含有皮質類固醇作為活性成分的局部制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及皮質類固醇藥物顆粒的水懸浮液形式的制劑用于局部給藥來預防和/或治療皮膚病（如特應性皮炎、痤瘡和牛皮癬）的用途。
【專利說明】含有皮質類固醇作為活性成分的局部制劑
[0001]本發(fā)明涉及皮質類固醇藥物顆粒的水懸浮液形式的制劑用于局部給藥來預防和/或治療皮膚病(如特應性皮炎、痤瘡和牛皮癬)的用途。
[0002]本發(fā)明進一步提供了用于制備所述制劑的方法以及將組合物以噴霧形式施用于皮膚上的方法。
[0003]發(fā)明背景
[0004]在人體中，皮膚是外皮(integumentary)系統(tǒng)的最大器官，即，保護身體免受傷害的系統(tǒng)。其由三個主要層組成，即:i)表皮，其是皮膚的最外層，并且主要由角化細胞組成；
ii)真皮，其是由膠原蛋白、彈性纖維和超原纖維(extrafibrilIar)基質組成的中間層；和
iii)皮下組織，其是筋膜下的深脂肪層。
[0005]存在許多可以影響皮膚的病癥或疾病，總稱為皮炎或皮膚病。
[0006]皮炎癥狀隨著不同形式的病癥而不同?？梢詮钠ひ咦兓燎鹨?bumpy rashes),或包括水泡。
[0007]皮膚的病況或病癥的預防或治療傳統(tǒng)上使用簡單的局部遞送系統(tǒng)。特別地，局部皮質類固醇，如17-戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松和二丙酸倍氯米松，被廣泛用作活性成分，主要是因為它們的抗炎、抗癢和血管收縮作用。
[0008]目前可用的含皮質類固醇產品主要是作為在管或瓶子中提供的氣霧劑泡沫、霜、凝膠、洗液、洗發(fā)水或膏，并用手(指尖)施用于受影響的皮膚區(qū)域。
[0009]許多制劑，如霜、洗液或膏，是油膩的，并且因此對于施用于大面積的皮膚上令人感到不愉快。此外，還觀察到所述制劑的無效性，因為它們通常太粘，使得活性劑不能在表皮中有效滲透。此外，一些常規(guī)霜和膏基料對皮膚是刺激性的，特別是為了功效常常需要長期暴露時，并且洗液的流動性常常使得難以將身體施用控制在所需區(qū)域內。此外，需要將這樣的制劑擦入目標部位中，以提高活性劑進入表皮的滲透，而擦是本身會產生刺激的一個動作。此外，常常還考慮到制劑成分對環(huán)境劑(例如，U.V.射線)的敏感性。
[0010]加壓氣霧劑(基于推進劑)形式的制劑常常含有乙醇，并且因此它們遭遇公知的乙醇副作用，即，刺激性。此外，所述制劑具有成本相對高的缺點，主要是由于容器和計量閥的構造引起的。其他制劑含有其他刺激性載體或溶劑，如丙二醇，因此這樣的制劑不能提高病人的順從性。
[0011]還可以利用幾種在噴霧至皮膚上時形成大量泡沫的制劑，但出于美觀原因，這對于使用這樣的制劑的病人而言是非常不理想的。
[0012]此外，應當強調在許多皮膚病中，角質化過程被擾亂，導致增加的經皮水分流失。這種情況的結果可能是差的皮膚結構，導致細菌感染、過敏原或毒性物質的滲透以及增加的水分流失，進一步惡化疾病。
[0013]為了克服這個問題，通常在施藥過程中將由塑料膜組成的閉合屏障施用于皮膚上，以增強水分保持。常用的薄膜由聚偏二氯乙烯(PVDC)共聚物組成。然而，這種封閉皮膚表面的方式在特定的皮膚病中難以執(zhí)行并且治療不當，如在牛皮癬的情況中。
[0014]或者，有時候添加保濕劑，但這些賦形劑中的一些可能是刺激性的并且不是耐受良好的，以致一些相關制劑還含有防止刺激的安撫劑，如蘆薈、綠茶、甘菊、甘草根或尿囊素。
[0015]常規(guī)制劑的再一個缺點是它們的活性劑作用短的持續(xù)時間，并且沒有有效地到達更深的真皮層，而僅僅是滲透至淺表皮中。
[0016]因此需要經常再次施藥，由此對病人的治療順從性和生活質量產生了負面影響，由于缺乏順從性，常常放棄強化治療。
[0017]此外，淺表層高水平皮質類固醇的存在可能導致不受歡迎的作用，如皮膚變薄(萎縮)，其有時導致不美觀的持久的長紋(細溝)。
[0018]總而言之，基于局部皮質類固醇制劑的缺點會不同，因為它們常常刺激正常的皮膚，施用是耗費時間和麻煩的，不能長期使用，會污染衣物和/或具有討厭的氣味。
[0019]因此，有時人們難以維持定期地施用這些藥物。
[0020]另一方面，突然停用皮質類固醇可能引起病癥的侵略性復發(fā)。這稱為病癥的“反彈”。
[0021]因此，對有效治療皮膚疾病的病人順從性提高的局部制劑仍然存在未滿足的需求。
[0022]W02011/026076中公開了不具有上述缺點中的一些的局部制劑。
[0023]然而，其教導基本上是針對水包油型乳液的制備，其中將疏水性的皮質類固醇溶解于油相中，使其更易于吸收。
[0024]此外，為了促進活性成分在真皮中的滲透并且因此促進其功效，在W02011/026076的制劑中，加入了相當大含量的表面活性劑和滲透增強劑。
[0025]所述的兩個特征都有助于顯著提高活性成分的滲透，不僅滲透至真皮中，而且還滲透至皮下組織中，其隨后可能會引起吸收至血流中的增加。
[0026]另一方面，已知皮質類固醇的副作用主要發(fā)生在全身性水平，并且特別是兒童，處于較高的全身性副作用風險中。這樣的作用在局部以及全身性水平是劑量依賴性的。這意味著，作為一般的治療協(xié)議，最佳給藥時間表是使用最小劑量仍然提供功效(大部分是癥狀緩解)的時間表。
[0027]此外，已知由于其螯合脂質的能力，而脂質是皮膚的疏水性保護屏障的重要成分，因此高含量的特定表面活性劑可能是刺激性的。
[0028]因此，本發(fā)明的目的是提供用于局部給藥以預防和/或治療皮膚病的制劑，所述制劑，是耐受良好的，具有高水平的保濕活性，并且特征在于治療劑有效滲透至真皮中，而沒有任何顯著的全身性吸收。
[0029]發(fā)明概沭
[0030]在第一個方面中，本發(fā)明涉及一種含有懸浮于水相中的二丙酸倍氯米松(BDP)微粉化顆粒作為活性成分的用于預防和/或治療皮膚病的局部施用的無推進劑藥物制劑，所述水相由以下物質組成:選自聚山梨酸酯類的含量為0.1至0.3%w/v的乳化劑、作為張力調節(jié)劑的含量為5.0至5.2%w/v的糖或糖醇、作為增稠劑的含量為0.5至1.0%w/v的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物、一種或多種防腐劑和補足至100%的水。
[0031]在第二個實施方案中，本發(fā)明涉及裝入用于以噴霧形式局部遞送的裝置中的本文中所述的制劑。[0032]在第三個實施方案中，本發(fā)明涉及上述制劑在制造用于預防和/或治療皮膚病的藥物中的用途。
[0033]在第四個實施方案中，本發(fā)明涉及預防和/或治療皮膚病的方法，其包括將有效量的上述制劑局部施用于病人。
[0034]定義
[0035]術語“活性藥物”、“活性成分”、“活性物”和“活性物質”、“活性化合物”和“治療劑”
用作同義詞。
[0036]術語“皮質類固醇”指的是具有氫化環(huán)戊烷多氫菲環(huán)系統(tǒng)的一類具有抗炎活性的活性成分。
[0037]術語“二丙酸倍氯米松”指的是化合物(8S，9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16S, 17R) -9-氯_11-羥基 _10，13, 16- 二甲基-3-氧-17- [2-(丙酸氧)乙酸基]-6，7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14，15，16，17-十二氫-3H-環(huán)戊[α ]菲-17-基丙酸酯。
[0038]術語“無推進劑”表示制劑沒有在含有任何常用氣霧劑推進劑的混合物中遞送，所述推進劑如氫氟碳、烴、壓縮氣體等。
[0039]術語“噴霧”意思是從合適的分配裝置，作為液滴的集合或噴射，來分配制劑。
[0040]“治療有效量”指的是每個單次裝置啟動(噴射)時通過噴霧一次給藥的活性成分的量。
[0041]術語“防腐劑”指的是加入以防止由微生物生長或由不需要的化學變化引起的分解的任何天然或合成化物物質。
[0042]在本申請中，通過激光衍射測量特征性等球體直徑來定量顆粒大小，所述直徑稱為體積直徑。體積直徑(VD)涉及質量直徑(MD)除以顆粒密度(假設對于該顆粒，大小與密度無關)。通過以下來描述顆粒大小分布:i)體積中值直徑(VMD)，其對應于50%顆粒的體積直徑[d(v，0.5)]，和 ii)以微米計的 10% 和 90% 顆粒的 VD (MD) [d(v,0.1) iPd(v,0.9) ] ?
[0043]術語“化學穩(wěn)定的”指的是制劑中活性劑的穩(wěn)定性，其中在25°C和60%相對濕度(RH)下，或在40°C和75%RH下，對于如3、6、12、18或24個月的持續(xù)時間，藥物試驗值和/或雜質含量的變化低于約10%，優(yōu)選低于5%。
[0044]在懸浮制劑的內容中，表述“物理上穩(wěn)定的”指的是在延長的時間段中基本上沒有呈現(xiàn)出活性成分的顆粒大小生長或晶體形態(tài)學變化的制劑，其易于再分散并且在再分散時，沒有快速絮結，以防止活性成分的再次給藥。
[0045]術語“皮膚病”包括影響皮膚的總稱為皮炎或皮膚病的病癥或疾病。
[0046]術語“預防”意思是降低疾病或復雜(fastidious)狀況發(fā)生風險的方法。
[0047]術語“治療”意思是用于獲得有益或所需結果(包括臨床結果)的方法。有益或所需臨床結果包括，但不限于，一種或多種癥狀或病癥的緩解或改善、疾病程度的減輕、疾病的穩(wěn)態(tài)(即，沒有惡化)、防止疾病散播、延遲或減緩疾病進展、病況的改善或緩和以及緩解(不管是部分或全部)，不管是可檢測的或不可檢測的。
[0048]發(fā)明詳沭
[0049]根據(jù)本發(fā)明，將無推進劑的藥物制劑用于局部給藥，并且啟動，作為噴霧將治療有效量直接遞送至受影響的皮膚部分。
[0050]活性成分是作為懸浮于水相中的微粉化顆粒存在的二丙酸倍氯米松。所述皮質類固醇對皮膚是耐受非常良好的。
[0051]優(yōu)選，二丙酸倍氯米松(BDP)是晶體并且以無水形式或單水合形式存在。
[0052]在特定的實施方案中，晶體BDP作為無水形式存在，而在另一個特定的實施方案中，BDP作為單水合形式存在。
[0053]特別地，通常通過它們的粉末X-射線衍射模式來區(qū)分兩種形式。
[0054]有利地，至少99%的活性成分懸浮顆粒具有等于或小于20微米的體積直徑，至少90%的所述顆粒[d(v，0.9)]具有等于或小于10微米的體積直徑，和至少50%的所述顆粒[d(v, 0.5)]具有等于或小于6微米的體積直徑，優(yōu)選小于5微米。
[0055]通過激光衍射測量特征性的等球體直徑(稱為體積直徑)來測定活性物質的顆粒大小，優(yōu)選使用可從Malvern Instruments Ltd.獲得的Malvern裝置來測量。
[0056]活性成分有利地以0.01至0.l%w/v的含量存在，有利地為0.015至0.080%w/v,以致每次啟動遞送25至100 μ g的治療有效量的二丙酸倍氯米松。含量優(yōu)選為0.0385%至
0.077%w/v。
[0057]在優(yōu)選實施方案中，治療有效量為每次啟動50 μ g，而在另一個優(yōu)選實施方案中，可以為每次啟動100 μ g。
[0058]在再一個實施方案中，劑量可以為每次啟動25 μ g。
[0059]制劑不含乙醇、丙二醇和任何其他刺激性溶劑。也不含常用于防止刺激的安撫劑，如蘆薈、綠茶、甘菊、甘草根或尿囊素。
[0060]制劑的水相由水組成，優(yōu)選純凈水，其中溶解或懸浮:
[0061]i)選自聚山梨酸酯類的乳化劑，含量為0.1至0.3%w/v，優(yōu)選0.1至0.2%w/v，更優(yōu)選含量為0.l%w/v。
[0062]聚山梨酸酯是一類非離子型乳化劑，依據(jù)商品名Tween?或Span?可購得，其源自用脂肪酸酯化的PEG化山梨聚糖。有利地，所述乳化劑是聚山梨酸酯20或聚山梨酸酯80。在優(yōu)選實施方案中，所述乳化劑是聚山梨酸酯20。
[0063]ii)糖或糖醇，作為張力調節(jié)劑，含量為5.0至5.2%w/v，優(yōu)選5.l%w/v。有利地，張力調節(jié)劑選自葡萄糖單水合物、甘露糖醇、山梨糖醇和木糖醇，優(yōu)選葡萄糖單水合物，在藥典中也稱為右旋糖。
[0064]iii)微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物，作為增稠劑，含量為0.5至1.0%，優(yōu)選 0.8%w/v,和
[0065]iv)—種或多種防腐劑。
[0066]微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物是一種商品，依據(jù)商品名AVICEL'? Re/CL可獲得。
[0067]有利地，防腐劑以0.25至0.30%w/v,優(yōu)選0.27至0.29%w/v的含量存在。
[0068]所述賦形劑優(yōu)選是苯乙醇或苯扎氯銨或其混合物，以95:5至85:15，優(yōu)選90:10的比例。
[0069]本文中所述的制劑呈現(xiàn)出均勻的顆粒分布以及高水平的化學和物理穩(wěn)定性。
[0070]由于是顆粒懸浮在制劑中的形式，活性成分緩慢吸附至皮膚中，并且因此作用持續(xù)時間延長，由此降低了所需的施用數(shù)量。
[0071]還發(fā)現(xiàn)了，在噴霧和水蒸發(fā)時，以特定含量使用的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物與張力調節(jié)劑一起在皮膚上形成薄膜，這有助于保持水分，并且因此水合，從而避免了皮膚干燥和刺激的風險。
[0072]所述薄膜不是油膩的，并且因此病人能良好地耐受。
[0073]此外，已經發(fā)現(xiàn)了本文中所用的特定要求含量的乳化劑部分地作為溫和滲透增強劑，有助于吸收至真皮中，因此降低了進入表皮的藥物的水平，如上所述的，皮膚的萎縮可能與藥物進入表皮相關。鑒于藥物活性的目標是真皮，預期這將獲得更好的治療作用。
[0074]另一方面，與其中存在較強的滲透增強劑的制劑相比，還降低了皮下吸收，因此降低了全身性副作用的風險。
[0075]在理論限制內，假設了本文中所述制劑的優(yōu)化吸收特性還可能是由于薄膜的形成引起的。
[0076]可以根據(jù)已知的方法制備制劑。
[0077]通常，制備方法包括以下步驟:
[0078]a)在合適的罐中制備含有合適的賦形劑的水溶液，然后轉移至裝配有適于均質懸浮液的渦輪機的渦輪乳化器中，并且任選使用機械攪拌器；
[0079]b)將微粉化顆粒形式的活性成分加入水溶液中；
[0080]c)通過攪拌將活性成分的懸浮顆粒均質。
[0081]d)任選將所得到的懸浮液接受高壓均質機中的進一步均質步驟；
`[0082]有利地，可以根據(jù)W000/25746中所述的條件來進行所述方法。
[0083]優(yōu)選，根據(jù)W003/086347中所述的條件，將活性成分裝載至真空下的渦輪乳化器中。
[0084]根據(jù)已知程序進行微粉化步驟，例如，使用常規(guī)流體能量磨，如，噴射磨裝置，來進行研磨。
[0085]本文中所述的制劑還可以含有一種或多種懸浮或溶解于水相中的其他活性成分。
[0086]可以有利地使用的更多活性成分是用于治療皮膚病的那些，如維甲酸(tretionoin)和免疫抑制劑。
[0087]本文中所述的局部制劑可以作為噴霧直接施用于受影響的皮膚區(qū)域。制劑的強度并因此施用的類固醇的劑量將取決于疾病的嚴重程度、病人的年齡和受影響區(qū)域的擴充。
[0088]對于兒童，優(yōu)選使用每次啟動能夠遞送25或50 μ g治療有效量BDP的制劑，而對于成人，使用每次啟動能夠遞送50或100 μ g的制劑將更有利。
[0089]通常，應當根據(jù)受影響區(qū)域的擴充，通過遞送一至六次制劑噴射來治療疾病，直至疾病體征消失。
[0090]可以每天給藥一次或兩次，優(yōu)選每天兩次，通常在離皮膚約20cm的距離處保持噴霧，以最優(yōu)地用一次噴射覆蓋所需區(qū)域。
[0091]本發(fā)明的其他方面還提供了用于將制劑局部以噴霧形式遞送至皮膚上的分配裝置。在特定的實施方案中，本發(fā)明提供了裝置，其中裝入了制劑，所述裝置包括容器、分配器和關閉部件。用于包裝的關閉部件可以由聚合物質制得，所述聚合物質如高密度聚乙烯(HDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)或樹脂。閉合部件特別是接合在容器上的帽子形式，以幫助提供分配器部件的支撐和/或將容器的內含物與外部環(huán)境隔開。各種容器材料包括，但不限于，鍍錫鋼、鋁、不銹鋼、塑料和玻璃。[0092]分配器的一個實例是含有適用于安裝在任何類型的容器上的泵的部件，如泵通過與容器上的螺紋相配的螺紋安裝在容器上。泵能夠通過從啟動器延伸至容器中并且連接單向閥的汲取管分配本文中所述的可噴霧制劑，其從啟動器中的孔以噴霧形式釋放制劑。
[0093]閥可以是計量閥?？梢允褂玫母鞣N類型的閥包括，但不限于，連續(xù)噴霧閥和計量閥。啟動器可以容易打開和關閉閥，并且是包裝整體的一部分。各種類型的啟動器包括但不限于噴霧啟動器、泡沫啟動器、固體流啟動器和特殊啟動器。在一個實施方案中，分配裝置可以是包括容器的裝置，容器中具有含有產品的小袋系統(tǒng)或包，任選裝配有汲取管和裝配有閥的啟動器，其中容器裝滿氮氣或壓縮空氣，圍繞小袋或包。容器可以由鋁或錫板制得，并且含有產品的小袋系統(tǒng)或包可以由聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚乙烯對苯二酸酯(PET)和鋁層制得。
[0094]小袋中可以具有汲取管，與啟動器閥連通，以控制噴霧速率和降低液滴大小。在實施方案中，用于分配本文中所述制劑的分配裝置提供了噴霧速率和噴霧模式，以每次基本上分配均一劑量的方式，所述劑量有利地覆蓋了所需的制劑噴射在其上的受影響皮膚區(qū)域。
[0095]裝置常常提供可重復的液滴分配，在分配中，約90%的液滴具有約I至約500微米的大小。確定孔的大小，以控制分配產品的微滴大小?？状笮∫灿绊懢坏奶卣餍試婌F模式的提供。
[0096]本文中所述的制劑可以以比可以施用的霜劑和膏劑更容易和更精確的方式來施用，因為噴霧施用只需要噴射給定的體積，而半固體產品的施用需要容易達到和視覺估計的霜劑量或膏劑量。此外，更容易避免大表面積的衣物污染和弄臟。
[0097]對于噴霧組合物，與膏劑和霜劑產品相反,不一定需要涂抹和摩擦,因為通過液體蒸發(fā)或汽化在體表上形成的層已經具有活性劑的理想細分散；因此，以本文中所述的噴霧制劑的局部施用，將不再出現(xiàn)“壓痛”。
[0098]打算將本文中所述制劑 的給藥用于預防和/或治療多種皮膚病或病癥，包括，但不限于，接觸性皮炎、特應性皮炎、脂溢性皮炎、自身敏感性皮炎、瘀滯性皮炎、皮脂缺乏性皮炎、錢幣狀濕疹、牛皮癬、紅斑痤瘡、口周皮炎、疥瘡、腿潰瘍、結節(jié)、癬或病毒性皮膚病、盤狀狼瘡、全身性紅斑狼瘡、各種形式的苔癬，如扁平苔癬和硬化性苔癬。此外，可以方便地用于治療不同形式的紅斑，特別是曬斑、昆蟲叮咬或叮蟄、后過敏測試、包莖和肛門/肛周發(fā)炎。
[0099]優(yōu)選，所述制劑用于治療特異性皮炎、濕疹和牛皮癬。
實施例
[0100]實施例1:含有BDP50和100 U g的懸浮制劑
[0101]根據(jù)W000/25746中公開的制備方法，從微粉化無水二丙酸倍氯米松(BDP)開始制備制劑。
[0102]特別地，制備了每次啟動能夠遞送50μ g和ΙΟΟμ g的兩種制劑。
[0103]它們的組成(mg/100ml)記錄于表1和2中。
[0104]表1-每次啟動50 μ g制劑
[0105]
【權利要求】
1.一種含有懸浮于水相中的二丙酸倍氯米松(BDP)微粉化顆粒作為活性成分的用于預防和/或治療皮膚病的局部施用的無推進劑藥物制劑，所述水相由以下物質組成:選自聚山梨酸酯類的含量為0.1至0.3%w/v的乳化劑、作為張力調節(jié)劑的含量為5.0至5.2%w/V的糖或糖醇、作為增稠劑的含量為0.5至1.0%w/v的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物、一種或多種防腐劑和補足至100%的水。
2.根據(jù)權利要求1的制劑，其中二丙酸倍氯米松以無水形式存在。
3.根據(jù)權利要求1的制劑，其中二丙酸倍氯米松以單水合物形式存在。
4.根據(jù)權利要求1至3任一項的制劑，其中二丙酸倍氯米松以0.01至0.l%w/v的含量存在。
5.根據(jù)權利要求4的制劑，其中含量為0.015至0.080%w/v。
6.根據(jù)權利要求5的制劑，其中含量為0.0385至0.077%w/v。
7.根據(jù)之前任一項權利要求的制劑，其中乳化劑以0.1至0.2%w/v的含量存在。
8.根據(jù)權利要求7的制劑，其中乳化劑是聚山梨酸酯20或聚山梨酸酯80。
9.根據(jù)之前任一項權利要求的制劑，其中張力調節(jié)劑以5.lw/v的含量存在。
10.根據(jù)權利要求9的制劑，其中張力調節(jié)劑選自葡萄糖單水合物、甘露糖醇、山梨糖醇和木糖醇。
11.根據(jù)權利要求10的制劑，其中張力調節(jié)劑是葡萄糖單水合物。
12.根據(jù)之前任一項權 利要求的制劑，其中增稠劑以0.8%w/v的含量存在。
13.根據(jù)之前任一項權利要求的制劑，其中防腐劑以0.25至0.30%w/v的含量存在。
14.根據(jù)權利要求13的制劑，其中防腐劑是苯乙醇或苯扎氯銨或其混合物。
15.根據(jù)之前任一項權利要求的制劑，裝入用于以噴霧形式局部遞送的裝置中。
【文檔編號】A61K47/36GK103501765SQ201280021630
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2012年4月18日 優(yōu)先權日:2011年5月4日
【發(fā)明者】S·克里肖內 申請人:奇斯藥制品公司