激活人類皮膚中的半胱天冬酶-14表達的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種治療人類皮膚的方法，其包含以下步驟：a)識別缺乏半胱天冬酶-14的個體；其中所述半胱天冬酶-14缺乏是通過存在選自由下列組成的群組的皮膚病況來識別：濕疹、干燥性皮膚和所述個體的至少一個皮膚區(qū)中皮膚干燥；和b)通過向有需要的個體投與治療有效量的組合物來激活人類皮膚中的半胱天冬酶-14，所述組合物包含一種或一種以上選自由下列組成的群組的提取物：荔枝、海蓬子、桃子、大豆籽、紫花羅勒、黃瓜、雞油菌、韭蔥、獼猴桃、大黃、葡萄柚、小麥、覆盆子、李子和其混合物。
【專利說明】激活人類皮膚中的半胱天冬酶-14表達的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及用于改善皮膚的水合特征的調配物和方法。具體來說，本文中的調配物和方法涉及人類皮膚中半胱天冬酶-14表達的激活。
【背景技術】
[0002]隨著時間的流逝(年齡性衰老)、皮膚病、激素改變、環(huán)境濫用(environmentalabuse)(風、空氣調節(jié)裝置、熱、污染等)，皮膚經歷惡化，所有這些都可因使皮膚暴露于太陽光輻射而加速(光衰老)。消費者日益尋求治療或延遲年齡性衰老和光衰老皮膚的可見跡象(例如皺紋、褶皺、松垂、色素沉著過度和老人斑)的“抗衰老”化妝品。脂肪團(cellulite)還作為增加的脂肪形成(adipogenicity)和減少的結締組織基質的結果表現。
[0003]半胱天冬酶-14是控制表皮成熟的獨特蛋白酶。此控制源于角質纖絲聚集蛋白(fiIaggrin)的蛋白酶解加工，所述角質纖絲聚集蛋白是識別為參與晚期皮膚細胞分化的蛋白質。半胱天冬酶-14對角質纖絲聚集蛋白的作用產物防止UVB光損傷以及水分損失。盡管當前出售的許多化妝品組合物經設計以治療衰老跡象，但沒有一種產品和治療方法針對改善的半胱天冬酶-14表達。
[0004]因此，一直需要用于局部施用到皮膚以治療人類皮膚中半胱天冬酶-14表達的缺乏和退化從而防止可見衰老跡象(例如皺紋、褶皺、松垂、色素沉著過度和老人斑)的化妝品組合物。

【發(fā)明內容】

[0005]本文中的本發(fā)明涉及治療人類皮膚的方法，其包含:
[0006]a)識別缺乏半胱天冬酶-14的個體；
[0007]其中所述半胱天冬酶-14缺乏是通過存在選自由下列組成的群組的皮膚病況來識別:濕疹、干燥性皮膚和所述個體的至少一個皮膚區(qū)中皮膚干燥；和
[0008]b)通過向有需要的個體投與治療有效量的組合物來激活人類皮膚中的半胱天冬酶-14，所述組合物包含一種或一種以上選自由下列組成的群組的提取物:荔枝、海蓬子、桃子、大豆籽、紫花羅勒、黃瓜、雞油菌、韭蔥、獼猴桃、大黃、葡萄柚、小麥、覆盆子、李子和其混合物。
[0009]本發(fā)明的另一個方面涉及用化妝品治療人類皮膚的方法，其包含通過在至少一個有需要的體區(qū)(body zone)上施用有效量的選自由下列組成的群組的植物提取物以激活半胱天冬酶-14表達缺乏的皮膚中的半胱天冬酶-14表達來激活所述皮膚中的半胱天冬酶-14表達:荔枝、海蓬子、桃子、大豆籽、紫花羅勒、黃瓜、雞油菌、韭蔥、獼猴桃、大黃、葡萄柚、小麥、覆盆子、李子和其混合物。
[0010]本發(fā)明的另一個方面涉及一種或一種以上選自由下列組成的群組的提取物:荔枝、海蓬子、桃子、大豆籽、紫花羅勒、黃瓜、雞油菌、韭蔥、獼猴桃、大黃、葡萄柚、小麥、覆盆子、李子和其混合物，其用于局部治療人類皮膚中的半胱天冬酶-14缺乏。
[0011]本發(fā)明的再一個方面涉及一種或一種以上選自由下列組成的群組的提取物的用途:荔枝、海蓬子、桃子、大豆籽、紫花羅勒、黃瓜、雞油菌、韭蔥、獼猴桃、大黃、葡萄柚、小麥、覆盆子、李子和其混合物，其用于制造用以治療人類皮膚中的半胱天冬酶-14缺乏的藥劑。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0012]附圖圖解說明本發(fā)明的實施例，且與上文給出的本發(fā)明的概括說明以及下文給出的詳細說明一起用以解釋本發(fā)明。
[0013]圖1是D-鱗屑膠帶粘貼(D-squame tape stripping)上的游離氨基酸水平與角質層的半胱天冬酶-14酶活性水平之間正相關的圖示說明。
[0014]圖2是D-鱗屑膠帶粘貼上的蛋白質水平(約等同于皮膚干燥)與角質層的半胱天冬酶-14酶活性之間逆相關的圖示說明。
[0015]圖3是皮膚屏障強度與角質層的半胱天冬酶-14酶活性之間正相關的圖示說明。
[0016]圖4是比較高加索人(Caucasian)皮膚的日光性斑痣與無損傷高加索人皮膚中的角質層半胱天冬酶-14酶活性的圖示說明。
[0017]圖5是高加索人皮膚的日光性斑痣對無損傷高加索人皮膚中的經表皮水分損失(TEffL)的圖示說明。
[0018]圖6是比較日本人皮膚相比于高加索人皮膚中的角質層半胱天冬酶-14酶活性的圖示說明。
[0019]圖7是比較日本人和高加索人皮膚的D-鱗屑膠帶粘貼上的游離氨基酸水平的圖示說明。
[0020]圖8是在用荔枝提取物治療之后3D表皮皮膚模型中的半胱天冬酶-14活性的圖示說明。
[0021]圖9是3D表皮皮膚模型中UV誘導的毒性的圖示說明，其是在未經治療的皮膚和用荔枝提取物治療的皮膚中按照乳酸脫氫酶活性來測量。
[0022]圖10是在用草綠鹽角草(Salicornia herbacea)(海蓬子)提取物治療之后3D表皮皮膚模型中的半胱天冬酶-14活性的圖示說明。
【具體實施方式】
[0023]盡管本說明書以特別指出并清楚地要求保護本發(fā)明的權利要求書作出結論，但認為根據以下說明會更好地理解本發(fā)明。
[0024]除非另有說明，否則所有百分比、份數和比率均基于本發(fā)明組合物的總重量。除非另有說明，否則與所列出成份相關的所有此類重量都基于活性物質的水平，且因此不包括市售材料中可能包括的溶劑或副產物。術語“重量百分比”在本文中可表示為“wt.%”。
[0025]除非另有說明，否則如本文中所用的所有分子量均為重量平均分子量，表示為克/摩爾。
[0026]在本文中，“包含”意指可增加不影響最后結果的其它步驟和其它成份。此術語涵蓋術語“由...組成”和“基本上由...組成”。本發(fā)明的組合物和方法/工藝可包含本文中所述的本發(fā)明的基本要素和限制以及本文中所述的任一額外或可選成份、組份、步驟或限制，由其組成和基本上由其組成。
[0027]如本文中所用的術語“電荷密度”是指構成聚合物的單體單元上的正電荷的數量對所述單體單元的分子量的比率。電荷密度乘以聚合物的分子量決定給定聚合物鏈上帶正電荷的位點的數量。
[0028]術語“表皮皮膚模型”或“3D表皮皮膚模型”意指可從細胞系統(tǒng)(CellSystems)?購得的EST1000(表皮皮膚測試)。它是重建的三維人類表皮模型。它由正常原代人類表皮角質形成細胞組成。EST1000的細胞結構與完全分化的天然表皮的細胞結構類似，顯示基底膜、增殖中的角質形成細胞和具有完整的屏蔽功能的角質層。
[0029]除非另有說明，否則如本文中所用的術語“個人護理組合物”是指本發(fā)明組合物，其中所述組合物打算僅包括用于局部施用到毛發(fā)或皮膚的那些組合物，且具體來說排除根本上針對其它應用的那些組合物，例如硬表面清潔、織物或衣物清潔和類似的根本上并非打算用于局部施用到毛發(fā)或皮膚的其它應用。
[0030]如本文中所用的術語“聚合物”應包括通過使一種類型的單體聚合制得的或由兩種(即，共聚物)或兩種以上類型的單體制得的材料。
[0031]如本文中所用的術語“固體顆?！币庵覆皇且后w或氣體的顆粒。
[0032]如本文中所用的術語“水溶性的”意指聚合物可溶于本發(fā)明組合物中的水中。通常，聚合物在25°C下應以至少0.1% (以水溶劑的重量計)、優(yōu)選至少1%、更優(yōu)選至少5%、最優(yōu)選至少15%的濃度可溶。
[0033]如本文中所用的術語“水不溶性的”意指化合物不可溶于本發(fā)明組合物中的水中。因此，化合物不可與水混溶。
[0034]半胱天冬酶-14
[0035]半胱天冬酶屬于調控許多細胞過程的自動催化的半胱氨酸蛋白酶家族。在正常的人類表皮中，表達九種半胱天冬酶前體，但僅半胱天冬酶-14完全加工成其活性形式。與大多數其它半胱天冬酶不同，半胱天冬酶-14不呈現細胞凋亡活性，但是參與角質纖絲聚集蛋白到游離氨基酸的分解。已顯示，半胱天冬酶-14在分化、皮膚水合和角質層的光防護(photoprotective)功能中起重要作用。半胱天冬酶_14的其它背景已為所屬領域的技術人員所熟知。參見普雷斯蘭，理查德B.(Presland, Richard B.):角質纖絲聚集蛋白和半胱天冬酶-14在上皮屏障的形成和保持中的功能(Function of Filaggrin andCaspase-14in Formation and Maintenance of the Epithelial Barrier)。中華皮膚科醫(yī)學雜志(Dermatol Sinica):2009 年 3 月。
[0036]已發(fā)現，使用特定的化妝品成份來激活或保護人類皮膚中的半胱天冬酶-14表達且具體來說治療缺乏半胱天冬酶-14的人類皮膚可賦予多種益處，包括改善的皮膚水合特征、控制終末分化過程和角質層形成、增強皮膚屏障和對抗(外部)應力，例如UV輻射。
[0037]已發(fā)現，使用化妝品組合物中的特定植物提取物會改善人類皮膚中的半胱天冬酶-14表達。特定提取物包括(例如)一種或一種以上選自由下列組成的群組的提取物:荔枝、海蓬子、桃子、大豆籽、紫花羅勒、黃瓜、雞油菌、韭蔥、獼猴桃、大黃、葡萄柚、小麥、覆盆子、李子和其混合物。在優(yōu)選實施例中，提取物選自荔枝(Iitchi)(還稱作荔枝(Iitchichinensis))籽和海蓬子(還稱作草綠鹽角草)。提取物可以占組合物重量約0.0001 %到75%、優(yōu)選約0.0005%到50%且最優(yōu)選約0.001%到10%的量存在于組合物中。[0038]蒸枝(litchi或 Litchi Chinensis)是無患子科(Sapindaceae)家族中蒸枝屬(Litchi)的唯一成員。除亞種中國蒸枝(Litchi chinensis subsp.Chinensis)以外，還存在另外兩個認為可用于提取的亞種:亞種菲律賓蒸枝(Litchi subsp.philippinensis) (Radik.) Leenh 和亞種爪睡蒸枝(Litchi subsp.Javensis)。此屬中的其它變體、形式和栽培變種是蒸枝(L.chinensis)(中國樓桃(Chinese Cherry))、陳紫蒸枝(L.chinensis; Brewster1 )(蒸枝)、進奉蒸枝(L.chinensis 1 Emperor1 )(蒸枝)、黑葉蒸枝(L.chinensis ' Hak Ip ')(蒸枝)、爪睡蒸枝(L.chinensis javensis)(蒸枝)、粉紅桂味蒸枝(L.chinensis' Kwai Mai Pink')(蒸枝)、大造蒸枝(L.chinensis'Mauritius ')(蒸枝)、菲律賓蒸枝(L.chinensis philippinensis)、甜脆蒸枝(L.chinensis; Sweet Cliff')(蒸枝)、野生蒸枝(L.chinensis var.euspontanea)、蒸枝(L.litchi)、菲律賓蒸枝(L.philippinensis)和中國蒸枝(L.sinensis)。
[0039]鹽角草屬(Salicornia)(海蓬子)中認為可用于提取的其它物種是歐洲鹽角草(Salicornia europaea)(常見海蓬子)、畢氏鹽角草(S.bigelovii)(矮小海蓬子)、弗吉尼亞鹽角草(S.virginica)(美洲、弗吉尼亞或木本海蓬子)、海棲鹽角草(S.maritima)(纖細海蓬子)、多枝鹽角草(S.ramosissima)(紫色海蓬子)、近端節(jié)藜(Arthrocnemumsubterminale)(帕里什海蓬子(Parish，s glasswort))、乙蓬類鹽角草(Eriogonumsalicornioides)(海蓬子蕎麥)、灌木覓(Tecticornia arbuscula)(灌木海蓬子)、扇形覓(T.flabelliformis)(珠形海蓬子)、耐?勞鹽生覓(Τ.pergranulata)(黑籽海蓬子)、刺沙蓬(Salsola kali)(多刺海蓬子)、黑色鹽角草(Sarcocornia blackiana)(粗頭海蓬子)、太平洋鹽角草(S.pacifica)(太平洋海蓬子)、多年生鹽角草(S.perennis)(多年生海蓬子)和五葉鹽角草(S.quinqueflora)(珠狀海蓬子)。
[0040]本發(fā)明涉及包含天然提取物的化妝品組合物，其可有效地改善人類皮膚中的半胱天冬酶-14活性。此治療尤其推薦用于半胱天冬酶-14活性較低的皮膚，例如日本人且推而廣之亞洲人的皮膚。
[0041]參考圖1，顯示皮膚中的半胱天冬酶-14活性與存在的游離氨基酸正相關。D-鱗屑膠帶粘貼上半胱天冬酶-14酶活性的測量是基于半胱天冬酶-14的底物乙酰基-L-色氨?；?L-谷氨?；?L-組氨?；?L-天冬氨酸α - (4-甲基-香豆?；?7-酰胺)酶促裂解而釋放突光性7-氨基-4-甲基香豆素(λ Ex:354nm且λ Em:442nm)。在用pH9.5的0.5M硼酸鹽緩沖液從D-鱗屑膠帶粘貼提取之后，定量游離的氨基酸。通過HPLC用熒光檢測器在用鄰苯二醛/3-巰基丙酸自動柱前衍生化之后測定氨基酸的濃度。
[0042]圖2顯示皮膚中的半胱天冬酶-14活性與蛋白質濃度逆相關。在120°C下用過量6NHC1經20小時完全水解成氨基酸之后測量D-鱗屑膠帶粘貼上的總蛋白質水平。氨基酸作為其異吲哚衍生物來定量，所述異吲哚衍生物是通過在堿性介質中在N-乙?；?半胱氨酸(NAC)存在下與鄰苯二醛(OPA)反應而形成。通過UV(335nm)或熒光(λ ex=340nm，λ?=445ηπι)檢測這些衍生物。增加的蛋白質水平指示皮膚干燥。根據本發(fā)明的一個實施例，半胱天冬酶-14缺乏可通過觀察皮膚的干燥情況和/或濕疹或通過觀察游離氨基酸的低水平來識別。
[0043]參考圖3，源于增加的半胱天冬酶-14表達的一個益處是改善的皮膚屏障強度。通過利用膠帶粘貼攻擊各小組成員的前臂腹側面皮膚并用儀器(例如Tcwameter? TM 300(昂立達(Courage-Khazaka))或 Aquaf lux AF200 (BIOX))測量經表皮水分損失(TEWL)來評估屏障強度。估計各小組成員達到36g/m2/hr的TEWL所需要的膠帶粘貼的數量。擾亂屏障所需要的膠帶粘貼的數量是其強度的量度。[0044]參考圖4和圖5，已觀察到，在老人斑(通常還稱為褐黃斑、日光性斑痣或皮膚損傷)存在下半胱天冬酶-14活性降低。十二名女性高加索人志愿者參與關于老人斑的臨床研究。她們的平均年齡為60歲，其中最小年齡和最大年齡分別為48歲和70歲。對老人斑和無損傷部位進行十次連續(xù)的小的D-鱗屑膠帶粘貼(直徑為14mm)?？偣惭芯?4個損傷和無損傷部位。在第10層上測量D-鱗屑膠帶粘貼上的半胱天冬酶-14活性。將所有數據正規(guī)化成D-鱗屑膠帶粘貼上的總蛋白質的量。另外，用Tewameter* TM 300 (昂立達)登記老人斑和無損傷部位的TEWL。
[0045]還顯示，與無損傷部位相比，老人斑中的經表皮水分損失(TEWL)增加。認為，增加半胱天冬酶-14的表達可防止皮膚中出現所述老人斑以及防止TEWL。因此，施用本文中包含提取物的組合物可防止出現作為皮膚“衰老跡象”的一個特定類別的老人斑。
[0046]參考圖6，已發(fā)現，半胱天冬酶-14的活性在特定人種皮膚類型中更典型地降低。如圖6中所示，已發(fā)現，亞洲人且尤其日本人的皮膚與高加索人的皮膚相比通常具有降低的半胱天冬酶-14活性水平?？倲祿?6名高加索人和57名日本人小組成員組成。高加索人和日本人的平均年齡分別為46.8±13.8歲和52.3±12.0歲(最小年齡和最大年齡為約22歲和72歲)。未經治療的高加索人試樣和未經治療的日本人試樣分別在比利時和日本采集。通過在臂的下腹側部分上連續(xù)膠帶粘貼來采集試樣，并且在約80°C下儲存直至分析。在第9條帶上分析半胱天冬酶-14的酶活性。對相同的膠帶粘貼測量總蛋白質的量。在第7次膠帶粘貼上測量絲氨酸水平(作為游離氨基酸總量的量度)、組氨酸和UCA(順式和反式)。將所有數據正規(guī)化成膠帶粘貼上總蛋白質的量。使用順式UCA對總UCA的比率作為最近太陽光暴露的標記。具有最近太陽光暴露的小組成員排除在數據集以外。
[0047]圖7展示與高加索人皮膚相比日本人皮膚中較低的游離氨基酸水平。用pH9.5的0.5M硼酸鹽緩沖液從D-鱗屑膠帶粘貼提取游離氨基酸。使用裝備有熒光檢測器的HPLC測量游離氨基酸的水平。將所有數據正規(guī)化成D-鱗屑膠帶粘貼上的總蛋白質的量。
[0048]圖8是在用荔枝提取物治療之后3D表皮皮膚模型中的半胱天冬酶-14活性的圖示說明。半胱天冬酶-14活性的測量可根據上文聯系圖1和圖2所述的方法來實施。將未經治療的皮膚與用含有荔枝提取物的溶液治療的皮膚進行比較。治療每天進行，持續(xù)7天。在第7天，根據圖1和圖2中所述的方法測量半胱天冬酶-14的活性。其它提取物的施用結果進一步在表1中說明。
[0049]圖9是3D表皮皮膚模型中UV誘導的毒性的圖示說明，其是在未經治療的皮膚和用荔枝提取物治療的皮膚中按照乳酸脫氫酶活性來測量。在7天期間用或不用荔枝籽提取物治療各3D表皮皮膚模型(EST1000 ;細胞系統(tǒng)(CellSystems))。提取物在介質中的濃度是5、10和20yg/ml。每天更新介質和提取物。在為期7天的治療之后，使表皮皮膚模型暴露于SSR(UVB:0.4J/cm2)。在輻射之后，將這些模型在具有或不具有荔枝籽提取物的保持介質中放置接下來的24小時，此后使用乳酸脫氫酶(LDH)活性分析(細胞毒性檢測試劑盒(LDH)-羅氏應用科學(Roche Applied Science)目錄號為11-644-793-001)測量生存力。此類型的分析是基于由受損傷細胞釋放的細胞質酶活性的測量。LDH是存在于所有細胞中的穩(wěn)定的細胞質酶。其在質膜受損傷之后快速地釋放到細胞培養(yǎng)物上清液中。在培養(yǎng)物上清液中檢測到的酶活性的量與溶解的細胞的比例相關。
[0050]圖10是在用草綠鹽角草(海蓬子)提取物治療之后3D表皮皮膚模型中的半胱天冬酶-14活性的圖示說明。按照根據圖8所述的程序進行此評估。
[0051]DNA修復酶
[0052]所述組合物還可含有一種或一種以上DNA修復酶。DNA修復酶可以約0.00001%到約35%、優(yōu)選約0.00005%到約30%、更優(yōu)選約0.0001%到約25%的一種或一種以上DNA
修復酶的量存在。
[0053]如美國專利第5，077，211 號、第 5，190，762 號、第 5, 272,079 號和第 5，296，231
號中所揭示的DNA修復酶適宜用于本發(fā)明的組合物和方法中。所述DNA修復酶的一個實例可以商品名若溪美(Roxisomes)?從AGI/Dermatics購得，并且具有INCI名稱擬南芥(Arabidopsis Thaliana)提取物。其可單獨或作為與卵磷脂和水的混合物存在。已知此DNA修復酶可有效地修復8-氧代-二鳥嘌呤堿基突變損傷。
[0054]可使用的另一種類型的DNA修復酶是已知可有效地修復06-甲基鳥嘌呤堿基突變損傷的DNA修復酶。其由 AGI/Dermatics以商品名阿達美(AdastmioO?出售，并且具有INCI名稱乳桿菌發(fā)酵產物(Lactobacillus ferment),可將其單獨或作為與卵磷脂和水的混合物添加到本發(fā)明組合物中。
[0055]可使用的另一種類型的DNA修復酶是已知可有效地修復T-T 二聚體的DNA修復酶。所述酶存在于生物或植物材料的混合物中。所述成份的實例由AGI/Dermatics以商品名超美(Ultrasonies)?或光美(Photosomes)?出售。超美參包含微球菌(Micrococcus)溶解產物(多種微球菌物種受控溶解的終產物)、卵磷脂和水的混合物。光美_包含浮游生物提取物(其為包括一種或一種以上的以下有機體的海洋生物質的提取物:海洋浮游生物、綠色小型球藻、硅藻類、綠藍藻和固氮海藻)、水和卵磷脂的混合物。
[0056]另一種類型的DNA修復酶可為多種滅活細菌溶解產物(例如雙歧桿菌溶解產物(Bifida lysate)或雙歧桿菌發(fā)酵溶解產物(Bifida ferment lysate))的組份,后者是來自雙歧桿菌(Bifido bacteria)的溶解產物，其含有培養(yǎng)雙歧桿菌、使其滅活且隨后使其分解時的代謝產物和細胞質部分。此材料具有INCI名稱雙歧桿菌發(fā)酵溶解產物(BifidaFerment Lysate)。
[0057]其它成份
[0058]所述組合物可以呈水溶液、凝膠或懸浮液的形式；或呈乳液-油包水或水包油的形式。所述組合物也可為無水的。所述組合物可以呈液體、半固體或固體形式。
[0059]如果作為水溶液或分散液存在，那么所存在水的量可在約0.01%到99%的范圍內，并且溶解的或分散的固體的量在約10%到99.99%的范圍內。
[0060]如果本發(fā)明組合物呈乳液形式，那么其可包含約0.1%到99%的水和約0.1%到80%的油。
[0061]如果本發(fā)明組合物呈無水形式，那么其可含有約0.1%到99%的油。
[0062]防曬劑
[0063]本發(fā)明組合物可包含一種或一種以上防曬活性物質(或防曬劑)。在本文中，適宜的防曬活性物質包括油溶性防曬劑、不溶性防曬劑和水溶性防曬劑。適宜油溶性防曬劑的非限制性實例揭示于化妝品、化妝用具和香料協(xié)會(The Cosmetic,Toiletry, and Fragrance Association)的國際化妝品原料標準中文名稱目錄(TheInternational Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook),第 10 版，戈特沙爾克.Τ.E.(Gottschalck, Τ.Ε.)和麥克尤恩.Jr.(McEwen, Jr.)編輯，(2004)，第 2267 頁和第2292-93頁中，并且包括二苯甲酮_3、雙-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪、丁基甲氧基二苯甲?；淄椤⒍野被u基-苯甲?；郊姿峒乎ァ⒓追忧蛉柩跬?drometrizoletrisiloxane)、甲氧基肉桂酸乙基己酯、水楊酸乙基己酯、乙基己基三嗪酮、奧克立林(octocrylene)、胡莫柳酯、聚硅酮-15以及其衍生物和混合物。適宜不溶性防曬劑的非限制性實例包括亞甲基雙-苯并三唑基四甲基丁基酚、二氧化鈦、氧化鈰鋅、氧化鋅以及其衍生物和混合物。適宜水溶性防曬劑的非限制性實例包括苯基苯并咪唑磺酸(PBSA)、對苯二亞甲基二樟腦磺酸(麥素寧(Mexoryl)?SX)、二苯甲酮-4、二苯甲酮-5、亞芐基樟腦磺酸、肉桂酰胺基丙基三甲基氯化銨、甲氧基肉桂酰胺基-丙基乙基二甲基氯化銨醚、雙乙基苯基三氨基三嗪芪二磺酸二鈉、二苯乙烯基聯苯二磺酸二鈉、苯基二苯并咪唑四磺酸二鈉、甲氧基肉桂酰胺基-丙基羥基磺基甜菜堿、甲氧基肉桂酰胺基-丙基月桂基二甲基銨甲苯磺酸鹽、PEG-25PABA(對-氨基苯甲酸)、聚季銨鹽_59、三乙醇胺-水楊酸鹽以及其鹽、衍生物和混合物。
[0064]保濕劑
[0065]所述組合物可含有一種或一種以上保濕劑。如果存在，那么它們可在約0.1%到75%,優(yōu)選約0.5 %到70%、更優(yōu)選約0.5%到40%的范圍內。適宜保濕劑的實例包括二醇、糖等。適宜的二醇呈單體或聚合形式，并且包括聚乙二醇和聚丙二醇，例如PEG4-10(其為具有4到10個重復氧化乙烯單元的聚乙二醇)；以及Ck亞烷基二醇，例如丙二醇、丁二醇、戊二醇等。適宜的糖也是適宜的保濕劑，其中一些糖還為多元醇。所述糖的實例包括葡萄糖、果糖、蜂蜜、氫化蜂蜜、肌醇、麥芽糖、甘露糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、蔗糖、木糖醇、木糖等。尿素也是適宜的。優(yōu)選地，用于本發(fā)明組合物中的保濕劑是(；_6亞烷基二醇、優(yōu)選C2_4亞烷基二醇，更尤其為丁二醇、丙三醇、丙二醇或己二醇。
[0066]棺物提取物
[0067]可能需要將一種或一種以上植物提取物納入組合物中。如果存在，那么建議的范圍是約0.0001%到20%，優(yōu)選約0.0005%到15%，更優(yōu)選約0.001%到10%。適宜的植物提取物包括來自例如花、水果、蔬菜等植物(藥草、根、花、果實、籽)的提取物，包括酵母發(fā)酵提取物、粉團扇藻(Padina Pavonica)提取物、嗜熱棲熱菌(Thermus Thermophilis)發(fā)酵提取物、亞麻莽(Camelina Sativa)籽油、印度乳香(Boswellia Serrata)提取物、橄攬?zhí)崛∥铩y荊(Acacia Dealbata)提取物、糖楓(Acer Saccharinum 或 sugar maple)、嗜酸菌(Acidopholus)、菖蒲屬(Acorus)、七葉樹屬(Aesculus)、傘菌屬(Agaricus)、龍舌蘭屬(Agave)、龍芽草屬(Agrimonia)、藻類、蘆薈、柑橘、蕓苔屬(Brassica)、肉桂、橙、蘋果、藍莓、酸果蔓、桃子、梨、檸檬、萊檬、豌豆、海藻、咖啡因、綠茶、羅馬洋甘菊、柳皮、桑椹、S粟以及 CTFA 化妝品成份手冊(CTFA Cosmetic Ingredient Handbook),第 8 版，第2卷的第1646頁到第1660頁上所述的那些。更多具體實例包括(但不限于)甘草(Glycyrrhiza Glabra)、黑柳(Salix Nigra)、巨藻(Macrocystis Pyrifera)、蘋果(PyrusMalus)、草莓虎耳草(Saxifraga Sarmentosa)、葡萄(Vitis Vinifera)、黑桑(MorusNigra)、黃岑(Scutellaria Baicalensis)、羅馬洋甘菊(Anthemis Nobilis)、快樂鼠尾草(Salvia Sclarea)、扁桃(Prunus Amygdalus)、迷迭香(Rosmarinus Officianalis) >無患子(Sapindus makurossi)、刺云實(Caesalpinia spinosa)、香橡(Citrus MedicaLimonum)、高_參(Panax Ginseng)、豨薟草(Siegesbeckia Orientalis)、芒果(MangiferaIndicia)、烏梅(Fructus Mume)、番石槽(Psidium Guajava)、泡葉藻(AscophyllumNodosum)、矢車菊(Centaurium erythrea)、野大豆(Glycine Soja)提取物、甜菜(BetaVulgaris)、河口異葉苣苔(Haberlea Rhodopensis)、虎杖(Polygonum Cuspidatum)、舌甘澄(Citrus Aurantium Dulcis)、葡萄、卷柏(Selaginella Tamariscina)、啤酒花(Humulus Lupulus)、紅橘(Citrus Reticulata)的外皮、石槽(Punica Granatum)、鑰形毛藻屬(Asparagopsis)、姜黃(Curcuma Longa)、三葉睡菜(Menyanthes Trifoliata)、葵花(Helianthus Annuus)、大麥(Hordeum Vulgare)、黃瓜(Cucumis Sativus)、橡苔(EverniaPrunastri)、樹苔(Evernia Furfuracea)、蘇丹可樂果(Kola Acuminata)、甘草次酸和其混合物。
[0068] 肽
[0069]可能需要將一種或一種以上肽納入組合物中。術語“肽”意指通過肽鍵連接的2個到20個氨基酸。如果存在，那么建議的范圍是約0.001%到20%，優(yōu)選約0.005%到15%，更優(yōu)選約0.01%到10%。優(yōu)選為生物活性肽，包括C.T.F.A.國際化妝品原料標準中文名稱目錄(C.T.F.A.1nternational Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook),第11版，2006年，2712頁中所述的那些。所述肽包括(但不限于)以下CTFA名稱:乙?；腳1、7、8 ;乙酰基五肽_1、2、3或5 ;乙?；?1 ;乙?；?1十六烷基酯；乙酰基谷氨?；唠?3 ;乙酰基谷氨?；?6 ;乙?；鶈畏?1 ;七肽-1、2或3 ;六肽_1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14 ;錳三肽-1 ;豆蘧?；腳5、12或13 ;豆蘧?；烹腳2 ;豆蘧?；咫?4 ;豆蘧酰基四肽-4或6 ;豆蘧?；?4 ;乳鏈菌肽(Nisin)、九肽-1或2 ;低聚肽_1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 ;棕櫚?；腳14 ;棕櫚?；咫腳4 ;棕櫚?；咫腳4或5 ;棕櫚?；?1或5 ;五肽_1、2、3、4、5或6 ;四肽_1、2、3、4、5、6或7 ;三肽_1、2、3、4或5 ;或棕櫚?；途垭?。
[0070]在一個優(yōu)選實施例中，所述組合物包含商品名為阿基瑞琳(Argireline)?的乙酰基六肽_8。
[0071] 油
[0072]所述組合物還可包含一種或一種以上呈天然、合成或硅酮油形式的油。術語“油”意指在室溫(例如，25°C)下可傾倒的成份。油可為揮發(fā)性或非揮發(fā)性的。術語“揮發(fā)性的”意指油在20°C下具有大于約2mm汞的蒸氣壓。術語“非揮發(fā)性的”意指油在20°C下具有小于約2mm汞的蒸氣壓。如果存在，那么建議的范圍是約0.1 %到60%，優(yōu)選約0.5%到45%。
[0073]揮發(fā)性油的實例包括揮發(fā)性直鏈、環(huán)狀或具支鏈硅酮，例如環(huán)戊硅氧烷、環(huán)己硅氧燒(2cst)、/K甲基二硅氧烷(0.65cst，厘佗)、八甲基二硅氧烷(1.0cst)、十甲基四硅氧烷(1.5cst)或十二甲基五硅氧烷(2.0cst);或具支鏈揮發(fā)性硅酮，例如甲基聚三甲基硅氧烷(1.5cst)。揮發(fā)性石蠟烴，例如異十二烷、異十六烷、C11-14烷烴和其混合物也是適宜的。
[0074]非揮發(fā)性油包括通常稱為聚二甲基硅氧烷的直鏈硅酮；經苯基取代的硅酮，例如苯基聚二甲基硅氧烷、苯基聚三甲基硅氧烷、三甲基硅烷氧基苯基聚二甲基硅氧烷、十六烷基聚二甲基硅氧烷、全氟聚二甲基硅氧烷、苯乙基聚二甲基硅氧烷等。
[0075]非揮發(fā)性油還可包括酯或烴。酯包括C1-20羧酸的C1-10烷基酯。一種優(yōu)選類型的酯是直鏈或具支鏈飽和或不飽和C1-22烷基的脂肪酸(C6-22)酯。實例包括在室溫下具有例如在IOcst到IOOcst范圍內的低粘度的酯。所述酯的實例包括(但不限于)霍霍巴酯。
[0076]其它非揮發(fā)性油包括固醇，例如植物固醇、植物鞘氨醇和類似的植物性固醇。
[0077]增稠劑
[0078]適宜增稠劑可納入組合物中。如果存在，那么建議的范圍是約0.0001%到45%，優(yōu)選約 0.0005% IlJ 40%。
[0079]增稠劑的實例包括可具有在約30°C到150°C范圍內的熔點的動物、植物、礦物、娃酮或合成臘。包括(但不限于)所述臘的實例包括通過費托合成(Fischer-Tropschsynthesis)制得的臘,例如聚乙烯或合成臘；或各種植物臘，例如楊梅、臘大戟、地臘、金合歡、蜂蠟、純地蠟、十六烷基酯、花蠟、柑橘蠟、巴西棕櫚蠟、霍霍巴蠟、日本蠟、聚乙烯、微晶、米糠、羊毛脂蠟、貂蠟、蒙旦蠟、楊梅、小冠巴西棕櫚蠟、地蠟、棕櫚仁蠟、石蠟、鱷梨蠟、蘋果蠟、蟲膠蠟、鼠尾草蠟、廢麥芽柏蠟、葡萄蠟和其聚亞烷基二醇衍生物，例如PEG6-20蜂蠟或PEG-12巴西棕櫚蠟；或脂肪酸或脂肪醇，包括其酯，例如羥基硬脂酸(例如12-羥基硬脂酸)、三硬脂酸甘油酯、三山崳酸甘油酯等。
[0080]還適宜作為增稠劑的是二氧化硅、硅酸鹽、甲硅烷基化二氧化硅以及其堿金屬或堿土金屬衍生物。這些二氧化硅和硅酸鹽通常以微粒形式被發(fā)現，并且包括二氧化硅、甲硅 烷基化二氧化硅、硅酸鎂鋁等。
[0081]也可使用硅酮彈性體作為增稠劑。所述彈性體包括通過加成反應-固化、通過使含有SiH的二有機硅氧烷和具有末端烯烴不飽和的有機聚硅氧烷或α-ω 二烯烴在鉬金屬催化劑存在下反應形成的那些。所述彈性體還可通過其它反應方法來形成:例如，在有機錫化合物存在下經由羥基封端的二有機聚硅氧烷和含有SiH的二有機聚硅氧烷或α-ω 二烯之間的脫氫反應來縮合-固化有機聚硅氧烷組合物；或在有機錫化合物或鈦酸酯存在下使用羥基封端的二有機聚硅氧烷與可水解的有機硅氧烷之間的縮合反應來縮合-固化有機聚硅氧烷組合物；過氧化物固化有機聚硅氧烷組合物，其在有機過氧化物催化劑存在下熱固化。
[0082]一種類型的可為適宜的彈性體是通過以下方式來制備:加成反應-固化在每個分子中具有至少2個低碳數烯基的有機聚硅氧烷或α _ω 二烯；和在每個分子中具有至少2個與硅鍵結的氫原子的有機聚硅氧烷；和鉬型催化劑。盡管低碳數烯基(例如乙烯基)可存在于分子中的任一位置，但在一個或兩個分子末端上的末端烯烴不飽和是優(yōu)選的。此組份的分子結構可為直鏈、具支鏈直鏈、環(huán)狀或網狀結構。這些有機聚硅氧烷由以下物質例不:甲基乙烯基硅氧烷、甲基乙烯基硅氧烷_ 二甲基硅氧烷共聚物、二甲基乙烯基娃烷氧基封端的二甲基聚硅氧烷、二甲基乙烯基硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-甲基苯基硅氧烷共聚物、二甲基乙烯基硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-二苯基硅氧烷-甲基乙烯基硅氧烷共聚物、三甲基硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-甲基乙烯基硅氧烷共聚物、三甲基硅烷氧基封端的二甲基硅氧烷-甲基苯基硅氧烷-甲基乙烯基硅氧烷共聚物、二甲基乙烯基硅烷氧基封端的甲基(3, 3, 3-二氣丙基)聚硅氧烷和二甲基乙烯基娃烷氧基封端的二甲基娃氧燒-甲基(3，3，-三氟丙基)硅氧烷共聚物、癸二烯、辛二烯、庚二烯、己二烯、戊二烯、或丁二烯(tetradiene)、或丙二烯(tridiene)。
[0083]固化通過二甲基甲基氫硅氧烷中與硅鍵結的氫原子與硅氧烷或α-ω 二烯在使用本文中提及的催化劑進行催化下的加成反應而進行。為形成高度交聯結構，甲基氫硅氧烷在每個分子中必須含有至少2個與硅鍵結的氫原子以使作為交聯劑的功能最優(yōu)化。
[0084]用于與硅鍵結的氫原子與烯基的加成反應的催化劑具體地由以下物質來例示:氯鉬酸，可溶解于醇或酮中且此溶液任選地經陳化；氯鉬酸-烯烴絡合物、氯鉬酸-烯基硅氧烷絡合物、氯鉬酸-二酮絡合物、鉬黑和由載體支撐的鉬。
[0085]適用于本發(fā)明組合物中的硅酮彈性體的實例可呈粉末形式，或分散或溶解于溶劑中，例如揮發(fā)性或非揮發(fā)性硅酮，或硅酮相容性媒劑，例如石蠟烴或酯。硅酮彈性體粉末的實例包括乙烯基聚二甲基硅氧烷/聚甲基硅氧烷倍半硅氧烷交聯聚合物，例如信越化學工業(yè)株式會社(Shin-Etsu)的 KSP-100、KSP-101、KSP-102、KSP-103、KSP-104、KSP_105 ;含有氟烷基的雜化硅酮粉末，例如信越化學工業(yè)株式會社的KSP-200，其為氟硅酮彈性體；和含有苯基的雜化硅酮粉末，例如信越化學工業(yè)株式會社的KSP-300，其為經苯基取代的硅酮彈性體；和道康寧(Dow Corning)的DC9506。分散于娃酮相容性媒劑中的娃酮彈性體粉末的實例包括由多個供應商供應的聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交聯聚合物，包括道康寧公司以商品名9040或9041供應、GE硅酮(GE Silicones)以商品名SFE839供應或信越化學工業(yè)株式會社硅酮(Shin-Etsu Silicones)以商品名KSG-15、16、18供應。KSG-15具有CTFA名稱環(huán)戊硅氧烷/聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交聯聚合物。KSG-18具有INCI名稱苯基聚二甲基硅氧烷/聚二甲基硅氧烷/苯基乙烯基聚二甲基硅氧烷交聯聚合物。娃酮彈性體還可以格苒絲(Gransil)商標從格苒特工業(yè)(Grant Industries)購得。還適宜的是具有長鏈烷基取代的硅酮彈性體，例如月桂基聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交聯聚合物，其以商品名KSG-31、KSG-32、KSG-41、KSG-42、KSG-43和KSG-44由信越化學工業(yè)株式會社供應?？捎糜诒景l(fā)明中的交聯有機聚硅氧烷彈性體以及其制備方法進一步描述于以下專利中:1990年11月13日頒布且頒予撒庫塔(Sakuta)等人的美國專利第4，970，252號、1998年6月2日頒布且頒予科果(Kilgour)等人的美國專利第5，760，116號、1997年8月5日頒布且頒予斯庫茲，Jr.(Schulz，Jr.)等人的美國專利第5，654，362號和頒予寶麗化成(Pola Kasei Kogyo KK)的日本專利申請案JP61-18708。
[0086]多糖可為適宜的水相增稠劑。所述多糖的實例包括天然衍生的材料，例如瓊脂、瓊脂糖、產堿菌屬多糖、藻膠、海藻酸、金合歡膠、支鏈淀粉、殼多糖、葡聚糖、肉桂膠、纖維素膠、明膠、結冷膠、透明質酸、羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、果膠、菌類植物膠、黃原膠、果膠、海藻糖、明膠等。
[0087]不同類型的合成的聚合增稠劑也是適宜的。一種類型包括由單體A和B構成的丙烯酸系聚合增稠劑，其中A選自由下列組成的群組:丙烯酸、甲基丙烯酸和其混合物；并且B選自由下列組成的群組:丙烯酸C1J烷基酯、甲基丙烯酸C1J烷基酯和其混合物，其為適宜的。丙烯酸系聚合物溶液包括由賽比克(Seppic)公司以商品名賽比吉(Sepigd)?出售的那些或以商品名艾瑞特樂(Aristoflcx)?出售的那些。
[0088]還適宜的是作為A、B和C單體的共聚物的丙烯酸系聚合增稠劑，其中A和B如上文所定義，且C具有以下通式:
[0089]
【權利要求】
1.一種治療人類皮膚的方法，其包含: a)識別缺乏半胱天冬酶-14的個體； 其中所述半胱天冬酶-14缺乏是通過存在選自由下列組成的群組的皮膚病況來識別:濕疹、干燥性皮膚和所述個體的至少一個皮膚區(qū)中皮膚干燥；和 b)通過向有需要的個體投與治療有效量的組合物來激活人類皮膚中的半胱天冬酶-14，所述組合物包含一種或一種以上選自由下列組成的群組的提取物:荔枝、海蓬子、桃子、大豆籽、紫花羅勒、黃瓜、雞油菌、韭蔥、獼猴桃、大黃、葡萄柚、小麥、覆盆子、李子和其混合物。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述提取物進一步提供選自由下列組成的群組的益處:增加皮膚濕潤、保持皮膚濕潤、調節(jié)表皮終末分化過程、支持皮膚屏障強度和對抗外部應力,所述外部應力優(yōu)選為UV輻射。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述組合物進一步包含DNA修復酶。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述DNA修復酶是以0.0OOOl %到約35%、優(yōu)選約0.00005%到約30%且更優(yōu)選約0.0001%到約25%的量存在。
5.根據權利要求1所述的方法，其中所述組合物進一步包含一種或一種以上選自由下列組成的群組的次要成份:保濕劑、肽、油、增稠劑、表面活性劑、維生素、防曬劑、抗氧化劑、對羥基苯甲酸酯、植物提取物和其混合物。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述維生素選自由一種或一種以上維生素化合物組成的群組，所述維生素化合物選自由下列組成的群組:維生素B化合物、維生素C化合物、維生素E化合物、煙酰胺、生育酚煙酸酯、吡哆醇、泛醇、維生素E、乙酸維生素E、抗壞血酸磷酸酯、抗壞血酸葡糖苷和其混合物。
7.根據權利要求5所述的方法，其中所述增稠劑是選自由下列組成的群組的植物蠟:楊梅、蠟大戟、地蠟、金合歡、蜂蠟、純地蠟、十六烷基酯、花蠟、柑橘蠟、巴西棕櫚蠟、霍霍巴蠟、日本蠟、聚乙烯、微晶、米糠、羊毛脂蠟、貂蠟、蒙旦蠟、楊梅、小冠巴西棕櫚蠟、地蠟、棕櫚仁蠟、石蠟、鱷梨蠟、蘋果蠟、蟲膠蠟、鼠尾草蠟、廢麥芽柏蠟、葡萄蠟、聚亞烷基二醇衍生物和其混合物。
8.根據權利要求5所述的方法，其中所述保濕劑是優(yōu)選地選自由下列組成的群組的糖:葡萄糖、果糖、蜂蜜、氫化蜂蜜、肌醇、麥芽糖、甘露糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、蔗糖、木糖醇、木糖。
9.根據權利要求1所述的方法，其中所述提取物選自荔枝和海蓬子。
10.一種預防人類皮膚損傷的方法，其包含使人類皮膚與有效量的一種或一種以上選自由下列組成的群組的提取物接觸:荔枝、海蓬子、桃子、大豆籽、紫花羅勒、黃瓜、雞油菌、韭蔥、獼猴桃、大黃、葡萄柚、小麥、覆盆子、李子和其混合物，以便提供一種或一種以上選自防止出現過早皮膚衰老、激活半胱天冬酶-14的表達的益處。
【文檔編號】A61K36/185GK103547277SQ201280021935
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2012年3月5日 優(yōu)先權日:2011年3月8日
【發(fā)明者】雨果·A·科斯蒂恩斯, 利芬·德克萊爾, 杰瑞·艾克曼斯, 盧克·F·J·范歐弗盧 申請人:Elc管理公司