每種類型具有亞型。所有這三種阿片樣物質(zhì)受體類型表現(xiàn)出在細胞水平上享有相同的作用機理。例如，阿片樣物質(zhì)受體的激活引起腺苷酸環(huán)化酶的抑制，并募集(recruit) β -抑制蛋白。
[0003]當給予患有疼痛的患者治療量的嗎啡時，該患者報告疼痛強度減少，不適性減小，或者完全消除。除了感受到痛苦減輕，一些患者感受到欣快感。然而，當給予沒有疼痛的個體所選擇的疼痛減輕劑量的嗎啡時，感受并不總是令人愉快的；惡心是常見的，而且還可能出現(xiàn)嘔吐。瞌睡、不能集中精力、心理狀態(tài)上的困難、冷漠、減少的體力活動、視力敏銳度減退、和嗜睡可能隨之而來。
[0004]對于有待用作鎮(zhèn)痛藥的新型OR調(diào)節(jié)劑存在持續(xù)的需要。對于作為具有降低的副作用的鎮(zhèn)痛藥的OR激動藥存在進一步的需要。對于作為具有降低的副作用的用于治療疼痛、免疫功能障礙、炎癥、食管回流、神經(jīng)和精神疾病、泌尿和生殖疾病的鎮(zhèn)痛藥的OR激動劑、用于藥物和酒精濫用的藥物、用于治療胃炎和腹瀉的藥劑、心血管藥劑和/或用于治療呼吸道疾病和咳嗽的藥劑存在進一步需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本申請描述了阿片樣物質(zhì)受體(OR)配體。其還描述了使用本文描述的組合物調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體活性的方法。本文中描述的某些組合物用作阿片樣物質(zhì)受體激動劑。本文中描述的其他組合物用作阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑。
[0006]本申請描述了具有式I結(jié)構(gòu)的化合物:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物，具有式IV-1的結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有式VI1-1的結(jié)構(gòu):
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，所述化合物具有式IX的結(jié)構(gòu)



4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，所述化合物具有式VI1-1的結(jié)構(gòu)
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，所述化合物具有式X的結(jié)構(gòu)
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Dl是可選取代的苯基或可選取代的吡啶基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，B5是可選取代的雜芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，B5是選自由以下各項組成的組中的可選取代的芳基:
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，B5是選自由以下各項組成的組中的可選取代的芳基:
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，R23>R24>和R3tl各自獨立地是 H、NH2、OH、Cl、Br、F、1、OMe、CN、CH3、苯基、C3-C6 碳環(huán)、甲磺?；?、CF3、
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，B5是
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中，B5是
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，R23是烷氧基。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，R24是H。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，R23是甲氧基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，B3是H或C1-C5烷基。
O
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有結(jié)構(gòu)

18.—種化合物，具有式I的結(jié)構(gòu):

19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中，所述芳基或環(huán)基具有1-3個雜原子，其中所述雜原子選自由O、N和S組成的組中。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的化合物，其中，每個芳基或每個環(huán)基獨立地用選自由以下各項組成的組中的一個或多個取代基取代:F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n_Bu、i_Bu、sec-Bu、i_Pr、t_Bu、CN> OH、OMe> OEt> 0_iPr、OCF3> 甲氧基擬基、甲橫酸基、Ph>芐基、甲?；?、和乙?；?br> 21.根據(jù)權(quán)利要求18-20中任一項所述的化合物，其中，所述每個芳基獨立地選自由以下各項組成的組中:
22.根據(jù)權(quán)利要求18-21中任一項所述的化合物，其中，所述環(huán)選自由以下各項組成的組中:
23.根據(jù)權(quán)利要求18-23中任一項所述的化合物，其中，A2和A4通過碳橋連接。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中，所述橋包括-CH2-或-CH2CH2-。
25.根據(jù)權(quán)利要求18-24中任一項所述的化合物，其中，當連接至D1的碳與其他環(huán)稠合時，A1、A2、A3、A4、A5形成選自由以下各項組成的組中的環(huán):苯、吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩和噠嗪。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，由HHk5形成的環(huán)獨立地用由以下各項組成的組中的成員多重取代:氛基、鹵素、烷基、支鏈烷基、鹵化烷基、羥基、烷氧基、甲酸基、乙酸基、氣基、烷基氣基、二烷基氣基、硫醇基、和烷基硫醇基。
27.根據(jù)權(quán)利要求18-26中任一項所述的化合物’其中，!^、!^、!^、!^、!^、!^、“、!^、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、和 R2tl 獨立地選自由以下各項組成的組中:F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、異丙基、叔丁基、CN、0H、0CH3、0CH2CH3、0_異丙基、甲氧基羰基、苯基、芐基、CHO、和COCH3。
28.根據(jù)權(quán)利要求18-27中任一項所述的化合物，其中，R1和R2、R5和R6、R7和R8、R9和R10> R11和R12> R13和Rh、R15和Ri6> R19和R20、或者R15和R19獨立地形成單環(huán)或雜環(huán)。
29.根據(jù)權(quán)利要求18-28中任一項所述的化合物，其中，所述每個芳基獨立地用選自下列各項的基團多重取代:氰1基、鹵素、烷基、支鏈烷基、鹵化烷基、羥基、烷氧基、氣基、烷基氣基、二烷基氣基、硫醇基、烷基硫醇基、烷基橫酸基、氣基橫酸基、烷基氣基橫酸基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、烷基氣基擬基、二烷基氣基擬基、芳基、芳基烷基、環(huán)或環(huán)烷基。
30.根據(jù)權(quán)利要求18-29中任一項所述的化合物，其中，所述每個環(huán)獨立地用選自下列各項的基團多重取代:氰基、鹵素、烷基、支鏈烷基、鹵化烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氣基、二烷基氣基、硫醇基、烷基硫醇基、烷基橫酸基、氣基橫酸基、烷基氣基橫酸基、烷基擬基、烷氧基擬基、氣基擬基、烷基氣基擬基、二烷基氣基擬基、芳基、芳基烷基、環(huán)或環(huán)烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求18-30中任一項所述的化合物，其中,A1和A2、A2和A3、A3和A4、A4和A5, A5和A6、A6和A1以及A6和A7之間的鍵獨立地是單鍵或雙鍵。
32.根據(jù)權(quán)利要求18-31中任一項所述的化合物，其中,A1和A2、A2和A3、A3和A4、A4和A5, A5和A6、A6和A1以及A6和A7之間的鍵并不同時是雙鍵。
33.根據(jù)權(quán)利要求18-32中任一項所述的化合物’其中，!^、!^、!^、!^、!^、!^、“、!^、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、和 R2tl 獨立地選自由以下各項組成的組中:F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、正丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、異丙基、叔丁基、CN、0H、0CH3、0CH2CH3、0_異丙基、甲氧基羰基、苯基、芐基、甲酰基、和乙酰基。
34.一種化合物，具有式II的結(jié)構(gòu):
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中，所述每個芳基獨立地用以下的一個或多個取代:F、Cl、Br、CH3> CH2CH3' CH2F, CHF2, CF3> n_Pr、n_Bu、i_Bu、sec-Bu、i_Pr、t_Bu、CN、OH、OMe、OEt、0-1Pr、OCF3, NH2、NHMe、NMe2、甲氧基羰基、甲磺?；h、芐基、甲?；鸵阴；?br> 36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中，N并未直接連接至雜原子。
37.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中，R5和R6、或R9和Rltl形成單環(huán)碳環(huán)。
38.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中，A2和A4通過碳橋連接。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，其中，所述橋包括-CH2-或-CH2CH2-。
40.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中，所述每個芳基或環(huán)獨立地具有1-3個雜原子，其中，所述雜原子選自由O、N和S組成的組中，是未取代的或用選自由以下各項組成的組中的取代基取代:F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n-Pr、n-Bu、i_Bu、sec-Bu, i_Pr、t-Bu、CN、OH、OMe、OEt、0_iPr、OCF3、甲氧基羰基、甲磺?；h、芐基、甲?；?、和乙?；?。
41.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中，所述每個芳基獨立地選自由以下各項組成的組中:`
42.一種化合物，具有式III的結(jié)構(gòu):
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中，所述每個芳基獨立地用以下的一個或多個取代:F、Cl、Br、CH3> CH2CH3' CH2F, CHF2, CF3> n_Pr、n_Bu、i_Bu、sec-Bu, i_Pr、t_Bu、CN、OH、OMe、OEt、0-1Pr、OCF3、NH2、NHMe和NMe2、甲氧基羰基、甲磺?；?、Ph、芐基、甲酰基、或乙?；?。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中，N并未直接連接至雜原子。
45.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中，R5和R6、或R9和Rltl形成單環(huán)碳環(huán)。
46.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中，A2和A4通過碳橋連接。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中，所述橋包括-CH2-或-CH2CH2-。
48.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中，所述芳基和/或環(huán)基具有1-3個雜原子，其中，所述雜原子選自由0、N和S組成的組中。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其中，所述每個芳基和/或環(huán)基獨立地用以下的一個或多個取代:F、Cl、 、CH3、CH2CH3、CH2F, CHF2、CF3、n_Pr、n_Bu、i_Bu、sec-Bu, i_Pr、t_Bu、CN、OH、OMe、OEt、0_iPr、OCF3、甲氧基羰基、甲磺?；?、Ph、芐基、甲酰基、和乙酰基。
50.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中，每個芳基獨立地選自由以下各項組成的組中:
51.一種化合物，具有式IV-1、IV-2、或IV-3的結(jié)構(gòu):

52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中，每個芳基、苯基、或2-吡啶基用以下的一個或多個獨立地取代:F、Cl、Br、CH3> CN、OH、OMe、OEt、CF3, OCF3、或甲磺?；?。
53.一種化合物，具有式V-l、V-2、V-3、V1-1、V1-2、或V1-3的結(jié)構(gòu):
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中,D1獨立地是可選地單重或多重取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基。
55.根據(jù)權(quán)利要求53或54所述的化合物，其中，D1可選地用F、Cl、Br、1、OCF3、CH3、或CF3中的一個或多個獨立地取代。
56.根據(jù)權(quán)利要求53或54所述的化合物，其中，D1是未取代的。
57.根據(jù)權(quán)利要求53-56中任一項所述的化合物，其中，B5獨立地是可選地單重或多重取代的
58.根據(jù)權(quán)利要求53-57中任一項所述的化合物，其中，Β5獨立地由以下的一個或多個取代:Cl、Br、F、1、OMe、CN、CH3、CF3、或甲磺酰基。
59.根據(jù)權(quán)利要求53-58中任一項所述的化合物，其中,B5獨立地由以下的兩個或多個取代:Cl、Br、F、1、OMe、CN、CH3、CF3、或甲磺?；?。
60.一種化合物，選自由以下各項組成的組中: [(4-氯苯基)甲基]({2- [4- (4-甲氧基苯基)-2，2- 二甲基氧雜環(huán)己-4-基]乙基})胺； [(3，4-二甲氧基苯基)甲基][2-(2，2-二甲基-4-苯基氧雜環(huán)己-4-基)乙基]胺；2-[({2-[2-乙基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)氧雜環(huán)己-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酹; [2-(2, 2- 二甲基-4-苯基氧雜環(huán)己-4-基)乙基][(2-氟苯基)甲基]胺；4-[({2-[4-(2_甲氧基苯基)-2，2_ 二甲基氧雜環(huán)己-4-基]乙基}氨基)甲基]-N，N-二甲基苯胺； 2-[({2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧雜環(huán)己-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚；和 [(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]({2-[(9R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸燒-9-基]乙基})胺。
61.一種化合物，具有以下結(jié)構(gòu):
62.—種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-61中任一項所述的一種或多種化合物以及藥用載體。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的藥物組合物，進一步包含至少一種另外的鎮(zhèn)痛劑或非阿片類鎮(zhèn)痛劑。
64.根據(jù)權(quán)利要求62或63所述的藥物組合物，進一步包含至少一種另外的抗便秘藥劑。
65.一種治療疼痛的方法，包括給予受試者或需要其的受試者根據(jù)權(quán)利要求1-61中任一項所述的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求62-64中任一項所述的組合物。
66.根據(jù)權(quán)利要求65中所述的方法，其中，所述化合物選自由以下各項組成的組中: [(4-氯苯基)甲基]({2- [4- (4-甲氧基苯基)-2，2- 二甲基氧雜環(huán)己-4-基]乙基})胺； [(3，4- 二甲氧基苯基)甲基][2- (2，2- 二甲基-4-苯基氧雜環(huán)己-4-基)乙基]胺；2-[({2-[2-乙基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)氧雜環(huán)己-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酹; [2-(2, 2- 二甲基-4-苯基氧雜環(huán)己-4-基)乙基][(2-氟苯基)甲基]胺； 4-[({2-[4-(2-甲氧基苯基)_2，2-二甲基氧雜環(huán)己-4-基]乙基}氨基)甲基]-N，N-二甲基苯胺； 2-[({2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧雜環(huán)己-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚；和 [(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]({2-[(9R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸燒-9-基]乙基})胺。
67.根據(jù)權(quán)利要求65或66所述的方法，其中，給予兩種或多種所述化合物。
68.根據(jù)權(quán)利要求65-67中任一項所述的方法，其中，同時地或順序地共同給予所述化合物和另外的鎮(zhèn)痛劑。
69.根據(jù)權(quán)利要求65-68中任一項所述的方法，其中，同時地或順序地共同給予所述化合物和抗便秘藥劑。
70.一種制備權(quán)利要求1-61中任一項所述化合物的方法，包括
71.一種治療疼痛的方法，包括給予需要其的受試者治療有效量的一種或多種以下化合物: [(4-氯苯基)甲基]({2- [4- (4-甲氧基苯基)-2，2- 二甲基氧雜環(huán)己-4-基]乙基})胺 [(3，4-二甲氧基苯基)甲基][2-(2，2-二甲基-4-苯基氧雜環(huán)己-4-基)乙基]胺2-[({2-[2-乙基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)氧雜環(huán)己-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚 [2-(2，2-二甲基-4-苯基氧雜環(huán)己-4-基)乙基][(2-氟苯基)甲基]胺4-[({2-[4-(2-甲氧基苯基)_2，2-二甲基氧雜環(huán)己-4-基]乙基}氨基)甲基]-N，N-二甲基苯胺 2-[({2-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-2-甲基氧雜環(huán)己-4-基]乙基}氨基)甲基]苯酚；和 [(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]({2-[(9R)-9-(吡啶-2-基)-6-氧雜螺[4.5]癸燒-9-基]乙基})胺。
72.一種根據(jù)權(quán)利要求1-64中任一項所述的化合物或組合物，用于預防或治療哺乳動物體內(nèi)的疼痛。
73.一種根據(jù)權(quán)利要求1-64中任一項所述的化合物或組合物，用于制備用于預防或治療哺乳動物體內(nèi)疼痛的藥物。
74.根據(jù)權(quán)利要求1-64中任一項所述的任一化合物或組合物用于預防或治療哺乳動物體內(nèi)疼痛的用途。
75.根據(jù)權(quán)利要求1-64中任一項所述的任一化合物或組合物在制備用于預防或治療哺乳動物體內(nèi)疼痛的藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/35GK103702561SQ201280021050
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年3月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月23日
【發(fā)明者】丹尼斯·山下, 迪米塔·戈奇夫, 菲利普·皮蒂斯, 陳小濤, 劉國棟, 凱瑟琳·C·K·袁 申請人:特維娜有限公司