2-（(4r,6s)-6-甲?；?2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-基）乙酸叔丁酯的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種具有光學活性的2-（(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-基）乙酸叔丁酯的制造方法，所述2-（(4R,6S)-6-甲?；?2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-基）乙酸叔丁酯是制造各種HMG-CoA還原酶抑制劑時的核心中間體。根據(jù)本發(fā)明的制造方法，可利用高分子載體TEMPO能容易且大量生產(chǎn)出高純度及預定純度的固體狀態(tài)的2-（(4R,6S)-6-甲?；?2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-基）乙酸叔丁酯。
【專利說明】2- ( (4R, 6S) -6-甲?；?2, 2- 二甲基-1, 3- 二氧六環(huán)-4-基)乙酸叔丁酯的制造方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種2- ((4R，6S)-6-甲?；?2，2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸叔丁酯(T-BUTYL2-((4R, 6S)-6-F0RMYL-2, 2-DIMETHYL-1, 3_D10XAN-4-YL)ACETATE))的制造方法，更具體而言，涉及一種能容易且大量生產(chǎn)出高純度及預定純度的固體狀態(tài)的2- ((4R-cis)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸叔丁酯的方法，所述2- ((4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸叔丁酯具有光學活性，為各種HMG-CoA還原酶抑制劑的核心中間體。
【背景技術】
[0002]一般，將通過抑制HMG-CoA還原酶(3_羥基_3甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase))的活性的作用機制顯示抑制膽固醇的效果的藥物稱為他汀(statin)，其中，最早開發(fā)的第一代他汀有微生物發(fā)酵產(chǎn)物的辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(1vastatin)、普伐他汀(pravastatin)等，作為第二代他汀有合成物質(zhì)的阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fIuvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)等。
[0003]具有光學活性的2- ( (4R, 6S)-6-甲?；鵢2，2_ 二甲基-1，3_ 二氧六環(huán)_4_基)乙酸叔丁酯是具有以下化學式I的構造的手性中間體，在制造HMG-CoA還原酶抑制劑的洛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀等時是非常有效的核心中間體。
[0004][化學式I]
[0005]
【權利要求】
1.一種2-( (4R, 6S) -6-甲?；?2，2- 二甲基-1, 3- 二氧六環(huán)_4_基)乙酸叔丁酯的制造方法，其中，包括將化學式2的2- (4R, 6S) -6-羥甲基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)_4_基)乙酸叔丁酯利用化學式3的高分子載體TEMPO進行氧化反應的步驟，2- ( (4R, 6S) -6-甲?；?2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸叔丁酯由化學式I所示: [化學式I]
2.一種由化學式I所示的2-( (4R, 6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸叔丁酯的制造方法，其中，包括: (i )將化學式2的2-(4R，6S)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)_4_基)乙酸叔丁酯溶解于反應溶劑之后添 加堿的步驟； (ii)向所述混合溶液中添加輔助氧化劑之后，慢慢地添加氧化劑的步驟；以及 (iii)在所述混合溶液滴加在反應溶劑溶解化學式3的高分子載體TEMPO的溶液，并進行攪拌的步驟: [化學式I]

3.根據(jù)權利要求1或2所述的制造方法，其中，高分子為聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醚、聚醚、聚降冰片烯、聚乙二醇或二氧化硅。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的制造方法，其中，高分子載體TEMPO選自由化學式4的化合物(PIP0-TEMP0)、化學式5的化合物(PHDM-TEMPO)、化學式6的化合物(二氧化硅-TEMPO)及化學式7至13的化合物組成的群中:
5.根據(jù)權利要求1或2所述的制造方法，其中，高分子載體TEMPO為化學式4的化合物(PIP0-TEMP0)、化學式5的化合物(PHDM-TEMPO)或化學式6的化合物(二氧化硅-TEMPO):[化學式4]
6.根據(jù)權利要求1或2所述的制造方法，其中，相對于化學式2的化合物，高分子載體TEMPO的使用量為0.001至0.04當量。
7.根據(jù)權利要求2所述的制造方法，其中，氧化劑為次氯酸鈉(NaClO)。
8.根據(jù)權利要求2所述的制造方法，其中，輔助氧化劑為溴化鈉(NaBr)。
9.根據(jù)權利要求2所述的制造方法，其中，堿基為碳酸氫鈉(NaHCO3)。
10.根據(jù)權利要求2所述的制造方法，其中，利用堿基將混合溶液的pH值調(diào)整為8.5至9.5后進行反應。
11.根據(jù)權利要求2所述的制造方法，其中，反應溶劑為甲苯。
12.根據(jù)權利要求2所述的制`造方法，其中，反應溫度范圍為-15至-5°C。
13.根據(jù)權利要求1或2所述的制造方法，其中，化學式I的2-((4R，6S)-6-甲?；?2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-基)乙酸叔丁酯為固體。
14.根據(jù)權利要求13所述的制造方法，其中，進一步包括通過再結(jié)晶精制化學式I的2- ( (4R, 6S)-6-甲酰基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)_4_基)乙酸叔丁酯的步驟。
15.根據(jù)權利要求14所述的制造方法，其中，再結(jié)晶使用正庚烷而進行。
16.一種匹伐他汀中間體的制造方法，匹伐他汀中間體由化學式15表示，其中，包括: (a)將化學式2的2-(4R，6S)-6-羥甲基-2，2-二甲基-1，3- 二氧六環(huán)_4_基)乙酸叔丁酯利用化學式3的高分子載體TEMPO進行氧化反應而獲得化學式I的2-( (4R, 6S) -6-甲?；?2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-基)乙酸叔丁酯的步驟；以及 (b)將化學式I的2-((4R，6S)-6-甲?；鵢2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸叔丁酯和化學式14的化合物進行結(jié)合反應的步驟: [化學式I]
17.根據(jù)權利要求16所述的制造方法，其中，所述步驟(b)中，在溶劑的存在下，在堿性條件下進行結(jié)合反應。
18.根據(jù)權利要求17所述的制造方法，其中，堿為碳酸鉀(K2CO3X
19.根據(jù)權利要求17所述的制造方法，其中，溶劑為二甲亞砜。
20.一種匹伐他汀的制造方法，匹伐他汀由化學式16表示，其中，包括: Ca)將化學式2的2-(4R, 6S) -6-羥甲基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)_4_基)乙酸叔丁酯利用化學式3的高分子載體TEMPO進行氧化反應而獲得化學式I的2-( (4R, 6S) -6-甲酰基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-基)乙酸叔丁酯的步驟；以及 (b)將化學式I的2- ( (4R, 6S) -6-甲?；?2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)_4_基)乙酸叔丁酯和化學式14的化合物進行結(jié)合反應而獲得化學式15的匹伐他汀的中間體的步驟；以及 (C)去除化學式15的匹伐他汀的中間體的二醇保護基而去除叔丁基的步驟: [化學式I]
【文檔編號】A61P9/00GK103502234SQ201280021934
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2012年5月4日 優(yōu)先權日:2011年5月6日
【發(fā)明者】高伶莉, 金慶日, 申載蘭, 樸正烈, 樸涌默, 鄭訓輝 申請人:維爾易和喜株式會社