用于改善腦損傷后影響腦血流的結(jié)果的腦室內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種可流動的持續(xù)釋放微粒組合物、一種用于治療蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的至少一根腦動脈的套件、一種制備該組合物的方法和一種用于在哺乳動物中治療蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的至少一根腦動脈的中斷的方法，減少了與腦損傷相關(guān)的至少一種遲發(fā)性并發(fā)癥的體征或癥狀。
【專利說明】用于改善腦損傷后影響腦血流的結(jié)果的腦室內(nèi)藥物遞送系
統(tǒng)[0001]相關(guān)串請的交叉參考
[0002]本申請要求2011年4月5日提交的美國臨時(shí)申請N0.61/471，779的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，并且是2008年6月11日提交的名稱為“用于預(yù)防腦血管痙攣的遞送系統(tǒng)”的美國申請N0.12/137，320的部分連續(xù)案，該美國申請要求美國臨時(shí)申請N0.60/976，902 (2007年10月29日提交)和N0.60/943，124(2007年6月11日提交)的優(yōu)先權(quán)權(quán)益。這些申請的每一份的內(nèi)容通過引用的方式全部并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及一種用于局部地遞送到腦動脈以預(yù)防或降低由疾病、病癥或病狀、或損傷引起的蛛網(wǎng)膜下腔出血的不良后果的發(fā)生率或嚴(yán)重性的治療劑的遞送系統(tǒng)。
【背景技術(shù)】
[0004]中樞神經(jīng)系統(tǒng)
[0005]中樞神經(jīng)系統(tǒng)是雙側(cè)和基本上對稱的結(jié)構(gòu)，具有以下7個(gè)部分:脊髓、延髓、腦橋、小腦、中腦、間腦和大腦半球。圖1顯示來自Stedman' s Medical Dictionary,第27版，plate7at A7 (2000)的人腦側(cè)視圖。
[0006]脊髓，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的最尾端部分，接收并處理來自肢體和軀干的皮膚、關(guān)節(jié)和肌肉的感覺信息并且控制肢體和軀干的運(yùn)動。它再細(xì)分為頸區(qū)、胸區(qū)、腰區(qū)和骶區(qū)。脊髓向前延續(xù)為由髓質(zhì)、腦橋和中腦組成的腦干。腦干接收來自頭部皮膚和肌肉的感覺信息并且為頭部肌肉提供運(yùn)動控制。它還將信息從脊髓傳輸至腦并且從腦傳輸至脊髓，并且通過網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)覺醒和意識的水平。腦干含有幾種細(xì)胞體集合(顱神經(jīng)核)。這些集合中的一些接收來自頭部皮膚和肌肉的信息；其他控制面部、頸部和眼部肌肉的運(yùn)動輸出。還有其他集合專用于來自特殊感覺:聽覺、平衡感和味覺的信息。(KandeI, E.等人，Principles ofNeural Science,第 4 版,第 8 頁，2000)。
[0007]延髓，直接位于脊髓前部，包括負(fù)責(zé)重要自主功能(如消化、呼吸和心率控制)的幾個(gè)中心(Kandel, E.等人，Principles of Neural Science,第 4 版，第 8 頁，2000)。
[0008]腦橋，位于髓質(zhì)前部，將關(guān)于運(yùn)動的信息從大腦半球傳輸至小腦(Kandel，E.等人，Principles of Neural Science,第 4 版，第 8 頁，2000)。
[0009]小腦位于腦橋之后并且通過稱作腳的幾個(gè)主要纖維束與腦干連接。小腦調(diào)節(jié)運(yùn)動的力量和范圍，并且參與運(yùn)動技巧的學(xué)習(xí)。它還對學(xué)習(xí)和認(rèn)知有貢獻(xiàn)(Kandel, E.等人，Principles of Neural Science,第 4 版,第 8 頁，2000)。
[0010]中腦，位于腦橋前部，控制許多感覺功能和運(yùn)動功能，包括眼部運(yùn)動和視反射和聽覺反射的協(xié)調(diào)(Kandel, E.等人，Principles of Neural Science,第 4 版,第 8 頁，2000)。
[0011]間腦位于中腦前部并且含有兩個(gè)結(jié)構(gòu)。一個(gè)結(jié)構(gòu)，丘腦，處理從中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其余部分抵達(dá)大腦皮層的大部分信息并且參與其他功能，包括運(yùn)動控制、自主功能和認(rèn)知。另一個(gè)結(jié)構(gòu)，下丘腦，調(diào)節(jié)自主功能、內(nèi)分泌功能和內(nèi)臟功能(Kandel,E.等人,Principles ofNeural Science,第 4 版,第 8 頁，2000)。
[0012]大腦半球由高度褶皺的外層(大腦皮層)和深埋的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)——參與調(diào)節(jié)運(yùn)動性能的基底神經(jīng)節(jié)；參與學(xué)習(xí)和記憶儲存各方面的海馬；和協(xié)調(diào)情緒狀態(tài)的自主反應(yīng)和內(nèi)分泌反應(yīng)的杏仁核組成(Kandel, E.等人，Principles of Neural Science,第4版,第8頁，2000)。
[0013]大腦皮層分成4個(gè)葉:額葉、頂葉、顳葉和枕葉。大腦半球的表面含有許多凹槽或溝槽，稱作裂隙和溝。位于這些凹槽之間的腦部分稱作腦回或回(gyri)。大腦外側(cè)裂隙(西爾維厄斯裂隙)將顳葉與額葉分開。中央溝(Rolandic sulcus)將額葉與頂葉分開(Kandel, E.等人，Principles of Neural Science,第 4 版，第 8 頁，2000)。
[0014]1.腦的腦膜
[0015]腦膜，包圍和保護(hù)腦及脊髓的三層不同結(jié)締組織膜，命名為(從外層至內(nèi)層)硬膜、蛛網(wǎng)膜和軟膜。圖2示出了人腦的圖示性矢狀面(J.G.Chusid, CorrelativeNeuroanatomy&Functional Neurology,第 18 版，第 46 頁，1982)。圖 3 是覆蓋腦的這 3 個(gè)腦膜層的橫截面圖(Haines, D.E., Anatomical Record230:3-21,1991)。硬膜向內(nèi)發(fā)送四個(gè)突起，所述突起將顱腔分成一系列自由交通的間室并且為腦的不同部分進(jìn)一步提供保護(hù)。
[0016]1.1.硬膜
[0017]硬膜是覆蓋腦 和脊髓的致密纖維結(jié)構(gòu)。它具有內(nèi)腦膜層和外骨膜層或骨內(nèi)膜層。在腦上的硬膜層總體上是融合的，除了它們分開以為靜脈竇提供腔隙的地方和內(nèi)層在腦部分之間形成間隔的地方之外。外層牢固地附著至顱骨的內(nèi)表面并且將血管狀和纖維狀延長部分送至骨本身中。在枕大孔(頭蓋骨基部中形成從顱腔至脊髓腔的通道的大開口)的邊緣周圍，它緊密粘附于骨，并且與硬脊膜無間斷。
[0018]硬顱腦膜由排列于扁平層中的成纖維細(xì)胞、豐富的胞外膠原蛋白和少量彈性纖維組成，所述扁平層由腔隙空間和血管不完全地分割成緊密連接在一起的兩個(gè)層:內(nèi)層(腦膜層)和外層(骨內(nèi)膜層)，在某些情況下例外，在這些情況下它們分開以形成用于靜脈血通過的竇或形成腦部分之間的隔膜。硬膜的外表面是粗糙的和原纖維化的(由纖維組成)，并且緊密地附著至骨的內(nèi)表面，粘附作用在顱縫(頭顱或顱部的各骨之間的不動關(guān)節(jié))對面是最明顯的。骨內(nèi)膜層是顱骨的內(nèi)骨膜，并且含有供應(yīng)它們的血管。腦膜層在其內(nèi)表面上襯有一層獨(dú)特的修長扁平的成纖維細(xì)胞，它們已經(jīng)被稱作硬腦膜邊緣層細(xì)胞。在這個(gè)層中不存在膠原蛋白并且細(xì)胞不由細(xì)胞連接進(jìn)行連接。它們經(jīng)常被填充有無定形非絲狀物質(zhì)的胞外空間分開。腦膜層進(jìn)一步包含兩個(gè)層:致密層和疏松層；前者通常含有緊密的纖維組織和少許血管，但是后者含有一些血管。
[0019]突入顱腔的硬顱腦膜突起通過該膜的內(nèi)(或腦膜)層的再重復(fù)形成。這些突起包括:(1)大腦鐮、⑵小腦幕、(3)小腦鐮和⑷鞍膈。
[0020]大腦鐮是一個(gè)具有鐮刀樣形狀的堅(jiān)固弧形突起，該突起在大腦半球之間的縱裂隙垂直下降。它在前部狹窄，在這里它與篩骨(在顱基部和鼻根處的骨)在雞冠(篩骨的三角形中線突起)處連接；并且在后部寬闊，在這里它與小腦的上表面(覆蓋小腦上表面的弧形硬膜折疊)連接。它的上邊緣是凸出的，并且與顱骨的內(nèi)表面在中線連接，如枕內(nèi)隆凸那樣盡可能靠后；它含有上矢狀竇。其下緣是游離和凹陷的，并且含有下矢狀竇。[0021]小腦幕是一個(gè)弧形層，在中部升高并且向周邊往下傾斜。它覆蓋小腦的上表面并且支撐腦的枕葉。其前緣是游離和凹陷的，并且結(jié)合大橢圓形開口(幕切跡)用于大腦腳(在中線的每一側(cè)上在中腦腹面方縱向通過的大腦皮層神經(jīng)纖維束)以及下行感覺纖維和自主纖維和其他纖維束的通過。小腦幕由其凸出緣在后方連附至枕骨內(nèi)表面上的橫嵴，并且在那里圍繞橫竇；并且在前方連附至任何一側(cè)上顳骨巖部的上角，圍繞巖上竇。在顳骨巖部的頂點(diǎn)，游離緣和附著緣吻合，并且彼此交叉，向前延續(xù)以分別固定至前床突和后床突。大腦鐮的后緣連附至其上表面的中線。直竇位于大腦鐮和小腦幕的交界處。
[0022]小腦鐮是硬膜的分隔兩個(gè)小腦半球的小三角形突起。它的基部在上方連附至該幕的下部和背部；并且其后緣連附至枕骨內(nèi)表面上的垂直嵴下部分裂。隨著它下降，小腦鐮有時(shí)分裂成兩個(gè)較小折疊，它們在枕大孔的側(cè)面上消失。
[0023]鞍膈是一個(gè)小的圓形水平折疊，其在蝶鞍(在頭蓋骨的蝶骨的上表面上、位于顱中窩內(nèi)并且將顱中窩分成兩半的鞍樣隆凸)中覆蓋并且?guī)缀跬耆采w腦垂體(腦下垂體)；尺寸可變的中央開口透過漏斗(將腦垂體連接至腦基部的下丘腦的漏斗形延長部分)。
[0024]硬膜的動脈是眾多的。前和后篩骨動脈及頸內(nèi)動脈的腦膜支和來自腦膜中動脈的分支供應(yīng)顱前窩的硬膜。頜內(nèi)動脈的腦膜中動脈和附屬動脈；來自咽升動脈的經(jīng)破裂孔進(jìn)入顱骨的分支；來自頸內(nèi)動脈的分支和來自淚腺動脈的返支供應(yīng)顱中窩的硬膜。來自枕動脈的腦膜支，一條經(jīng)頸靜脈孔進(jìn)入顱骨并且另一條經(jīng)乳突孔進(jìn)入顱骨；來自椎動脈的腦膜后動脈；來自咽升動脈的經(jīng)頸靜脈孔和舌下神經(jīng)管進(jìn)入顱骨的腦膜不定支；和來自腦膜中動脈的分支供應(yīng)顱后窩的硬膜。
[0025]使來自硬顱腦膜的血液返回的靜脈與板障靜脈吻合或止于多個(gè)竇中。許多腦膜靜脈不直接開口通到竇中，但是通過一系列壺腹(稱作靜脈陷窩)間接地開放。這些壺腹存在于上矢狀竇的任何一側(cè)上，尤其接近其中央部分，并且經(jīng)常被蛛網(wǎng)膜顆粒套疊；它們也存在于橫竇和直竇附近。它們與下方的腦靜脈交通并且還與板障靜脈和導(dǎo)靜脈交通。
[0026]硬顱腦膜神經(jīng)是源自三叉神經(jīng)節(jié)、舌`咽神經(jīng)節(jié)、迷走神經(jīng)神經(jīng)節(jié)、第二及第三脊神經(jīng)節(jié)、蝶腭骨神經(jīng)節(jié)、耳神經(jīng)節(jié)和頸上神經(jīng)節(jié)的纖絲(filament)并且提供無髓鞘和有髓鞘的感覺纖維和自主纖維。
[0027]1.2.蛛網(wǎng)膜
[0028]中腦膜層(蛛網(wǎng)膜)是位于軟膜和硬膜之間的纖細(xì)的無血管膜。它通過硬膜下腔與上方的硬膜分隔并且通過含有腦脊液的蛛網(wǎng)膜下腔與下方的軟膜分隔。
[0029]蛛網(wǎng)膜由低立方間皮(low cuboidal mesothelium)的外細(xì)胞層組成。存在可變厚度的間隙，該間隙填充有腦脊液并且被小梁和由膠原蛋白纖絲和類似于成纖維細(xì)胞的細(xì)胞組成的膜橫穿。內(nèi)層和小梁被或多或少地低類型的立方間皮覆蓋，這種立方間皮在有些地方平化成鋪路石型(pavement type)并且在深內(nèi)層上與軟膜的細(xì)胞混合。蛛網(wǎng)膜還含有源自三叉神經(jīng)、面神經(jīng)和顱副神經(jīng)的運(yùn)動根中的神經(jīng)叢。
[0030]蛛網(wǎng)膜的顱部分(腦蛛網(wǎng)膜)松散地包圍腦，并且不伸入腦回(腦表面上升起的折疊或高地)之間的溝(腦表面上的凹陷或裂隙)中，也不伸入裂隙中，除縱裂隙和幾個(gè)其他較大的溝和裂隙之外。在腦的上表面上，蛛網(wǎng)膜是薄且透明的；在基部，它較厚。它朝向腦的中央部分時(shí)略微不透明，在此處，它在腦橋之前的兩個(gè)顳葉之間延伸，從而在腦橋和腦之間留下相當(dāng)大的腔隙。[0031 ] 蛛網(wǎng)膜圍繞顱神經(jīng)和脊神經(jīng)，并且將它們包圍在寬松的鞘內(nèi)直至它們的端頭離開顱骨。
[0032]蛛網(wǎng)膜下腔
[0033]蛛網(wǎng)膜下腔(subarachnoidcavity)或蛛網(wǎng)膜下腔(subarachnoid space),作為蛛網(wǎng)膜外細(xì)胞層和軟膜之間的腔隙，被由纖細(xì)的結(jié)締組織小梁和其中含有腦脊液的互通通道組成的組織占據(jù)。這種腔體在腦半球的表面上是小的；在每個(gè)回的頂端上，軟膜和蛛網(wǎng)膜緊密接觸，但是三角形腔隙留在腦回之間的存在蛛網(wǎng)膜下小梁組織的溝中，因?yàn)檐浤ど钊朐摐现?，而蛛網(wǎng)膜在腦回之間橋接這些三角形腔隙。在腦基部的某些部分，蛛網(wǎng)膜由寬間隙與軟膜分隔，這些寬間隙彼此自由交通并且命名為蛛網(wǎng)膜下池；這些池中的蛛網(wǎng)膜下組織是較不豐富的。
[0034]蛛網(wǎng)膜下池(cisternaesubarachnoidales)
[0035]小腦延髓池(小腦延髓池(cisterna magna))在矢狀切面上是三角形的，并且因跨越延髓和小腦半球下表面之間的腔隙的蛛網(wǎng)膜產(chǎn)生；它在枕大孔的水平處與脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔銜接。
[0036]橋池是在腦橋腹面上的巨大腔隙。它含有基底動脈，并且在腦橋后與脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔銜接，并且與小腦延髓池銜接；在腦橋前，它與腳間池銜接。
[0037]腳間池(基底池)是其中蛛網(wǎng)膜跨越兩個(gè)顳葉延伸的寬闊腔體。它包圍大腦腳和腳間窩中所含的結(jié)構(gòu)，并且含有Willis動脈環(huán)。在前部，腳間池向前延伸穿過視交叉，形成交叉池，并且直到胼胝體的上表面上。蛛網(wǎng)膜緊鄰大腦鐮游離緣下方伸展橫跨一個(gè)大腦半球至另一個(gè)大腦半球，并且因此留下其中含有大腦前動脈的腔隙。大腦外側(cè)窩池在任一個(gè)顳葉的前方由跨越外側(cè)裂隙的蛛網(wǎng)膜形成。這個(gè)腔體含有大腦中動脈。大腦大靜脈池占據(jù)胼胝體壓部和小腦上表面之間 的間距；它在第三腦室的脈絡(luò)膜組織層之間延伸并且含有大腦大靜脈。
[0038]蛛網(wǎng)膜下腔與腦的總室腔通過3個(gè)開口交通；一個(gè)開口(馬讓迪孔)處于第四腦室的室頂下部處的中線內(nèi)；其他兩個(gè)(盧施卡孔)在這個(gè)腦室的側(cè)隱窩末端處，在舌咽神經(jīng)的上根之后。
[0039]蛛網(wǎng)膜絨毛是軟膜蛛網(wǎng)膜的簇集延長部分，其穿過硬膜的腦膜層凸出并且具有薄的界膜。由穿透硬膜靜脈竇并且引起腦脊液轉(zhuǎn)移至靜脈系統(tǒng)的眾多蛛網(wǎng)膜絨毛組成的軟膜蛛網(wǎng)膜的簇集延長部分稱作蛛網(wǎng)膜顆粒。
[0040]蛛網(wǎng)膜絨毛代表硬膜被蛛網(wǎng)膜侵入，因此蛛網(wǎng)膜間皮細(xì)胞在大硬膜竇的血管內(nèi)皮正下方存在。每個(gè)絨毛由以下部分組成:(I)在內(nèi)部是蛛網(wǎng)膜下腔組織的核芯，其經(jīng)狹蒂與總蛛網(wǎng)膜下腔組織的網(wǎng)狀組織銜接，絨毛通過所述狹蒂連附至蛛網(wǎng)膜；(2)在這種組織周圍是界定和包圍蛛網(wǎng)膜下腔組織的蛛網(wǎng)膜層；(3)在這個(gè)蛛網(wǎng)膜層外是變薄的陷窩壁，它由潛在腔隙與蛛網(wǎng)膜分隔，所述潛在腔隙對應(yīng)于并且銜接于潛在的硬膜下腔；和(4)如果絨毛突入矢狀竇中，它將被明顯變薄的竇壁覆蓋，竇壁可以僅由內(nèi)皮組成。注射入蛛網(wǎng)膜下腔的流體將進(jìn)入這些絨毛。這種流體從絨毛進(jìn)入這些絨毛突入的靜脈竇中。
[0041]1.3.軟膜
[0042]軟膜是施加至腦和脊髓表面的薄的結(jié)締組織膜。供應(yīng)腦的血管經(jīng)軟膜進(jìn)入腦中。軟膜在馬讓迪孔和兩個(gè)盧施卡孔處不存在并且在全部血管進(jìn)入或離開神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)被它們穿過并且因此認(rèn)為是不完整的膜。在血管周隙中，軟膜表面上作為該腔隙的外表面的間皮襯層進(jìn)入；與外部相隔可變的距離，這些細(xì)胞變得不可識別并且明顯地缺少，被神經(jīng)膠質(zhì)單元替換。血管周隙的內(nèi)壁通常似乎由間皮細(xì)胞覆蓋一定距離，反映為當(dāng)這些血管通道橫穿蛛網(wǎng)膜下腔時(shí)來自這些血管通道的蛛網(wǎng)膜覆蓋層的血管。
[0043]軟盧頁腦膜(軟腦膜(piamater encephali);腦軟膜(pia of the brain))覆蓋腦的整個(gè)表面，深入大腦回和小腦層之間，并且套疊以形成第三腦室的脈絡(luò)膜組織和側(cè)腦室及第三腦室的脈絡(luò)叢。當(dāng)軟顱腦膜在第四腦室的室頂上通過時(shí)，它形成第四腦室的脈絡(luò)膜組織和脈絡(luò)叢。在小腦上，該膜更纖細(xì)；來自其深表面的血管較短，并且其與皮層的關(guān)系不是這樣密切。
[0044]軟膜形成顱神經(jīng)的鞘。
[0045]2.腦的循環(huán)
[0046]圖4、5、6和7示出了腦血管的示意圖。每個(gè)大腦半球由一根頸內(nèi)動脈供給,該頸內(nèi)動脈起于頜角下的頸總動脈，經(jīng)頸動脈孔進(jìn)入顱，穿過海綿竇(分出眼動脈)，進(jìn)入硬膜并分叉為大腦前動脈和大腦中動脈。大腦前動脈的大的表面分支供給下額葉的皮質(zhì)和白質(zhì)、額葉和頂葉的內(nèi)側(cè)表面以及胼胝體前部。較小的穿透性分支供給更深的大腦和間腦，包括邊緣結(jié)構(gòu)、尾狀頭部、以及內(nèi)囊前肢。腦中動脈的大的表面分支供給半球的凸面的大部分皮質(zhì)和白質(zhì)，包括額葉、頂葉、顳葉、枕葉和腦島。較小的穿透性分支供給深層的白質(zhì)和諸如內(nèi)囊后肢、核、外側(cè)蒼白球和尾狀體等間腦結(jié)構(gòu)。在頸內(nèi)動脈從海綿竇穿出后，它還分出脈絡(luò)膜前動脈，其供給前部海馬，并在尾部水平處供給內(nèi)囊后肢。每根脊椎動脈起于鎖骨下動脈，經(jīng)枕骨大孔進(jìn)入顱骨，并分出脊髓前動脈和小腦后下動脈。脊椎動脈在腦橋和延髓接合處結(jié)合以形成基底動脈，基底動脈在腦橋水平處分支為小腦下前動脈和內(nèi)聽動脈，并在中腦處分支為上小腦動脈。基底動脈隨后分叉為兩根腦后動脈。腦后動脈的大的表面分支供給下顳葉和內(nèi)枕葉以及胼胝體后部；這些動脈的較小的穿透性分支供給包括丘腦和丘腦底核在內(nèi)的間腦結(jié)構(gòu)以及部分中腦(參見Principles of Neural Sciences,第二版,EricR.Kandel 和 James H.Schwartz,Elsevier Science Publishing C0., Inc.,紐約，第854-56頁(1985))。
`[0047]當(dāng)部分血流供給受損時(shí)，血管之間的互連(吻合)為腦部提供保護(hù)。吻合是當(dāng)部分血流供給受損時(shí)保護(hù)腦部的血管之間的互連。在Willis環(huán)處，兩根大腦前動脈通過前交通動脈連接，以及腦后動脈通過后交通動脈與頸內(nèi)動脈相連。其他重要的吻合包括眼動脈和頸外動脈分支之間經(jīng)眼眶連接，以及腦部表面大腦中、前和后動脈分支之間的連接(Principles of Neural Sciences,第二版,Eric R.Kandel和 James H.Schwartz,ElsevierScience Publishing C0.，Inc.，紐約，第 854-56 頁(1985))。
[0048]在腦基部的Willis環(huán)是腦的主要動脈吻合干。血液主要經(jīng)脊動脈和頸內(nèi)動脈抵達(dá)它(見圖4);吻合在大腦半球上的Willis環(huán)各動脈分支之間并且借助顱外動脈出現(xiàn)，這些顱外動脈經(jīng)多個(gè)孔穿透顱骨。
[0049]Willis環(huán)由頸內(nèi)動脈、基底動脈、大腦前動脈、前交通動脈、大腦后動脈和后交通動脈之間的吻合形成。頸內(nèi)動脈止于大腦前動脈和大腦中動脈內(nèi)。接近其終點(diǎn)，頸內(nèi)動脈產(chǎn)生后交通動脈，它在尾部接合大腦后動脈。大腦前動脈經(jīng)前交通動脈連接。
[0050]2.1.腦動脈[0051]抵達(dá)大腦皮層的血液供應(yīng)主要借助大腦前動脈、大腦中動脈和大腦后動脈的皮層支，所述皮層支抵達(dá)軟膜中的皮層。圖5示出了大腦皮層的動脈供應(yīng)的示意圖，其中，I是眶額動脈；2是中央前動脈；3是中央動脈；4是頂骨前動脈；5是頂骨后動脈；6是內(nèi)眥動脈；7是顳后動脈；8是顳前動脈；9是眶動脈；10是額極動脈；11是胼胝體緣動脈；12是額后內(nèi)動脈；13 是胼周動脈。(Correlative Neuroanatomy&Functional Neurology,第 18 版，第50 頁，1982)。
[0052]每個(gè)大腦半球的外側(cè)面主要由大腦中動脈供應(yīng)。大腦半球的內(nèi)側(cè)面和下面供應(yīng)主要由大腦前動脈和大腦后動脈供應(yīng)。
[0053]大腦中動脈(頸內(nèi)動脈的末端分支)進(jìn)入大腦側(cè)裂隙并且分裂成相鄰額葉、顳葉、頂葉和枕葉的皮層支。穿透性小動脈(豆紋動脈)源自大腦中動脈的基部以供應(yīng)內(nèi)囊結(jié)構(gòu)和相鄰結(jié)構(gòu)。
[0054]大腦前動脈從其來自頸內(nèi)動脈的起點(diǎn)內(nèi)側(cè)地延伸入大腦縱裂隙中至胼胝體膝，在此處它后轉(zhuǎn)接近于胼胝體。它產(chǎn)生沿內(nèi)側(cè)額葉和頂葉的內(nèi)側(cè)面抵達(dá)這些腦葉和抵達(dá)相鄰皮層的分支。
[0055]大腦后動脈在其前端通常在中腦水平處源自基底動脈，圍繞大腦腳背向彎曲，并且將分支發(fā)送至顳葉的內(nèi)側(cè)面和下面并至內(nèi)側(cè)枕葉。分支包括至后丘腦和底丘腦的距動脈和穿孔分支。
[0056]基底動脈由椎動脈的交界 形成。它經(jīng)旁正中短支、短旋支和長旋支供應(yīng)上腦干。
[0057]中腦由基底動脈、大腦后動脈和小腦上動脈供應(yīng)。腦橋由基底動脈、小腦前動脈、小腦下動脈和小腦上動脈供應(yīng)。延髓由椎動脈、脊髓前動脈、脊髓后動脈、小腦后下動脈和基底動脈供應(yīng)。小腦由小腦動脈(小腦上動脈、小腦前下動脈和小腦后下動脈)供應(yīng)。
[0058]第三腦室和側(cè)腦室的脈絡(luò)叢由頸內(nèi)動脈的和大腦后動脈的分支供應(yīng)。第四腦室的脈絡(luò)叢由小腦后下動脈供應(yīng)。
[0059]來自腦的靜脈流出主要是進(jìn)入硬膜竇(位于硬膜堅(jiān)固結(jié)構(gòu)內(nèi)部的血管通道)中。硬膜竇不合瓣膜并且對于大部分而言，在形狀上為三角形。上矢狀竇位于大腦鐮中。
[0060]人腦僅占身體總重量的約2%，但它接收約15%的心輸出量，并且其氧消耗量約為全身氧消耗量的20%。這些數(shù)值表明腦的高新陳代謝速度和氧需求由每單位腦重相應(yīng)的高血流速度來代償。腦血液循環(huán)由頸內(nèi)動脈和脊椎動脈供給。流向腦的總的血液流量約為750-1000毫升/分鐘；其中約350毫升的流量流過每根頸內(nèi)動脈，以及約100-200毫升流量流過椎基底系統(tǒng)。靜脈流出物通過頸內(nèi)靜脈和脊椎靜脈排出。
[0061]本文所用的術(shù)語“腦卒中”或“腦血管意外”是指由涉及血管的疾病導(dǎo)致的通常局造性且急性的神經(jīng)學(xué)癥狀和體征。腦卒中可以是閉塞性的(由于血管閉合)或出血性的(由于血管出血)。本文所用的術(shù)語“缺血”是指當(dāng)阻力血管的自動調(diào)整性擴(kuò)張不能代償血管異常狹窄(縮窄)的遠(yuǎn)端減少的灌注壓而發(fā)生的血液供給和氧的缺乏。當(dāng)缺血十分嚴(yán)重并且持續(xù)很久時(shí)，神經(jīng)元和其他細(xì)胞分子死亡；這種情形被稱為“梗死”。
[0062]出血可能發(fā)生在腦表面(實(shí)質(zhì)外的)，例如由Willis環(huán)處的先天性動脈瘤破裂而導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)。出血也可能是實(shí)質(zhì)內(nèi)的，例如由受長期存在的高血壓損壞的血管的破裂而可能導(dǎo)致腦半球內(nèi)、腦干內(nèi)或小腦內(nèi)的血凝塊(腦內(nèi)血腫)。出血可能伴隨有缺血或梗死。腦內(nèi)血腫的腫塊效應(yīng)可能危及相鄰腦組織的血液供給；或者蛛網(wǎng)膜下腔出血可能導(dǎo)致腦表面血管的反應(yīng)性血管痙攣，引起進(jìn)一步的缺血性腦損傷。梗死的組織也可能變成繼發(fā)性出血。動脈瘤有時(shí)可以破裂入腦內(nèi)而引起腦內(nèi)血腫，以及破裂入腦室中而引起腦室內(nèi)出血。
[0063]雖然大部分閉塞性腦卒中是由動脈粥樣硬化和血栓形成引起，以及大部分出血性腦卒中與高血壓或動脈瘤相關(guān)，但是任一類型的腦卒中可能在任何年齡由于多種原因而發(fā)生，這些原因包括但不限于心臟病、外傷、感染、腫瘤、血液惡液質(zhì)、血管畸形、免疫失調(diào)、以及外源毒素。[0064]2.2.血管收縮和血管舒張
[0065]本文所用的術(shù)語“血管收縮”是指由血管的肌肉壁收縮引起的血管狹窄。當(dāng)血管收縮時(shí)，血液的流動受到限制或變慢。與本文所用的血管收縮相對的術(shù)語“血管舒張”是指血管擴(kuò)張。本文所用的術(shù)語“血管收縮藥”、“血管加壓藥”或“加壓藥”是指引起血管收縮的因素。血管收縮通常導(dǎo)致血壓升高，并可以是輕度的或重度的。血管收縮可能是由疾病、藥物或心理狀況引起的。引起血管收縮的藥物包括但不限于兒茶酚胺、抗組胺劑、解充血劑、哌甲酯、咳嗽和感冒組合物、偽麻黃堿和咖啡因。
[0066]血管舒張藥是放松血管中的平滑肌而使其舒張的藥物或化學(xué)品。動脈血管的舒張(主要是細(xì)動脈)導(dǎo)致血壓降低。平滑肌的放松依賴于去除用于收縮的刺激物，所述收縮主要依賴于細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度和肌球蛋白輕鏈(MLC)的磷酸化。因此，血管舒張主要通過以下方式實(shí)現(xiàn):1)降低細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度；*2)MLC的去磷酸化，這包括肌球蛋白輕鏈磷酸酶的刺激和鈣同向轉(zhuǎn)運(yùn)體和反向轉(zhuǎn)運(yùn)體(其將鈣離子從細(xì)胞內(nèi)的隔室泵出)的誘導(dǎo)。通過交換劑將離子再次攝入平滑肌的肌漿網(wǎng)以及通過質(zhì)膜排出離子也有助于實(shí)現(xiàn)血管舒張。不同的血管舒張藥實(shí)現(xiàn)這些作用的具體機(jī)制不同，并可以分類為內(nèi)源的和外源的。本文所用的術(shù)語“內(nèi)源的”是指來自于內(nèi)部或內(nèi)部起源的；或者由生物體內(nèi)的狀況產(chǎn)生而不是外部導(dǎo)致的。本文所用的術(shù)語“外源的”是指源于外部的、外部起源的、或外部引起的，而不是由生物體內(nèi)的狀況產(chǎn)生的。
[0067]血管舒張直接影響平均動脈壓和心輸出量及總外周阻力(TPR)之間的關(guān)系。心輸出量可以通過心率(次/分鐘)乘以每搏輸出量(在心臟收縮期射出的血液量)進(jìn)行計(jì)算。TPR取決于幾個(gè)因素，這些因素包括但不限于血管的長度、血液的粘度(由血球容量計(jì)測定)以及血管的直徑。血管直徑是確定阻力的最重要的變量。心輸出量或TPR的增加引起平均動脈壓的升高。通過大動脈和較小的小動脈的中膜層中平滑肌細(xì)胞的松弛，血管舒張藥發(fā)揮降低TPR和血壓的作用。
[0068]當(dāng)其周圍環(huán)境炎熱時(shí)，溫血動物的表層血管中發(fā)生血管舒張；這一過程將熱的血液流轉(zhuǎn)向動物的皮膚，在那里熱量可以更易于釋放到空氣中。血管收縮是相反的生理過程。通過由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的局部分泌物質(zhì)(例如，緩激肽、腺苷、氮氧化物、內(nèi)皮素)以及通過分別地分泌諸如去甲腎上腺素和腎上腺素等的兒茶酚胺的生物體的自主神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺對血管舒張和血管收縮進(jìn)行天然調(diào)節(jié)。
[0069]血管舒張藥用于治療如下病狀:例如患者具有異常高的血壓的高血壓，以及心絞痛和充血性心力衰竭，其中維持較低的血壓以降低患者發(fā)生其他心臟問題的風(fēng)險(xiǎn)。
[0070]2.3.腦室
[0071]腦室是含有腦脊液的腦中的腔室,包括兩個(gè)側(cè)腦室、一個(gè)第三腦室和一個(gè)第四腦室。側(cè)腦室在大腦半球中。它們經(jīng)門羅孔通入第三腦室，該第三腦室位于腦的兩個(gè)間腦結(jié)構(gòu)之間。第三腦室經(jīng)由西耳維厄斯水管通向第四腦室。第四腦室在腦干和小腦之間的后窩中。腦脊液經(jīng)盧施卡孔和馬讓迪孔從第四腦室流出到基底池。腦脊液隨后滲入蛛網(wǎng)膜下池并經(jīng)由蛛網(wǎng)膜絨毛流出進(jìn)入靜脈系統(tǒng)中。
[0072]圖8是腦的腦室系統(tǒng)的示意圖。該系統(tǒng)是在腦內(nèi)的一系列的腔體(腦室)并且與蛛網(wǎng)膜下腔和脊髓中央管相連。具有4個(gè)腦室:右側(cè)腦室和左側(cè)腦室，以及中線第三腦室和第四腦室。這兩個(gè)側(cè)腦室位于大腦內(nèi)部，并且各自都經(jīng)門羅腦室間孔連接到第三腦室。第三腦室位于間腦中并且通過西耳維厄斯水管連接到第四腦室。第四腦室位于后腦中并且至少在胚胎學(xué)上與脊髓中央管相連。三個(gè)孔將第四腦室連接到蛛網(wǎng)膜下腔:正中孔或馬讓迪孔，以及左側(cè)和右側(cè)盧施卡孔。
[0073]2.4.腦中 CSF 流
[0074]圖9示出了從腦室到蛛網(wǎng)膜下腔的CSF流的示意圖。腦脊液(CSF)是占據(jù)腦室系統(tǒng)、腦的蛛網(wǎng)膜下腔和脊髓中央管的清澈體液。CSF由遍及腦室系統(tǒng)存在的脈絡(luò)叢的修飾的室管膜細(xì)胞產(chǎn)生。此外，腦脊液也形成于血管和腦室壁周圍，推測來自腦的細(xì)胞外間隙。CSF經(jīng)腦室間孔從側(cè)腦室流入第三腦室。CSF隨后經(jīng)大腦導(dǎo)水管流入第四腦室。CSF經(jīng)正中孔、左側(cè)孔和右側(cè)孔流出到蛛網(wǎng)膜下腔。最后，CSF通過蛛網(wǎng)膜顆粒和蛛網(wǎng)膜絨毛被再吸收到硬膜靜脈竇中。蛛網(wǎng)膜顆粒由絨毛集合組成。這些絨毛是蛛網(wǎng)膜的穿過硬膜并進(jìn)入上矢狀竇和其他靜脈結(jié)構(gòu)中的可見突出。肉芽似乎發(fā)揮允許CSF從蛛網(wǎng)膜下腔單向流動至靜脈血的瓣膜的作用。CSF的全部組分隨流體離開，包括小分子、蛋白質(zhì)、微生物和紅細(xì)胞。
[0075]CSF以大約0.3-0.37毫升/分鐘或20毫升/小時(shí)或500毫升/日的速率產(chǎn)生。CSF腔隙的體積是約150毫升并且CSF每天循環(huán)3.7次。
[0076]脈絡(luò)叢使用毛細(xì)管過濾和上皮分泌機(jī)制維持CSF的化學(xué)穩(wěn)定性。盡管穿過脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管是自由地透過血漿溶質(zhì)，但在組成脈絡(luò)叢的上皮細(xì)胞水平上存在屏障，該屏障是載體介導(dǎo)的主動轉(zhuǎn)運(yùn)的原因。在正常生理?xiàng)l件下，腦的CSF和細(xì)胞外液處于穩(wěn)態(tài)，以及血漿和CSF處于滲透平衡。
[0077]2.5.血腦屏障
[0078]血腦屏障防止血源性物質(zhì)進(jìn)入腦中并為神經(jīng)元有效地發(fā)揮作用維持穩(wěn)定的環(huán)境。它由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的特化性、血腦屏障的主要的解剖部位、它們的細(xì)胞胞間的連接以及相對缺乏的囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生，這使得這類細(xì)胞不同于那些一般毛細(xì)血管的細(xì)胞。血腦屏障血管的內(nèi)皮細(xì)胞也不是有孔的；相反，它們由阻斷跨血管壁擴(kuò)散的復(fù)雜的緊密連接陣列互相連接。
[0079]3.蛛網(wǎng)膜下腔出血
[0080]術(shù)語“蛛網(wǎng)膜下腔出血”(也稱為“SAH”)指血液流入蛛網(wǎng)膜下腔。SAH可能自發(fā)地出現(xiàn)，通常由腦動脈瘤引起，或由創(chuàng)傷導(dǎo)致。癥狀包括快速發(fā)作的劇烈頭痛(有時(shí)稱為“霹靂性頭痛”)、嘔吐以及意識水平改變。通常采用計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT掃描)、或有時(shí)采用腰椎穿刺診斷。通過密切觀察、藥物治療以及早期神經(jīng)外科研究和處理進(jìn)行治療以防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥。圖1OA示出了用于蛛網(wǎng)膜下腔出血預(yù)后的流程圖，圖1OB示出了所提出的參與蛛網(wǎng)膜下腔出血后的遲發(fā)性并發(fā)癥的途徑的流程圖。
[0081]SAH是醫(yī)療急癥，并且即便在早期加以識別并治療，也可能導(dǎo)致死亡或重度殘疾。所有SAH病例的一半是致命的，其中10-15%的患者在到達(dá)醫(yī)院前死亡。SAH被認(rèn)為是腦卒中的一種形式，并占全部腦卒中的在由顱內(nèi)動脈瘤破裂引起的情況下，出血可見于蛛網(wǎng)膜下腔中，較少見于腦室內(nèi)和腦內(nèi)間歇中。SAH引發(fā)的出血可能導(dǎo)致腦損傷、腦移位、腦灌注降低和腦積水。據(jù)估計(jì)，在美國由顱內(nèi)動脈瘤破裂引起的SAH的發(fā)病率為每10，000人中I個(gè)病例，這導(dǎo)致每年產(chǎn)生約34，000個(gè)新的SAH病例。這些破裂的動脈瘤具有45%的30天死亡率。此外，估計(jì)30%的存活者會具有中度至重度的殘疾。圖11示出了在7項(xiàng)基于群體的蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)的研究中蛛網(wǎng)膜下腔出血結(jié)果的時(shí)間趨勢圖，表明在20多年里死亡率下降50%。
[0082]一些研究表明，每年SAH的發(fā)生率為平均每100,000人9.1例。日本和芬蘭的研究顯示，由于并不完全了解的原因，這些國家具有更高的比率(分別為每100,000人22.7例和每100,000人19.7例)。相反，南美洲和中美洲具有平均每100,000人4.2例的比率。SAH的風(fēng)險(xiǎn)人群比通常受腦卒中影響的人群年輕，但該風(fēng)險(xiǎn)仍隨著年齡增長而增加。年輕人患SAH的風(fēng)險(xiǎn)比中年人低得多(風(fēng)險(xiǎn)率為0.1或10% )。風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長，并且非常年老的人(85歲以上)比那些45到55歲之間的人的患病風(fēng)險(xiǎn)高60%。55歲以上女性患SAH的風(fēng)險(xiǎn)高約25%，可能反映了更年期引起的激素變化。
[0083]幸免于SAH的患者也面臨繼發(fā)性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。在這些并發(fā)癥當(dāng)中，最值得注意的是動脈瘤再出血、血管造影性腦血管痙攣和遲發(fā)性腦缺血(DCI)。
[0084]DCI是出現(xiàn)局造性神經(jīng)損傷(如輕偏癱、失語癥、失用癥、偏盲或忽略癥)，和/或格拉斯哥昏迷量表評分下降(在總分上或其各個(gè)部分[眼、每側(cè)的運(yùn)動、語言]之一)。這可能持續(xù)或不持續(xù)至少I小時(shí)，在動脈瘤閉塞后不是立即明顯可見的，并且不能歸因于借助臨床評估、腦CT或磁共振成像(MRI)掃描和適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室研究的其他原因。腦梗死可能是DCI的結(jié)果，并且歸因于DCI的梗死被限定為在SAH后的6周內(nèi)在腦CT或MRI掃描上，或在死亡前6周內(nèi)所做的最新的CT或MRI掃描上，或在尸體解剖時(shí)被證明存在由突然的動脈或靜脈血供應(yīng)不足引起的腦細(xì)胞死亡區(qū)，在早期動脈瘤閉塞后的24和48小時(shí)之間的CT或MRI掃描上不存在，并且不可歸因于`其他諸如外科夾閉或血管內(nèi)治療的原因。由腦室導(dǎo)管或腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫造成的CT成像上的低密度通常不被視為由DCI引起的腦梗死的體征。血管造影性腦血管痙攣是放射性試驗(yàn)(CT血管造影[CTA]、MR血管造影[MRA]MRA或?qū)Ч苎茉煊癧CA])的描述，并且可能是DCI的原因。術(shù)語“血管造影性腦血管痙攣”是指在腦基底處大容量動脈(即腦動脈)在出血進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔之后變窄，并導(dǎo)致遠(yuǎn)端腦區(qū)域的降低的灌注。血管造影性血管痙攣是SAH的結(jié)果，但也可能在蛛網(wǎng)膜下腔中沉積血液的任何病狀之后發(fā)生。
[0085]癥狀
[0086]SAH的典型癥狀是霹靂性頭痛(被描述為在幾秒至幾分鐘內(nèi)發(fā)展的“最糟糕的”頭痛或“頭部爆炸”)，雖然這是僅約三分之一的SAH患者的癥狀。約10%具有此癥狀尋求醫(yī)療護(hù)理的患者具有潛在的SAH?；颊咭部赡艹霈F(xiàn)嘔吐，并且14例中有I例出現(xiàn)癲癇發(fā)作。可能出現(xiàn)頸部僵硬和假性腦膜炎的其他癥狀，如可能發(fā)生意識錯(cuò)亂、意識水平降低或昏迷?？赡馨l(fā)生眼內(nèi)出血以響應(yīng)于腦周圍升高的壓力。眼底檢查可見玻璃體膜下(玻璃體膜包裹眼睛的玻璃體)和玻璃體出血。這被認(rèn)為是泰爾松綜合癥(發(fā)生于3-13%的病例中)，并在較嚴(yán)重的SAH中更為常見。在患有霹靂性頭痛的患者中，雖然如果出血是動脈瘤破裂而不是其他原因的結(jié)果時(shí)癲癇發(fā)作更為常見，但是上述體征都無益于確定或排除出血。動眼神經(jīng)異常(向下和向外的受影響的眼睛運(yùn)動，不能抬起同側(cè)的眼瞼，但瞳孔反射正常)可能表明發(fā)生在后交通動脈附近的動脈瘤出血。單獨(dú)的瞳孔擴(kuò)張也可能反映出顱內(nèi)壓力升高導(dǎo)致的腦疝。
[0087]出血導(dǎo)致身體釋放大量的腎上腺素和類似的激素，這導(dǎo)致血壓急劇升高。出血發(fā)作后，心臟出現(xiàn)實(shí)質(zhì)損傷，并可能快速發(fā)生神經(jīng)性肺水腫、心肌頓挫、心臟心律失常、心電圖變化(出現(xiàn)偶發(fā)的巨大的反向“腦” T波)和心臟停搏(3% )。
[0088]SAH也可能發(fā)生在曾經(jīng)遭受頭部損傷的人中。癥狀可能包括頭疼、意識水平下降或輕偏癱。SAH被認(rèn)為是頭部損傷的嚴(yán)重的并發(fā)癥，尤其如果它與較低的格拉斯哥昏迷量表水平相關(guān)時(shí)。
[0089]診斷
[0090]對具有疑似SAH患者進(jìn)行評估的最初步驟是獲得病歷并進(jìn)行身體檢查的步驟。由于只有10-25%具有霹靂性頭痛的就醫(yī)患者遭受SAH，通常同時(shí)考慮其他可能的原因，諸如腦膜炎、偏頭痛以及腦靜脈竇血栓。有時(shí)會將比SAH常見兩倍的腦內(nèi)出血誤診為SAH。
[0091]不能單獨(dú)地在臨床上對SAH作出診斷。通常，需要腦部的醫(yī)學(xué)成像[通常是高靈敏度(特別是在出血發(fā)作后的第一天，具有95%以上的正確鑒定)的計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT掃描)]以確定或排除出血。在發(fā)作幾天之后，與CT掃描相比磁共振成像(MRI掃描)可能更靈敏。在具有正常CT或MRI掃描的人中，用針從腰椎囊取出腦脊髓液(CSF)的腰椎穿刺表明，在CT發(fā)現(xiàn)正常的組中有3%有出血；因此，如果成像是陰性的，認(rèn)為腰椎穿刺是必需的。CSF樣本用于黃變(離心流體的黃色外觀)檢測，或使用分光光度法檢測膽紅素(CSF中血紅蛋白的分解產(chǎn)物)。
[0092]在確認(rèn)SAH后，需要 確定其起源。通常第一步是CT血管造影(用放射性造影劑在CT掃描上肉眼觀察血管)以識別動脈瘤，雖然更侵入性的導(dǎo)管血管造影(經(jīng)過導(dǎo)管將放射性造影劑推向腦動脈)是金標(biāo)準(zhǔn)測試，但其具有更高的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。如果計(jì)劃同時(shí)消除諸如動脈瘤的出血源，后者是有益的。
[0093]原因
[0094]自發(fā)性SAH最通常是由于腦動脈瘤的破裂(85%)。腦動脈瘤是擴(kuò)大的腦動脈壁中的薄弱點(diǎn)。它們趨向位于Willis環(huán)及其分支中。雖然大部分的SAH病例是由于小動脈瘤出血，但是較大的動脈瘤(較為罕見)更可能破裂。自發(fā)性SAH病例的15-20%從首次血管造影中檢測不到動脈瘤。非動脈瘤性中腦周圍出血(其中血液被局限于橋前池、腳間池和鄰近的蛛網(wǎng)膜下池區(qū)域)導(dǎo)致SAH病例的另外10%。在這些病例中，通常沒有發(fā)現(xiàn)動脈瘤。病例的剩余的5%是由于動脈的血管炎性損傷、影響血管的其他病癥、脊髓血管的病癥、以及各種腫瘤出血。大部分創(chuàng)傷性SAH發(fā)生在顱骨破裂或腦內(nèi)挫傷位置附近。
[0095]分級
[0096]多種分級量表可用于SAH。這些量表是通過將患者的特征與其結(jié)果進(jìn)行回顧性匹配得到的。除了廣泛使用的格拉斯哥昏迷量表(GCS)以外，還使用另外三種專門的評分。在所有評分中，更大的數(shù)字與更壞的結(jié)果相關(guān)。嚴(yán)重性量表由Hunt和Hess在1968年記述(“Hunt和Hess量表”)，并對患者的臨床狀況進(jìn)行分類。Fisher等級在CT掃描上對SAH的外觀進(jìn)行了分類。Claassen及其合作者對Fisher量表進(jìn)行了改進(jìn)(“Claassen量表”)，以反映來自SAH規(guī)模的附加風(fēng)險(xiǎn)和伴隨的腦室內(nèi)出血。世界神經(jīng)外科醫(yī)師聯(lián)合會分類使用GCS和局造性神經(jīng)功能缺損評估癥狀的嚴(yán)重性。Ogilvy和Carter提出了一種全面的分級方案以預(yù)測結(jié)果和評估治療。Ogilvy體系具有5個(gè)等級，對于以下5個(gè)因素中每個(gè)因素的存在或不存在分配I分:年齡大于50歲；Hunt和Hess等級4或5 ；Fischer量表3或4 ;動脈瘤尺寸大于IOmm ;以及后循環(huán)動脈瘤25mm或更大。
[0097]治療
[0098]對SAH的處理包括穩(wěn)定患者的一般措施，通過消除出血源以防止再次出血的特別措施，防止血管痙攣，以及防止和治療并發(fā)癥。
[0099]一般測量
[0100]第一重點(diǎn)是穩(wěn)定患者。那些意識水平下降的患者可能需要插管并機(jī)械性通氣。頻繁監(jiān)測血壓、脈搏、呼吸速度和格拉斯哥昏迷量表。一旦確診，進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室可能是優(yōu)選的，尤其是考慮到此類患者的15%在就醫(yī)后最初的幾小時(shí)內(nèi)會有進(jìn)一步的發(fā)作(再次出血)。營養(yǎng)是早期的重點(diǎn)，其中口服或鼻管喂食優(yōu)于胃腸外途徑。鎮(zhèn)痛(疼痛控制)通常僅限于諸如可待因的非鎮(zhèn)靜劑，因?yàn)殒?zhèn)靜可能影響精神狀態(tài)并因此干擾對意識水平監(jiān)測的能力。通過彈力襪、腓部的間歇充氣加壓、或同時(shí)采用這兩種方式防止深靜脈血栓癥。
[0101]防止再出血
[0102]具有大的血腫并伴有意識水平下降或局造性神經(jīng)癥狀的患者可能是緊急外科手術(shù)除去血并封閉出血的動脈瘤的候選者。可以將導(dǎo)管或管子插入腦室以治療腦積水。對剩余的患者進(jìn)行更全面的穩(wěn)定，并隨后進(jìn)行經(jīng)股動脈導(dǎo)管血管造影或CT血管造影。在最初的24小時(shí)后，在隨后的4周內(nèi)還存在約40%的再出血風(fēng)險(xiǎn)，表明干預(yù)應(yīng)當(dāng)針對降低這一風(fēng)險(xiǎn)。
[0103]再出血是難以預(yù)測的，但可以發(fā)生在任何時(shí)間并帶來可怕的預(yù)后。因此盡可能早地進(jìn)行防止再出血的干預(yù)。如果在血管造影上鑒定了腦動脈瘤，可以使用兩種措施以降低同一動脈瘤進(jìn)一步出血的風(fēng)險(xiǎn):神經(jīng)`外科夾閉或血管內(nèi)線圈栓塞。夾閉需要開顱術(shù)(打開頭骨)以定位動脈瘤，隨后穿過動脈瘤的頸部放置夾具。通過大血管進(jìn)行線圈栓塞:將導(dǎo)管插入腹股溝中的股動脈，并經(jīng)過主動脈推向供給腦部的動脈(兩根頸動脈和兩根脊椎動脈)。當(dāng)對動脈瘤定位后，部署金屬線圈以引導(dǎo)至動脈瘤中形成的血凝塊并去除。典型地，由通常包括一名神經(jīng)外科醫(yī)師和一名神經(jīng)放射學(xué)家的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)作出諸如采取何種治療的決定。
[0104]大腦中動脈及其相關(guān)血管的動脈瘤難以到達(dá)并具有不佳的用于血管內(nèi)線圈栓塞的結(jié)構(gòu)，趨向用夾閉術(shù)處理，而那些基底動脈和大腦后動脈的動脈瘤難以通過手術(shù)方式到達(dá)，往往更適于血管內(nèi)處理。線圈栓塞的主要缺點(diǎn)是動脈瘤再次發(fā)生的可能性；在手術(shù)治療中這一風(fēng)險(xiǎn)較低。進(jìn)行了線圈栓塞手術(shù)的患者通常在以后的多年中用血管造影或其他措施確保動脈瘤復(fù)發(fā)被早期識別。
[0105]預(yù)后
[0106]早期發(fā)病率和死亡率
[0107]SAH的死亡率在40%和50%之間。從最初的住院、治療和并發(fā)癥中幸存的那些患者中至少25%在生活方式中具有很大的限制，小于20%的患者沒有任何遺留癥狀。小部分不具有昏迷癥狀的SAH患者的診斷延誤(或?qū)⑼话l(fā)頭痛誤認(rèn)為偏頭痛)造成了不良結(jié)果。不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)因素包括較高的年齡、較差的神經(jīng)學(xué)等級、在最初的CT掃描上較多的血和較大的動脈瘤、動脈瘤定位于后循環(huán)中、心臟收縮期高血壓、以及先前診斷的心力衰竭、高血壓、肝病或先前的SAH。在留院期間，由血管痙攣造成的遲發(fā)性缺血的出現(xiàn)、腦內(nèi)血腫或腦室內(nèi)出血(流至腦室的出血)的發(fā)生、以及住院的第八天出現(xiàn)發(fā)燒也會使預(yù)后惡化。
[0108]通過全面的導(dǎo)管血管造影沒有發(fā)現(xiàn)動脈瘤的SAH可以稱為“血管造影陰性SAH”。這比由動脈瘤引起的SAH帶來較好的預(yù)后；然而，它仍與缺血、再出血和腦積水的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。然而，中腦周圍SAH(腦部中腦部分周圍出血)具有很低的再出血或遲發(fā)性腦缺血比率，這一亞型的預(yù)后是較好的。
[0109]長期結(jié)果
[0110]諸如疲勞、情緒紊亂、沮喪、執(zhí)行功能障礙以及相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知癥狀的癥狀在已經(jīng)遭受SAH的人當(dāng)中是常見的。即便在神經(jīng)恢復(fù)良好的那些人中，焦慮、沮喪、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和認(rèn)知損傷是常見的。60%以上報(bào)告經(jīng)常性頭痛。動脈瘤SAH可能導(dǎo)致下丘腦和腦垂體腺的損傷，腦的這兩個(gè)區(qū)域在激素調(diào)節(jié)和產(chǎn)生中起核心作用。研究表明，至少25%的先前患有SAH的人可能發(fā)生一種或多種諸如生長激素、催乳素或甲狀腺刺激激素的下丘腦-腦垂體激素缺乏。
[0111]4.血管痙攣
[0112]血管造影性腦血管痙攣是SAH后局灶性缺血的最常見原因。由于它造成最多達(dá)23%的SAH相關(guān)性殘疾和死亡，不利地影響具有SAH患者的結(jié)果。在所有類型的缺血性腦卒中，血管痙攣的獨(dú)特性在于它在一些程度上是可預(yù)測的、可預(yù)防的、并且可治療的(參見Macdonald, R.L.和 Weir, B.1n Cerebral Vasospasm.Academic Press, Burlington,美國馬薩諸塞州(2001))。
[0113]血管痙攣導(dǎo)致腦血流減少和腦血管阻力增加。不受理論的限制，通常認(rèn)為血管痙攣是由血管諸如由動脈粥樣硬化導(dǎo)致的局部損傷及包括創(chuàng)傷性頭部損傷的其他結(jié)構(gòu)性損傷、動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血和其他原因的蛛網(wǎng)膜下腔出血引起。腦血管痙攣是自然發(fā)生的血管收縮，它也可以由CSF中血液的存在而觸發(fā)，通常在動脈瘤破裂后或創(chuàng)傷性頭部損傷后發(fā)生。由于血液供給中斷，腦血管痙攣?zhàn)罱K可以導(dǎo)致腦缺血和梗死形式的腦細(xì)胞損傷。
[0114]DCI是歸因于至少三個(gè)過程以及早期腦損傷的多因素過程。血管造影性血管痙攣是導(dǎo)致DCI的一個(gè)過程?？梢詫?dǎo)致DCI的其他過程是皮質(zhì)擴(kuò)散性缺血和微血栓栓子的形成。在SAH的動物模型中描述了作為導(dǎo)致DCI的新機(jī)制的皮質(zhì)擴(kuò)散性缺血。它已經(jīng)在患有SAH和血管造影性血管痙攣的人中被檢測到。
[0115]每年，10，000人中大約有I例出現(xiàn)動脈瘤破裂。死亡率和發(fā)病率隨著出血量增加并反映患者的年齡和健康狀況，并且發(fā)生動脈瘤的可能性隨年齡穩(wěn)定增長。由于SAH量增加以及擴(kuò)展到腦和腦室的可能性增加，再出血是特別不利的。由于最初的出血或早期再出血的影響，動脈瘤破裂引起的大部分死亡發(fā)生在醫(yī)院以外或入院后不久。血管痙攣引起的癥狀的可能表現(xiàn)僅發(fā)生在存活過最初幾天的患者中。
[0116]血管痙攣的發(fā)生率低于SAH的發(fā)生率(因?yàn)橹挥幸恍㏒AH患者發(fā)生血管痙攣)。血管痙攣的發(fā)生率會取決于具體醫(yī)院所接收的患者類型以及診斷血管痙攣所采用的方法。
[0117]非限制性術(shù)語“血管痙攣”通常用于表示通過血管造影確定的如上文所定義的動脈狹窄。臨床血管痙攣?zhàn)罱?jīng)常與遲發(fā)性腦缺血(DCI)同義地使用。在以另一種方式使用時(shí)，例如，對于在腦中動脈經(jīng)顱多普勒速度提高的基礎(chǔ)上的血管痙攣，這應(yīng)當(dāng)被詳細(xì)說明。[0118]在至少2/3的SAH后4到12天之間進(jìn)行血管造影的患者中將發(fā)生一定程度的血管造影狹窄。由于這種DCI發(fā)生神經(jīng)功能惡化的患者數(shù)量隨著對患者監(jiān)測的細(xì)致程度和預(yù)防的有效性而變化，但據(jù)估計(jì)約為三分之一。在住院治療的SAH患者中大約5%死于血管痙攣。當(dāng)與中等評分的SAH后患者相比時(shí)，由于他們具有小量SAH，狀態(tài)非常良好的SAH后患者發(fā)生血管痙攣的可能性較小，而狀態(tài)很差的SAH后患者更可能過早地死于最初的發(fā)作。在緊鄰出血發(fā)作位置進(jìn)行的計(jì)算機(jī)斷層(CT)掃描上可以看到廣泛分布的厚的蛛網(wǎng)膜下血塊的存在，這是關(guān)鍵的預(yù)后因素。血管痙攣和隨后的DCI的可能性通過減少暴露于血塊時(shí)間的因素而降低。相反地，通過使用延長動脈暴露于血塊并可能通過其他機(jī)制可能導(dǎo)致缺血的抗纖維蛋白溶解藥物，血管痙攣和DCI的發(fā)生率增加。不佳的入院臨床評分與DCI相關(guān)，推測是由于這兩者都表明較大量的SAH。在年齡、高血壓、或性別和DCI之間還未建立起明確的關(guān)系。吸煙者可能更易于發(fā)生血管痙攣和DCI。與血管痙攣的發(fā)生無關(guān)的因素包括季節(jié)、地理環(huán)境、造影劑和糖尿病。
[0119]發(fā)生血管痙攣的患者比沒有發(fā)生血管痙攣的患者的情況更嚴(yán)重。如果較早進(jìn)行手術(shù)或動脈瘤線圈栓塞(在大約第I天)，結(jié)果往往要好于治療延遲的情況。當(dāng)手術(shù)優(yōu)選地在血管痙攣的高峰期內(nèi)進(jìn)行時(shí)，結(jié)果通常會更差。血管痙攣不是由早期的手術(shù)或線圈栓塞引起；如果發(fā)生血管痙攣，早期的手術(shù)或線圈栓塞允許更有力的治療。如果存在厚血塊，可以試圖小心地移除。術(shù)后殘留的血塊的量是DCI的一個(gè)預(yù)后因素。開放性手術(shù)將患者暴露于牽開器壓力、靜脈損失、短暫夾閉缺血、腦移除和動脈創(chuàng)傷。研究顯示了手術(shù)后腦血流量、局部腦的氧代謝速率和氧攝取率的降低。與血管內(nèi)線圈栓塞相比，血管痙攣和DCI在經(jīng)歷破裂動脈瘤神經(jīng)外科線圈栓塞的患者中更為常見。
[0120]與血管痙攣相比，諸如入院神經(jīng)學(xué)評分、年齡的增長以及大面積的顱內(nèi)或腦室內(nèi)出血等獨(dú)立變量與結(jié)果的聯(lián)系更為緊密。由于血管痙攣是一個(gè)分級的過程，預(yù)期的是在不存在全身性高血壓、心臟功能障礙、缺氧癥以及顱內(nèi)高血壓的情況下，只有極端情況會導(dǎo)致梗死。先前存在的高血壓和年齡的增長也強(qiáng)烈地影響腦部對缺血的易損性。在致死病例中血管痙攣和梗死之間的病因關(guān)系不存在爭議。
[0121]有證據(jù)表明，通過手術(shù)或藥物手段移除血塊可以減少血管痙攣。也有數(shù)據(jù)顯示，通過高血壓和血容量過多以及鈣拮抗藥可以緩解DCI。通過機(jī)械可以消除血管痙攣或通過藥物血管成形術(shù)也可以瞬時(shí)地消除血管痙攣。
[0122]血管痙攣發(fā)生率
[0123]血管造影性血管痙攣的發(fā)生率取決于SAH之后的時(shí)間間隔。峰值發(fā)生率發(fā)生在SAH后6-8天(范圍為3-12天)。除了 SAH后的時(shí)間，影響血管痙攣發(fā)生的其他主要因素是蛛網(wǎng)膜下血液的量和分布。
[0124]血管痙攣的預(yù)后因素
[0125]血管造影性血管痙攣的預(yù)后因素包括:在CT掃描上的血液；高血壓；解剖學(xué)和全身性因素；臨床評分；患者是否接受抗纖維蛋白溶解藥；年齡；吸煙；生理學(xué)參數(shù)；以及腦積水。
[0126]診斷
[0127]血管造影性血管痙攣的診斷基于血管成像研究的比較。遲發(fā)性腦缺血(DCI)的診斷主要是臨床的。血管造影性血管痙攣可能是無癥狀的；然而，當(dāng)腦血流量低于缺血閥值時(shí)，癥狀變得顯現(xiàn)，這被稱作DCI。癥狀通常亞急性地發(fā)展并可能產(chǎn)生波動。癥狀可能包括過度嗜睡、倦怠、木僵、輕偏癱或半身不遂、意志缺乏、語言功能障礙、視野缺損、注視功能障礙、以及顱神經(jīng)麻痹。雖然有些癥狀是局部的，但它們不是任何具體病理過程的診斷特征；因此，應(yīng)當(dāng)通過使用射線、臨床和實(shí)驗(yàn)室評估快速地排除諸如再出血、腦積水和癲癇發(fā)作等的其他診斷。腦血管造影是觀察并研究腦動脈的金標(biāo)準(zhǔn)；也采用經(jīng)顱多普勒超聲波檢查。
[0128]血管造影性血管痙攣的病理生理學(xué)可能涉及血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)變化和生化改變。蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)存在血液可能引發(fā)了這些變化。此外，血容量過低和受損的腦自我調(diào)整功能可能共同干擾腦灌注。這些過程的累積效應(yīng)可能導(dǎo)致嚴(yán)重到以至于引起導(dǎo)致梗死的腦缺血的腦血流量降低。此外，嚴(yán)重縮窄期可能導(dǎo)致腦動脈壁中的形態(tài)學(xué)改變，這可能使其在沒有血管活性物質(zhì)持續(xù)存在的情況下保持狹窄狀態(tài)。由受影響的動脈供給的腦部區(qū)域就會經(jīng)歷缺血(即血液供應(yīng)限制)。
[0129]其他并發(fā)癥
[0130]腦積水(以導(dǎo)致腦室擴(kuò)張和顱內(nèi)壓升高的CSF過度積聚為特征的一種病狀)可能與SAH短期及長期并發(fā)，并可能在CT掃描上檢測到。如果意識水平下降，多余流體的手術(shù)排除(例如通過腦室引流或分流)有時(shí)是必需的。
[0131]血壓波動和電解液紊亂、以及肺炎和心臟代償失調(diào)發(fā)生在約50%的患有SAH的住院病人中，并可能使預(yù)后惡化。對這些病癥進(jìn)行對癥治療。
[0132]所有SAH病例中約1/3發(fā)生癲癇發(fā)作。
[0133]治療
[0134]尼莫地平(一種口服鈣通道拮抗劑)在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)顯示能降低不良結(jié)果的幾率，但它可能沒有顯著降低在血管造影上檢測到的血管造影性血管痙攣的數(shù)量。已經(jīng)研究了其他鈣通道拮抗劑和硫酸鎂，但 目前未被推薦。沒有證據(jù)顯示靜脈內(nèi)給予尼莫地平的益處，但是開展的研究包括的患者數(shù)量少。在創(chuàng)傷性SAH中，口服尼莫地平的功效仍然是不確定的。
[0135]先前被稱為“3H”療法的血液動力學(xué)操作經(jīng)常被用作治療血管痙攣的一種措施。這需要使用靜脈內(nèi)流體和血管收縮藥以達(dá)到高血壓(高的血壓)、血容量過多(循環(huán)中的過量流體)和血液稀釋(血液的適度稀釋)的狀態(tài)。雖然使用這一方法的依據(jù)還沒有定論，并且還沒有進(jìn)行過足夠大量的隨機(jī)對照試驗(yàn)以證明其益處，但是誘導(dǎo)性高血壓被認(rèn)為是這一療法中最重要的成分。
[0136]如果癥狀性血管痙攣(也稱作DCI)對醫(yī)學(xué)治療有抵抗力，可以嘗試血管造影以鑒定血管造影性血管痙攣的位置并直接在動脈內(nèi)(藥物血管成形術(shù))施用血管舒張藥(松弛血管壁的藥物)，并可以進(jìn)行機(jī)械血管成形術(shù)(用氣囊打開收縮區(qū)域)。
[0137]6.電壓門控離子通道
[0138]電壓門控離子通道是一類整合型膜蛋白，這類整合型膜蛋白通過響應(yīng)跨膜電壓變化的打開和關(guān)閉允許選擇的無機(jī)離子跨細(xì)胞膜通過。(Sands,Z.等人,“Voltage-gated ionchannels, ” Current Biology, 15 (2):R44_R47 (2005))。這些類型的離子通道在神經(jīng)細(xì)胞中是特別關(guān)鍵的，但是在許多類型的細(xì)胞中是常見的。由于在對觸發(fā)電壓變化的響應(yīng)中能快速并協(xié)同去極化，它們在興奮性神經(jīng)細(xì)胞和肌肉組織中具有重要的作用。沿軸突以及在突觸上分布，電壓門控離子通道直接傳播電信號。[0139]結(jié)構(gòu)
[0140]電壓門控鉀、鈉和鈣離子通道被認(rèn)為具有相似的總體構(gòu)造。(Sands，Z.等人，“Voltage-gated ion channels, ”Current Biology, 15 (2):R44_R47 (2005))。電壓門控離子通道通常由幾個(gè)亞基構(gòu)成，該幾個(gè)亞基這樣排列:存在中心孔，使離子通過該孔可以沿著電化學(xué)梯度移動。雖然在某些程度上，類似大小和帶電的離子也可以通過它們，但是該通道趨向于高度離子特異性的。
[0141]機(jī)制
[0142]假定在相應(yīng)的質(zhì)膜中這一結(jié)構(gòu)保持完整，鉀通道的晶體學(xué)結(jié)構(gòu)研究顯示，當(dāng)在該膜上引入電勢差時(shí)，相關(guān)的電磁場引起鉀通道的構(gòu)象變化。所述構(gòu)象變化使通道蛋白的形狀充分變形，從而使得該通道或腔體打開以允許離子跨越所述膜沿著其電化學(xué)梯度流入或流出。這隨后產(chǎn)生足以使細(xì)胞膜去極化的電流。
[0143]電壓門控鈉通道和鈣通道由具有4個(gè)同源結(jié)構(gòu)域的單一多肽組成。每個(gè)結(jié)構(gòu)域包括6個(gè)跨膜α螺旋。電壓感應(yīng)螺旋S4具有多個(gè)正電荷，從而使得細(xì)胞外的高的正電荷排斥該螺旋并引起構(gòu)象變化，使得離子可以經(jīng)過該通道流動。除了是由4條獨(dú)立的多肽鏈(每條鏈包括I個(gè)結(jié)構(gòu)域)構(gòu)成的之外，鉀通道以類似方式發(fā)揮作用。這些通道的電壓敏感性蛋白結(jié)構(gòu)域(“電壓傳感器”)通常包括由S3b和S4螺旋構(gòu)成的區(qū)域(由于其形狀被稱為“槳”)，這似乎是一個(gè)保守序列。
[0144]6.1.電壓依賴型鈣通道
[0145]電壓依賴型鈣通道(VDCC)是一組響應(yīng)于膜電位變化而控制鈣進(jìn)入細(xì)胞的電壓門控離子通道。(Van Petegem F.等人，Biochemical Society Transactions, 34 (5):887-893(2006))。電壓依賴型鈣通道存在于興奮性細(xì)胞中(例如，肌肉細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等)。在生理或靜息膜電位下，VDCC通常是關(guān)閉的。它們在去極化的膜電位下激活(即開啟)。特定VDCC的激活允許Ca2+進(jìn)入細(xì)胞；肌肉收縮、神經(jīng)細(xì)胞激發(fā)、基因表達(dá)上調(diào)、或激素或神經(jīng)遞質(zhì)釋放，取`決于細(xì)胞類型。(Catterall IL等人,“InternationalUnion of Pharmacology.XLVI11.Nomenclature and structure-function relationshipsof voltage-gated calcium channels,Pharmacol.Rev.,57 (4):411-25 (2005) ；YamakageM.等人，“Calcium channels—basic aspects of their structure, function and geneencoding ；anesthetic action on the channels—areview,，，Can.J.Anaesth., 49 (2):151-64(2002))。
[0146]電壓依賴型鈣通道是由幾個(gè)不同的亞基以復(fù)合物形式形成的:a P α 2 δ、β η和Y。α亞基形成尚子傳導(dǎo)孔,而相關(guān)的亞基具有包括門控調(diào)節(jié)在內(nèi)的多種功能。(DolphinA.C.uK short history of voltage-gated calcium channels,，T3r.J.Pharmacol., 147 (增刊 I):S56-62(2006))
[0147]Ci1 亞基
[0148]a i亞基孔(分子量約190kDa)是VDCC中通道發(fā)揮功能所必需的主要亞基，并由特征性的4個(gè)每個(gè)包括6個(gè)跨膜α螺旋的同源1-1V結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。α亞基形成Ca2+選擇性孔，其包括電壓感應(yīng)裝置和藥物/毒素結(jié)合位點(diǎn)。在人體中已經(jīng)鑒定了 10種α亞基。(DolphinA.C.“Ashort history of voltage-gated calcium channels,，T3r.J.Pharmacol., 147 (增刊 I):S56-62(2006))[0149]α 2 δ 亞基[0150]α2δ基因編碼兩個(gè)亞基，％和δ。它們通過二硫鍵相互連接并具有170kDa的組合分子量。Q2是大部分與Q1亞基相互作用的胞外糖基化亞基。S亞基具有含短的胞內(nèi)部分的單一跨膜區(qū)，所述胞內(nèi)部分起將該蛋白質(zhì)錨定在質(zhì)膜中的作用。存在四種α2δ基因:CACNA2D1 (CACNA2D1)、(CACNA2D2)、(CACNA2D3)和(CACNA2D4)。α 2 δ 的共表達(dá)能提高α !亞基的表達(dá)水平并引起電流幅值的提高、更快的活化和失活動力學(xué)以及電壓依賴的失活中的超極化移位。這些作用中的一些作用在β亞基不存在的條件下可以觀察到，但在其他情況下，需要β亞基的共表達(dá)。α 2 δ -1和α 2 δ -2亞基是至少兩種抗痙攣藥物，加巴噴丁和普瑞巴林，的結(jié)合位點(diǎn)，這兩種藥物也可用于治療慢性神經(jīng)性疼痛。(Dolphin A.C.“Ashort history of voltage-gated calcium channels,，，Br.J.Pharmacol., 147 (增干丨J I):S56-62(2006))
[0151]β 亞基
[0152]胞內(nèi)β亞基(55kDa)是含有鳥苷酸激酶(GK)結(jié)構(gòu)域和SH3 (src同源序列3)結(jié)構(gòu)域的胞內(nèi)膜關(guān)聯(lián)鳥苷酸激酶(MAGUK)類蛋白質(zhì)。β亞基的鳥苷酸激酶結(jié)構(gòu)域粘附在Q1亞基的1-1I胞質(zhì)環(huán)上并調(diào)節(jié)HVGCC活性。已知存在4種β亞基的同工型=CACNBl、CACNB2、CACNB3和 CACNB4。 (Dolphin A.C.“A short history of voltage-gated calciumchannels, ” Br.J.Pharmacol.，147 (增刊 I):S56_62 (2006))
[0153]不受理論的限制，認(rèn)為胞漿內(nèi)β亞基在穩(wěn)定最終的Q1亞基構(gòu)象并通過其對Ci1亞基中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號屏蔽的能力將其遞送至細(xì)胞膜中發(fā)揮主要作用。α亞基的1-1I環(huán)中含有內(nèi)質(zhì)滯留制動，當(dāng)結(jié)合β亞基時(shí)，這一制動被屏蔽。因此，β亞基的功能最初為通過控制表達(dá)在細(xì)胞膜上的α亞基的數(shù)量調(diào)節(jié)電流密度。
[0154]除了這一潛在的運(yùn)輸作用，β亞基還具有更多重要的功能:調(diào)節(jié)活化和失活動力學(xué)，以及超極化的用于激活α亞基孔的電壓依賴，從而更多電流通過以用于更小的去極化。β亞基起通道電生理性能的重要調(diào)節(jié)器的作用。β亞基發(fā)揮的調(diào)節(jié)作用依賴于I和II結(jié)構(gòu)域之間α !亞基胞內(nèi)連接體U相互作用結(jié)構(gòu)域，AIDBP)上的一個(gè)高度保守的18氨基酸區(qū)域和β亞基GK結(jié)構(gòu)域上的一個(gè)區(qū)域(α相互作用結(jié)構(gòu)域結(jié)合袋)之間的相互作用。此外，β亞基的SH3結(jié)構(gòu)域也對通道功能發(fā)揮更多的調(diào)節(jié)作用，這表明β亞基與Ci1亞基孔可能具有多種調(diào)節(jié)性相互作用。α相互作用結(jié)構(gòu)域序列似乎并不包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號；它可能位于1-1I a i亞基連接體的其他區(qū)域。
[0155]Y 亞基
[0156]已知Y I亞基與骨骼肌VGCC復(fù)合物相關(guān)聯(lián)，但是關(guān)于其他亞型的鈣通道還沒有定論。Y I亞基糖蛋白(33kDa)由4個(gè)跨膜螺旋構(gòu)成。Y I亞基并不影響運(yùn)輸，并且在極大程度上不是調(diào)節(jié)通道復(fù)合物所必需的。然而，Y2、gamma3、gamma4和Y 8也與α -氨基-3-羥基-S-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)谷氨酸受體(在CNS中介導(dǎo)快速突觸傳遞的谷氨酸鹽非NMDA-促離子型跨膜受體)相關(guān)聯(lián)。NMDA-型受體是與NMDA (N-甲基-D-天冬氨酸)特異性結(jié)合的受體。存在用于 Y 亞基的 8 種基因:Y I (CACNGl)、Y 2 (CACNG2)、y 3 (CACNG3)、y 4 (CACNG4)、(CACNG5)、(CACNG6)、(CACNG7)和(CACNG8)。(Chu P.J.等人，“Calcium channel gammasubunits provide insights into the evolution of this gene family,，，Gene,280(1-2):37-48(2002)) o[0157]電壓依賴型鈣通道在結(jié)構(gòu)和形態(tài)上差別很大。按照其藥理學(xué)和電生理學(xué)性能，將鈣通道分成L-、N-、P/Q、T-和R-型。這些通道亞型具有不同的生理學(xué)功能。分子克隆已經(jīng)闡明了每種通道的Ci1亞基序列。Q1亞基在單獨(dú)的通道中對引起活性具有特殊作用。但是，針對這些通道亞型的選擇性拮抗劑對于限定每種活性所涉及的具體通道是必需的。神經(jīng)N-型通道受ω-芋螺毒素GVIA阻斷；R_型通道對其他拮抗劑和毒素具有抵抗力，受SNX-482阻斷，并可能參與腦部的過程；密切相關(guān)的P/Q-型通道受ω-蜘蛛毒素阻斷。二氫吡啶敏感的L-型通道負(fù)責(zé)骨骼肌、平滑肌和心肌的刺激-收縮偶聯(lián)以及內(nèi)分泌細(xì)胞中的激素分泌，并且也受苯基烷胺和苯并硫氮雜的拮抗。[0158]6.2.電壓門控鈣通道的類型
[0159]L-型鈣通道
[0160]當(dāng)平滑肌細(xì)胞去極化時(shí)，L-型電壓門控鈣通道打開。這一去極化可能是由細(xì)胞拉伸、其G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)結(jié)合激動劑、或自主神經(jīng)系統(tǒng)的刺激引起的。L-型鈣通道的開啟導(dǎo)致胞外Ca2+的流入，其隨后與鈣調(diào)蛋白結(jié)合。激活的鈣調(diào)蛋白分子激活肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)，它磷酸化粗絲中的肌球蛋白。磷酸化的肌球蛋白能與肌動蛋白細(xì)絲形成交聯(lián)橋，并且平滑肌纖維(即，細(xì)胞)通過滑絲機(jī)制收縮。(Yamakage Μ.等人，“Calcium channels—basic aspects of their structure, function and geneencoding ；anesthetic action on the channels—a review,，，Can.J.Anaesth., 49 (2):151-64(2002))
[0161]在諸如骨骼肌纖維和心臟肌纖維等橫紋肌細(xì)胞的t_管中也富含L-型鈣通道。象在平滑肌中一樣，當(dāng)這些細(xì)胞去極化時(shí)，L-型鈣通道打開。在骨骼肌中，由于L-型鈣通道和鈣釋放通道(斯里蘭卡肉桂堿(ryanodine)受體或RYR)機(jī)械地相互門控，其中后者位于肌漿網(wǎng)(SR)中，L-型鈣通道的打開引起RYR的開啟。在心肌中，L-型鈣通道的開啟使得鈣離子流入細(xì)胞。鈣離子與肌漿網(wǎng)中的鈣釋放通道(RYR)結(jié)合，打開鈣釋放通道(稱為“鈣誘導(dǎo)的鈣釋放”或“CICR”)。無論RYR是如何打開的(通過機(jī)械門控或是CICR)，Ca2+從肌漿網(wǎng)釋放并能與肌動蛋白絲上的肌鈣蛋白C結(jié)合。隨后肌肉通過滑絲機(jī)制收縮，引起肌節(jié)縮短和肌肉收縮。
[0162]R-型電壓依賴性鈣通道
[0163]R-型電壓依賴型鈣通道(VDCC)參與鈣離子流的調(diào)節(jié)。R-型VDCC在SAH后所觀察到的腦血流降低中起重要作用。不受理論限制，由于胞內(nèi)游離鈣離子的濃度決定了血管平滑肌的收縮狀態(tài)，可能位于小直徑腦動脈中的R-型電壓依賴型鈣通道可以調(diào)節(jié)全部和局部的腦血流。Yamakage M.等人，“Calcium channels—basic aspects of theirstructure, function and gene encoding ；anesthetic action on the channels—areview, ” Can.J.Anaesth.，49 (2): 151-64 (2002)。
[0164]R-型電壓依賴型鈣通道抑制劑是鈣離子進(jìn)入的阻斷藥物，其主要藥理作用是防止或減緩鈣離子通過R-型電壓門控鈣通道進(jìn)入細(xì)胞?；駽av2.3編碼在神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)的R-型電壓依賴型鈣通道的主要孔形成單位。
[0165]N-型鈣通道
[0166]N-型(‘N’表示“神經(jīng)-型”)鈣通道主要存在于突觸前末端并參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放。由動作電位產(chǎn)生的強(qiáng)去極化導(dǎo)致這些通道打開并使得Ca2+流入，這啟動囊泡融合并釋放所存儲的神經(jīng)遞質(zhì)。N-型通道受ω-芋螺毒素阻斷。Yamakage M.等人，“Calcium channels—basic aspects of their structure, function and geneencoding ；anesthetic action on the channels—a review,，，Can.J.Anaesth., 49 (2):151-64(2002)。
[0167]P/Q-型鈣通道
[0168]P-型(‘P’表示小腦浦肯野(Purkinje)細(xì)胞)鈣通道在突觸前末端的釋放神經(jīng)遞質(zhì)以及在多種類型神經(jīng)元的神經(jīng)細(xì)胞整合中發(fā)揮與N-型鈣通道類似的作用。它們也存在于心臟電傳導(dǎo)系統(tǒng)中的浦肯野纖維中(Winds, R.等人，J.Physiol.(Lond.) 305:171-95(1980) ；Llinds, R.等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.86 (5): 1689-93 (1989))。Q-型鈣通道拮抗劑似乎存在于小腦粒細(xì)胞中。它們具有高閾值的活化和相對慢的動力學(xué)。Yamakage M.等人，“Calcium channels—basic aspects of their structure, functionand gene encoding ；anesthetic action on the channels—a review,^Can.J.Anaesth.,49(2):151-64(2002)。
[0169]T-型鈣通道
[0170]T-型(‘T’表示瞬時(shí)的)鈣通道拮抗劑是低電壓激活的。它們通常存在于神經(jīng)元和具有起搏活性的細(xì)胞以及骨細(xì)胞中。相對于其他類型的VDCC，咪拉地爾(mibefradil)對T-型鈣通道表現(xiàn)出一些選擇性。Yamakage Μ.等人，“Calcium channels—basicaspects of their structure,function and gene encoding ；anesthetic action on thechannels—a review,，，Can.J.Anaesth., 49 (2): 151-64 (2002)。
[0171]6.3.鈣通道的拮抗劑和抑制劑
[0172]鈣通道拮抗劑是對身體的許多興奮性細(xì)胞(如心肌、血管平滑肌或神經(jīng)細(xì)胞)起作用的一類藥物或天然物質(zhì)。鈣 通道拮抗劑的主要作用是降低血壓。
[0173]一些鈣通道拮抗劑降低心肌的收縮力。這被稱為鈣通道拮抗劑的“負(fù)性肌力作用”。由于其負(fù)性肌力作用，大部分鈣通道拮抗劑不是對患有心肌病的個(gè)體進(jìn)行治療的優(yōu)選選擇。
[0174]一些鈣通道拮抗劑通過在心臟動作電位平臺期內(nèi)阻斷鈣通道，減緩心臟內(nèi)的電活動的傳導(dǎo)。這一“負(fù)性傳導(dǎo)作用”引起心率降低并可能導(dǎo)致心傳導(dǎo)阻滯(這被稱為鈣通道拮抗劑的“負(fù)性頻率作用”)。鈣通道拮抗劑的負(fù)性頻率作用使其成為對控制患有房顫或房撲的個(gè)體進(jìn)行心率控制的常用類型的藥物。
[0175]鈣通道拮抗劑作用在心臟和血管的肌細(xì)胞中的電壓門控鈣通道(VGCC)上。通過阻斷鈣通道，它們防止在刺激時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣水平的大量提高，這隨后導(dǎo)致較少的肌肉收縮。在心臟中，每次搏動可用的鈣的減少導(dǎo)致心臟收縮性的降低。在血管中，鈣的減少導(dǎo)致血管平滑肌較少的收縮并且由此引起的血管直徑的增大。最終的血管擴(kuò)張降低了總的外周阻力，而心臟收縮性的降低減少了心輸出量。由于血壓部分由心輸出量和外周阻力決定,所以血壓下降。
[0176]鈣通道拮抗劑不會降低心臟對來自交感神經(jīng)系統(tǒng)的輸入的響應(yīng)。由于血壓調(diào)節(jié)是由交感神經(jīng)系統(tǒng)(通過壓力感受性反射)完成的，鈣通道拮抗劑比β_阻斷劑更有效地維持血壓。然而，由于鈣通道拮抗劑導(dǎo)致血壓下降，壓力感受性反射經(jīng)常啟動引起心率和收縮性提高的交感神經(jīng)活性中的反射性增強(qiáng)。血壓降低也可能反映了血管平滑肌中導(dǎo)致血管舒張的VDCC拮抗的直接作用。β -阻斷劑可以與鈣通道拮抗劑組合使用以使這些作用最小化。
[0177]在區(qū)分通道亞型中使用針對L-、N_、和P/Q-型鈣通道的拮抗劑。對于R-型鈣通道亞型，ω-蜘蛛毒素IIIA表現(xiàn)出阻斷活性，雖然其選擇性極低。這種肽與全部高電壓激活的通道結(jié)合，所述通道包括L、N和P/Q亞型(J.Biol.Chem.，275，21309 (2000))。一種推定性R-型(或α IE類)選擇性阻斷劑SNX-482,來自狼蛛嘻麥隆紅巴布(Hysterocrates gigas)的毒素，是具有3個(gè)二硫鍵(1-4、2_5和3-6排列)的41個(gè)氨基酸殘基的肽(Biochemistry,37，15353(1998)，P印tidesl998，748 (1999))。這種肽阻斷 E 類鈣通道(IC50 = 15nM 至30nM)并在40nM濃度時(shí)阻斷神經(jīng)垂體神經(jīng)末梢中的R-型鈣流。R-型(E類)鈣通道阻斷活性是高度選擇性的；對鉀離子和鈉離子流以及L、P/Q和T-型鈣流沒有觀察到效果。在300nM至500nM時(shí)只微弱地阻斷N-型鈣流(30-50% )。在區(qū)域上，觀察到了 R-型流對SNX-482的不同敏感性；在神經(jīng)細(xì)胞、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和海馬錐體細(xì)胞的制備中沒有發(fā)生對R-型流的顯著作用。使用SNX-482，在小腦R-型鈣通道中識別出了 3種具有不同藥理學(xué)性質(zhì)的a E-鈣亞基(J.Neurosc1.，20，171 (2000))。同樣地，已經(jīng)表明催產(chǎn)素但不是血管加壓素的分泌是由神經(jīng)垂體末端的R-型鈣流調(diào)節(jié)的(J.Neurosc1.，19，9235 (1999))。
[0178]由于血管舒張和低血壓可能引起反射性心動過速，所以二氫吡啶鈣通道拮抗劑經(jīng)常用于降低全身性血管阻力和動脈阻力，但不用于治療心絞痛(除了氨氯地平，其用于指示治療慢性穩(wěn)定性心絞痛和血管痙攣性心絞痛)。通過后綴“地平”可以容易地識別此類鈣通道拮抗劑”。
[0179]苯基烷胺鈣通道拮抗劑對于心肌具有相對選擇性。它們降低心肌的氧需求并逆轉(zhuǎn)冠狀動脈血管痙攣。與二氫吡啶相比，它們具有最小的血管舒張作用。它們的作用是細(xì)胞內(nèi)的。
[0180]苯并硫氮雜鈣通道拮抗劑就其對于血管鈣通道的選擇性而言是介于苯基烷胺和二氫吡啶之間的中間類型。由于其心臟鎮(zhèn)靜和血管舒張的作用，苯并硫氮雜能降低動脈壓力而不會產(chǎn)生由二氫吡啶引起的相同`程度的反射性心臟刺激。
[0181]L-型VDCC抑制劑是鈣進(jìn)入的阻斷藥物，其主要藥理作用是防止或減緩鈣通過L-型電壓門控鈣通道進(jìn)入細(xì)胞。此類L-型鈣通道抑制劑的例子包括但不限于:二氫吡啶類L-型拮抗劑，如尼索地平，尼卡地平和硝苯地平，AHF(如(4&1?，9&3)-(+)-4&-氨基-1，2,3,4,4a,9a-六氫_4al4_芴，HCl)，伊拉地平(如4-(4-苯并呋咱基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3, 5-吡唳二羧酸甲基1-甲基乙基酯)，鈣蛇毒(calciseptine)(如從黑曼巴蛇(Dendroaspis polylepis polylepis)中分離的)，H-Arg-1le-Cys-Tyr-1le-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-1le-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-1Ie-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-CyS-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gln-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH, ?丐毒素(Calcicludine)(如從東非綠曼巴蛇(Dendroaspis angusticeps)中分離的)，H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-1le-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-1 Ie-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH,西尼地平(如也稱為FRP-8653，一種二氫吡啶型抑制劑)，狄蘭汀(Dilantizem)(如(2S，3S)-(+)順式_3_乙酸氧基_5- (2- _.甲基氣基乙基)-2,3- 二氧~2~ (4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氣雜_4 (5H)-酮鹽酸鹽，地爾硫卓(如苯并硫氮雜_4 (5H)-酮，3-(乙酰氧基)_5_[2- ( 二甲基氨基)乙基]_2，3-二氫-2-(4-甲氧苯基)一,(+)-順式-，單鹽酸鹽)，菲洛地平(如4-(2, 3- 二氯苯基)-1,4- 二氫-2,6- 二甲基-3, 5-批P定羧酸乙基甲酯)，F(xiàn)S-2 (如來自黑曼巴蛇蛇毒的分離物)，F(xiàn)TX-3.3 (如來自漏斗網(wǎng)蜘蛛(Agelenopsis aperta)的分離物)，硫酸新霉素(如C23H46N6O13.3H2804)，尼卡地平(如1，4_ 二氫-2，6- 二甲基-4-(3-硝基苯基)甲基_2-[甲基(苯基甲基)氨基]-3，5-吡啶二羧酸乙酯鹽酸鹽，也稱為YC-93)，硝苯地平(如I，4- 二氫-2，6- 二甲基-4- (2-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸二甲酯)，尼莫地平(如4- 二氫-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸_2_甲氧乙基-1-甲基乙基酯)或(2-甲氧乙基1,4- 二氫-2,6- 二甲基-4-(間硝基苯基)-3,5-吡唳二羧酸異丙酯)，尼群地平(如I，4- 二氫-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙基甲基酯)，
5-蜂斗精(Petasin)(如3S，4aR，5R，6R) -[2，3，4，4a，5，6，7，8-八氫-3- (2-丙烯基)-4a,
5-二甲基-2-氧代-6-萘基]Z-3'-甲基硫代-1'-丙烯酸酯)，根皮素(Phloretin)(如2'，4'，6'-三羥基-3-(4-羥基苯基)苯丙酮，以及3-(4-羥基苯基)-1-(2，4，
6-三羥基苯基)-1-丙酮，以及b-(4-羥基苯基)-2，4，6-三羥基苯丙酮)，原鴉片堿(如C20H19NO5Cl)，SKF-96365 (如l-[b-[3_(4-甲氧苯基)丙氧基]_4_甲氧苯乙基]-1H-咪唑，HC1)，粉防己堿(如6，6'，7，12-四甲氧基-2,2' -二甲基漢防己乙素)，(.+_.)_甲氧基維拉帕米或(+)_維拉帕米(如54N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)甲基氨基]-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-異丙基戍臆鹽酸鹽)，以及(R)-(+)-Bay K8644(如R-(+)-1,4-二氧-2,6-二甲基-5-硝基-442-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酸甲酯)。前述實(shí)例可能是對L-型電壓門控鈣通道特異性的或者可能抑制更廣寬圍的電壓門控鈣通道，如N，P/Q，R和T-型。
[0182]7.內(nèi)皮素
[0183]內(nèi)皮素是主要在內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生的增加血壓和血管緊張度的血管收縮肽。這一家族的肽包括內(nèi)皮素_1 (ET-1)、內(nèi)皮素-2 (ET-2)和內(nèi)皮素-3 (ET-3)。這些小肽(21個(gè)氨基酸)在血管穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。ET-1主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌。主要的ET-1同工型在血管系統(tǒng)中表達(dá)并且是最有效的血管收縮藥。ET-1也具有變力、趨化和促有絲分裂的性質(zhì)。它刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，并通過其對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、血管加壓素和心房鈉尿肽的作用影響鹽和水穩(wěn)態(tài)。內(nèi)皮素屬于已知的最強(qiáng)的血管收縮藥，并與多個(gè)器官系統(tǒng)(包括心臟、體循環(huán)和腦)的血管疾病有關(guān)。
[0184]有兩種關(guān)鍵的內(nèi)皮素受體類型，ETA和ETB。ETA和ETB具有不同的藥理學(xué)特征。ETA受體對于ET-1的親和力比ET-3高得多。ETA受體位于血管平滑肌細(xì)胞中，但不存在于內(nèi)皮細(xì)胞中。內(nèi)皮素與ETA的結(jié)合增強(qiáng)了血管收縮和鈉滯留，導(dǎo)致血壓升高。ETB受體主要位于分布在血管內(nèi)部的內(nèi)皮細(xì)胞上。通過提高尿鈉排泄和利尿、以及釋放一氧化氮，內(nèi)皮素與ETB受體結(jié)合降低血壓。ET-1和ET-3同等地激活ETB受體，這隨后通過產(chǎn)生NO和前列腺素引起血管舒張。也已經(jīng)證實(shí)，內(nèi)皮素-1 (ET-1)通過ETA受體刺激引起血管平滑肌收縮，并通過ETB受體促使內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)NO的產(chǎn)生。一些ETB受體位于血管平滑肌中，在那里它們可能介導(dǎo)血管收縮。許多內(nèi)皮素受體受各種因素的調(diào)節(jié)。血管緊張素II和佛波酯下調(diào)內(nèi)皮素受體，而缺血和環(huán)孢素增加內(nèi)皮素受體的數(shù)量。
[0185]已經(jīng)研究了大量肽類和非肽類ET拮抗劑。ETA受體拮抗劑可以包括但不限于A-127722 (非肽)、ABT-627 (非肽)、BMS 182874 (非肽)、BQ-123 (肽)、BQ-153 (肽)、BQ-162 (肽)、BQ-485 (肽)、BQ-518 (肽)、BQ-610 (肽)、EMD-122946 (非肽)、FR139317 (肽)、IP1-725 (肽)、L-744453 (非肽)、LU 127043 (非肽)、LU 135252 (非肽)、PABSA(非肽)、PD 147953(肽)、PD 151242(肽)、PD 155080(非肽)、TO 156707(非肽)、RO 611790(非肽)、SB-247083(非肽)、克拉生坦(克拉生坦)(非肽)、阿曲生坦(非肽)、西他生坦鈉(非肽)、TA-0201 (非肽)、TBCl 1251 (非肽)、TTA-386 (肽)、WS-7338B (肽)、ZD-1611(非肽)、以及阿司匹林(非肽)。ETA/B受體拮抗劑可以包括但不限于A-182086 (非肽)、CGS 27830 (非肽)、CP 170687 (非肽)、了-104132 (非肽)、L_751281 (非肽)、L-754142 (非肽)、LU 224332 (非肽)、LU 302872 (非肽)、H) 142893 (肽)、PD 145065(肽)、PD 160672 (非肽)、R0-470203 (波生坦、非肽)、RO 462005(非肽)、R0470203 (非肽)、SB209670 (非肽)、SB217242 (非肽)、以及 TAK-044 (肽)。ETB 受體拮抗劑可以包括但不限于:A-192621 (非肽)、A-308165 (非肽)、BQ_788 (肽)、BQ-017 (肽)、IRL 1038 (肽)、IRL 2500 (肽)、PD-161721 (非肽)、RES701-1 (肽)和 RO 468443 (肽)。
[0186]ET-1最初翻譯成212個(gè)氨基酸的肽(前-內(nèi)皮素原_1)。在去除分泌序列后進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成內(nèi)皮素原-1。內(nèi)皮素原-1隨后被弗林蛋白酶切割產(chǎn)生無生物活性的前體大內(nèi)皮素-1。在由幾種內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)中的一種對大內(nèi)皮素-1切割后形成成熟的ET-1。ECE-1有兩種剪接形式；分別是ECE-1a和ECE-lb。每種具有不同的功能和組織分布。ECE-1a在內(nèi)皮素生成細(xì)胞的高爾基網(wǎng)絡(luò)中表達(dá)并切割大內(nèi)皮素-1形成ET-1。ECE-1b位于質(zhì)膜處并切割細(xì)胞外的大內(nèi)皮素-1。ECE-1a和ECE-1b都受金屬蛋白酶抑制劑膦酰二肽的抑制。ECE也分布在平滑肌細(xì)胞中的α肌動蛋白細(xì)絲上。膦酰二肽對ECE的抑制完全阻斷了大內(nèi)皮素-1引起的血管收縮。ECE抑制劑可以包括但不限于Β-90063(非肽)、CGS 26393 (非肽)、CGS 26303 (非肽)、CGS 35066 (非肽)、膦酰二肽(肽)、ΡΡ-36 (肽)、SM-19712 (非肽)和TMC-66 (非肽)。
[0187]在健康個(gè)體中，一方面通過內(nèi)皮素和其他血管收縮藥，另一方面通過一氧化氮、前列環(huán)素和其他血管舒張藥，來維持血管收縮和血管舒張之間的精妙平衡。在治療與局部或全身性血管收縮和細(xì)胞增殖相關(guān)的心臟、血管和腎臟疾病(如原發(fā)性高血壓、肺部高血壓、慢性心力衰竭和慢性腎衰竭)中，內(nèi)皮素`拮抗劑可以發(fā)揮作用。
[0188]8.瞬時(shí)受體電位通道
[0189]瞬時(shí)受體電位(TRP)通道家族是鈣通道組的一個(gè)成員。這些通道包括瞬時(shí)受體電位蛋白及其同源物，辣椒素受體亞型I，拉伸可抑制的非選擇性陽離子通道，嗅覺、機(jī)械敏感型通道，胰島素類生長因子I調(diào)節(jié)的鈣通道，以及維生素D反應(yīng)型頂端上皮鈣通道(ECaC)。每種分子的長度至少為700個(gè)氨基酸，并具有某些保守的結(jié)構(gòu)特征。這些結(jié)構(gòu)特征中主要的是6個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，其中在第5和第6跨膜結(jié)構(gòu)域之間包括額外的疏水環(huán)。認(rèn)為這一環(huán)在膜插入時(shí)對形成通道孔的活性是必需的。TRP通道蛋白也包括一個(gè)或多個(gè)錨蛋白結(jié)構(gòu)域并經(jīng)常在N末端具有富含脯氨酸的區(qū)域。
[0190]瞬時(shí)受體電位(TRP)陽離子通道存在于血管平滑肌中，并參與平滑肌對諸如膜拉伸等刺激的去極化響應(yīng)。尿苷三磷酸(UTP)通過激活表現(xiàn)為向內(nèi)整流的陽離子流引起膜去極化和血管平滑肌的收縮，UTP不會快速脫敏，并能被Gd3+阻斷。在各種哺乳動物組織中，經(jīng)典瞬時(shí)受體電位(TRPC)蛋白形成Ca2+通透的、無選擇性的陽離子通道。已經(jīng)報(bào)道了對這一通道家族的一個(gè)成員TRPC6的抑制在培養(yǎng)的兔門靜脈肌細(xì)胞中阻止α腎上腺素受體激活的陽離子流。然而，腦血管平滑肌中TRPC6通道的抑制不減弱UTP誘導(dǎo)的膜去極化和血管收縮。相反，不同于TRPC6，正如Ρ2Υ受體被UTP激活后在大鼠腦動脈中所觀察到的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TRPC3介導(dǎo)激動劑誘導(dǎo)的去極化。因此，血管平滑肌中的TRPC3通道介導(dǎo)激動劑誘導(dǎo)的去極化，這有助于在阻力性腦動脈中的血管收縮。
[0191]TRPl通道家族包括大量介導(dǎo)一系列信號和感覺轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的通道。哺乳動物TRPC亞家族的蛋白質(zhì)是編碼似乎在對磷脂酶C(PLC)偶聯(lián)受體響應(yīng)中被激活的陽離子通道的至少7個(gè)基因的產(chǎn)物。推定性離子通道亞基TRPC3、TRPC6和TRPC7包括哺乳動物TRPC通道家族的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的亞族。這些蛋白質(zhì)形成的離子通道可能在磷脂酶C(PLC)的下游被激活。已經(jīng)顯示，TRPC6和TRPC7的PLC依賴性激活涉及二酯酰甘油并且不依賴于G蛋白或I，4，5-三磷酸肌醇(ΙΡ3)。
[0192]TRPC通道在各種細(xì)胞類型中廣泛表達(dá)并可能在受體介導(dǎo)的Ca2+信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。已知TRPC3通道是在對PLC偶聯(lián)受體響應(yīng)中激活的Ca2+傳導(dǎo)通道。已經(jīng)顯示，TRPC3通道與胞內(nèi)1，4，5_三磷酸肌醇受體(InsP3Rs)直接相互作用，即，通道的激活通過與InsP3Rs的偶聯(lián)介導(dǎo)。
[0193]用于提高動脈血流、抑制血管收縮或誘導(dǎo)血管舒張的藥劑是抑制TRP通道的藥劑。這些抑制劑包括作為TRP通道拮抗劑的化合物。這類抑制劑稱為活性抑制劑或TRP通道活性抑制劑。如本文所用的術(shù)語“活性抑制劑”是指干擾或阻止TRP通道活性的藥劑。活性抑制劑可能干擾TRP通道結(jié)合諸如UTP的激動劑的能力。活性抑制劑可能是一種與TRP通道的天然存在激活劑競爭的藥劑，用于與TRP通道上的激活結(jié)合位點(diǎn)相互作用。可選地，活性抑制劑可以在不同于該激活結(jié)合位點(diǎn)的位點(diǎn)與TRP通道結(jié)合，但這樣的結(jié)合可能例如引起TRP通道中的構(gòu)象變化，這被傳導(dǎo)到激活結(jié)合位點(diǎn)，從而排除天然激活劑的結(jié)合。另外，活性抑制劑可以干擾TRP通道上游或下游的成分，但該成分影響TRP通道的活性。后一種類型的活性抑制劑稱作功能拮抗 劑。作為活性抑制劑的TRP通道抑制劑的非限制性的例子是氯化釓、氯化鑭、SKF96365和L0E-908。
[0194]目前預(yù)防或降低血管造影性血管痙攣和DCI的治療方法包括預(yù)防或最小化繼發(fā)性腦損傷、使用鈣通道拮抗劑、血液動力學(xué)處理和血管內(nèi)療法等手段。治療經(jīng)常預(yù)防性地在患者中啟動并可以包括:(在階段I中)包括維持正常血量、控制血壓、以及口服L-型電壓門控鈣通道拮抗劑在內(nèi)的血液動力學(xué)穩(wěn)定化；以及(在階段2中)進(jìn)一步的血液動力學(xué)控制或向發(fā)生血管痙攣的動脈內(nèi)灌注血管舒張劑藥物或用氣囊使之?dāng)U張。然而，上述的治療方法是昂貴的、費(fèi)時(shí)的，且僅部分有效。
[0195]35年多以來，醫(yī)師們一直在努力防止或降低SAH包括血管造影性血管痙攣和DCI的不利后果的發(fā)生率，由于目前所用藥物的副作用或缺乏有效性，僅獲得了有限的效果。目前還沒有FDA核準(zhǔn)的用于預(yù)防血管痙攣或降低也稱為遲發(fā)性腦缺血(DCI)的遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能缺損的藥物。由于缺乏功效或安全性問題(主要是低血壓和腦水腫)，目前預(yù)防血管痙攣的方法未能成功。目前，僅被FDA核準(zhǔn)的可獲得藥劑是尼莫地平，盡管它改善了 SAH患者中的結(jié)果，但以臨床使用的劑量對減少血管造影性血管痙攣具有很小的作用。
[0196]電壓門控鈣通道拮抗劑在某種程度上預(yù)防并逆轉(zhuǎn)血管痙攣可能是有效的，然而，現(xiàn)有技術(shù)治療施用的劑量太低而不能發(fā)揮最大的藥理作用。內(nèi)皮素受體拮抗劑在某些程度上對于預(yù)防和逆轉(zhuǎn)血管造影性血管痙攣也可能是有效的，但這一對血管造影性血管痙攣的逆轉(zhuǎn)或預(yù)防沒有轉(zhuǎn)化為通過減少血管造影性血管痙攣所預(yù)期的結(jié)果的顯著改進(jìn)。不受理論的限制，認(rèn)為電壓門控鈣通道拮抗劑的全身性遞送可能導(dǎo)致抵消了對血管造影性血管痙攣的有益作用的副作用，例如全身性低血壓和伴以肺水腫的肺部血管舒張，這阻礙了更高的全身性劑量的施用。肺中血管的擴(kuò)張也可能引起肺水腫和肺損傷。其次，不受理論的限制，認(rèn)為電壓門控鈣通道拮抗劑的全身性遞送可能限制導(dǎo)致DCI的SAH的其他結(jié)果，包括皮質(zhì)擴(kuò)散性缺血和微血栓栓子。
[0197]盡管常規(guī)療法一直將重點(diǎn)放在蛛網(wǎng)膜下腔出血后治療腦血管痙攣上，但累積的證據(jù)表明存在源自蛛網(wǎng)膜下腔出血的另外的并發(fā)癥，需要靶定這些并發(fā)癥以便介入治療，以改善蛛網(wǎng)膜下腔出血治療后的預(yù)后。本發(fā)明提供這種方案。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0198]根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種在人主體中治療蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的至少一根腦動脈的方法，包括:a)提供可流動的持續(xù)釋放微粒組合物，該組合物包括(i)包括治療量的至少一種治療劑的微粒制劑，其中，所述微粒制劑包括許多大小分布均勻的微粒，其中，所述治療劑分散遍及每個(gè)微粒子，并且其中，所述治療量對治療腦動脈中斷的遲發(fā)性并發(fā)癥是有效的，(?)和藥用載體jPb)將所述組合物局部地施用至腦室中，從而使得在蛛網(wǎng)膜下腔中釋放所述治療劑之前，所述微粒制劑從腦室中的腦脊液(CSF)流動到蛛網(wǎng)膜下腔中的腦脊液(CSF)，其中，所述治療劑接觸蛛網(wǎng)膜下腔中的所述至少一根腦動脈并在其周圍流動，而并不以產(chǎn)生不想要的副作用的量進(jìn)入全身性循環(huán)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒子包括基質(zhì)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑、或其組合。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述遲發(fā)性并發(fā)癥選自由血管造影性血管痙攣、許多微血栓栓子的形成、皮質(zhì)擴(kuò)散性缺血、遲發(fā)性腦缺血(DCI)、或其組合所組成的組。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是選自由L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、R-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、N-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、P/Q-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、T-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、或其組合所組成的組的鈣通道拮抗劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是二氫吡啶，選自由氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、尼非地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平、或其組合所組成的組。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述二氫吡啶是尼莫地平。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒制劑包括微粒的粉末懸液。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒制劑進(jìn)一步包括緩釋化合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述緩釋化合物是生物可降解聚合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述生物可降解聚合物選自由聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，施用通過外科注射設(shè)備進(jìn)行。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備是針、套管、導(dǎo)管或其組合。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在遲發(fā)性并發(fā)癥發(fā)作之前釋放所述治療量的治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，從遞送所述組合物至腦室起，所述治療量的治療劑的持續(xù)釋放在范圍從I天至30天的半衰期內(nèi)進(jìn)行。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中的腦動脈至少0.001mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室是側(cè)腦室、第三腦室、第四腦室、或其組合。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物在蛛網(wǎng)膜下腔中的腦動脈周圍產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的作用。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述治療量的治療劑對增加蛛網(wǎng)膜下腔中的腦動脈的內(nèi)徑是有效的。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥用載體是緩沖溶液。
[0199]根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種可流動的持續(xù)釋放微粒組合物，該組合物包括:
(i)包括至少一種治療劑的微粒制劑，和(ii)藥學(xué)上可接受的載體，其中，所述微粒制劑包括許多大小分布均勻的微粒，其中，所述至少一種治療劑分散遍及每個(gè)微粒，并且其中，所述組合物適于遞送到腦室中并且能夠在腦脊液中(CSF)從腦室流動到蛛網(wǎng)膜下腔中。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述治療劑是鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑、或其組合。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒包括基質(zhì)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)遞送至腦室中時(shí)，在所述治療劑在蛛網(wǎng)膜下腔中持續(xù)釋放之前，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠從腦室中的腦脊液(CSF)流動到蛛網(wǎng)膜下腔中的腦脊液(CSF)中。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述治療劑是選自由L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、R-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、N-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、P/Q-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、T-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、或其組合所組成的組的鈣通道拮抗劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是二氫吡啶，選自由氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平、或其組合所組成的組。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述二氫吡啶是尼莫地平。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒制劑包括微粒的粉末懸液。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒制劑進(jìn)一步包括緩釋化合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述緩釋化合物是生物可降解聚合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述生物可降解聚合物選自由聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)所組成的組。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，從遞送所述組合物至腦室起，所述治療量的治療劑的持續(xù)釋放能夠在范圍從I天至30天的半衰期內(nèi)進(jìn)行。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中的腦動脈至少0.001mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室是側(cè)腦室、第三腦室、第四腦室、或其組合。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在蛛網(wǎng)膜下腔中的腦動脈周圍產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的作用。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述治療量的治療劑對增加蛛網(wǎng)膜下腔中的腦動脈的內(nèi)徑是有效的。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥用載體是緩沖溶液。
[0200]根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種用于治療蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的至少一根腦動脈的無菌套件，該套件包括:(i)無菌外科注射設(shè)備；(ii)包括套筒和活塞的無菌第一注射器；(iii)包括套筒和活塞的無菌第二注射器；(iv)無菌母魯爾帽；(V)無菌公魯爾帽；(vi)無菌母注射器接頭；(vii)適于遞送至腦室中的無菌微粒制劑，該微粒制劑包括治療量的至少一種治療劑，其中，所述治療量對減少蛛網(wǎng)膜下腔中腦動脈中斷的遲發(fā)性并發(fā)癥是有效的，其中，所述微粒制劑包括許多大小分布均勻的微粒，并且其中，所述至少一種治療劑分散遍及每個(gè)微粒，和(vii)無菌藥學(xué)上可接受的載體。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備是針、套管、導(dǎo)管、或其組合。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒制劑包括微粒的粉末懸液。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒具有范圍從大約30 μ m至大約ΙΟΟμπι的直徑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒制劑進(jìn)一步包括緩釋化合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述緩釋化合物是生物可降解聚合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述生物可降解聚合物是選自由聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)所組成的組。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑、或其組合。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑選自由L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、R-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、N-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、P/Q-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、T-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、或其組合所組成的組。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是二氫吡啶，選自由氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平、或其組合所組成的組。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述二氫吡啶是尼莫地平。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥用載體是緩沖溶液。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述套件進(jìn)一步包括至少兩個(gè)無菌容器，其中，所述無菌第一容器適于容納所述無菌微粒制劑并且所述無菌第二容器適于容納所述無菌藥用載體。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述容器是小瓶、瓶子、管子、袋子、小包、墊子、安瓿、或其組合。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒制劑預(yù)填充在第一注射器中。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥用載體是預(yù)填充在第二注射器中。
[0201]根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種制備無菌可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法，該方法包括:(a)提供包括治療量的至少一種治療劑的無菌微粒制劑，其中，所述治療量對減少蛛網(wǎng)膜下腔中腦動脈中斷的遲發(fā)性并發(fā)癥是有效的，其中，所述微粒制劑包括許多大小分布均勻的微粒，并且其中，所述至少一種治療劑分散遍及每個(gè)微粒；(b)將步驟(a)的所述無菌微粒制劑抽吸至包括第一注射器套筒、第一注射器活塞和母魯爾帽的無菌第一注射器中，并且除去所述第一注射器內(nèi)捕集的空氣；(C)提供無菌藥學(xué)上可接受的載體；(d)將步驟(c)的所述無菌藥用載體抽吸至裝有公魯爾帽的無菌第二注射器中，所述無菌第二注射器包括第二注射器套筒和第二注射器活塞；(e)用無菌母注射器接頭更換步驟
(d)中的公魯爾帽；(f)通過步驟(e)的母注射器接頭將步驟(b)的包含所述無菌微粒制劑的所述無菌第一注射器與包含步驟(C)的所述無菌藥學(xué)上可接受的載體的所述無菌第二注射器連接；(g)推動所述無菌第一注射器活塞，從而使所述無菌微粒制劑和所述無菌藥用載體在所述無菌第二注射器套筒中混合；(h)推動所述無菌第二注射器活塞，從而使所述無菌微粒制劑和所述無菌藥用載體在無菌第一注射器套筒中混合；以及(i)重復(fù)步驟
(g)和(h)至少5-50次以產(chǎn)生適于遞送至腦室中的無菌可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒制劑包括微粒的粉末懸液。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒包括基質(zhì)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒制劑進(jìn)一步包括緩釋化合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述緩釋化合物是生物可降解聚合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述生物可降解聚合物選自由聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)所組成的組。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述治療劑是鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑、或其組合。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述治療劑是選自由L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、R-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、N-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、P/Q-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、T-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、或其組合所組成的組的鈣通道拮抗劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是二氫吡啶，選自由氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平，或其組合所組成的組。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述二氫吡啶是尼莫地平。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥用載體是緩沖溶液。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備是針、套管、導(dǎo)管、或其組合?！緦＠綀D】

【附圖說明】
[0202]圖1示出了人腦的說明性側(cè)視圖(Stedman' s Medical Dictionary,第27版，plate 7 at A7 (2000)。
[0203]圖2 不出了人腦的說明性矢狀視圖(Correlative Neuroanatomy & FunctionalNeurology,第 18 版，第 46 頁(1982))。
[0204]圖3示出了從顱骨內(nèi)表面(上部)至腦外表面(下部)的完整腦膜橫截面的說明性示圖。膠原蛋白存在于骨膜層和腦膜層(大圓點(diǎn)，未顯示纖絲的方向)中并且存在于蛛網(wǎng)膜下腔(SAS)中，通常存在于小梁細(xì)胞的折疊中。硬腦膜邊緣細(xì)胞層沒有胞外膠原蛋白，具有少量細(xì)胞連接、擴(kuò)展的胞外空間(但是無基膜)和與硬膜外側(cè)部分的那些成纖維細(xì)胞不同的成纖維細(xì)胞。蛛網(wǎng)膜屏障細(xì)胞層基本上沒有胞外空間，具有眾多的細(xì)胞連接，更多外觀豐滿的細(xì)胞和在朝向SAS的表面上比較連續(xù)的基膜。注意細(xì)胞層從蛛網(wǎng)膜至硬膜的連續(xù)性(無居間腔隙)、蛛網(wǎng)膜小梁的特征性外觀和軟腦脊膜的關(guān)系(來自Haines DE:0n thequestion of subdural space.Anat Rec230:3_21,1991)。
[0205]圖4不出了腦的Willis環(huán)和主要動脈的不意圖(Correlative Neuroanatomy &Functional Neurology,第 I8 版，第 48 頁(I982))。
[0206]圖5示出了大腦皮層的動脈供應(yīng)的說明性視圖。1:眶額動脈；2:中央前動脈；3:中央動脈；4:頂骨如動脈；5:頂骨后動脈；6:內(nèi)目此動脈；7:顏后動脈；8:顏如動脈；9:眶動脈；10:額極動脈；11:胼胝體緣動脈；12:額后內(nèi)動脈；13:胼周動脈(CorrelativeNeuroanatomy & Functional Neurology,第 I8 版，第 5O 頁(I982))。
[0207]圖6示出了腦動脈的示意圖。
[0208]圖7不出了腦動脈的不意圖。(來自 Netter FH.The CIBA Collection of MedicalIllustrations:第 I 卷，Ner`vous System.Vol.1.第 I 部分.CIBA:USA.1986.第 256 頁)。
[0209]圖8示出了腦室的示意圖(第192頁，Ross LM, Lamperti ED, Taub E(編著)，Schuenke M,Schulte E,Schumacher U.Thieme Atlas of Anatomy.Georg Thieme Verlag:Stuttgart.2006.第 541 頁)。
[0210]圖9示出了CSF從腦室流動到蛛網(wǎng)膜下腔的示意圖(第194頁,Ross LM,LampertiED, Taub E (編著)，Schuenke M, Schulte E, Schumacher U.Thieme Atlas of Anatomy.Georg Thieme Verlag:Stuttgart.2006.第 541 頁)。
[0211]圖1OA示出了用于蛛網(wǎng)膜下腔出血預(yù)后的簡單流程圖。
[0212]圖10B示出了所提出的參與蛛網(wǎng)膜下腔出血后的遲發(fā)性并發(fā)癥的途徑的流程圖。
[0213]圖11示出了在7項(xiàng)基于群體的蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)的研究中蛛網(wǎng)膜下腔出血結(jié)果的時(shí)間趨勢圖，表明在20多年里死亡率下降了 50%。
[0214]圖12示出了根據(jù)本發(fā)明的微粒尼莫地平制劑的掃描電子顯微照片(SEM)圖像。
[0215]圖13示出了表示為重量％隨時(shí)間變化的示例性微粒尼莫地平制劑的體外累積釋放。
[0216]圖14示出了通過腦室內(nèi)導(dǎo)管將本發(fā)明的含有鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、或TRP蛋白拮抗劑、或其組合的微粒組合物施用到腦室的示意圖(圖來自Mccomb JG !Techniques of CSF diversion.1n:Scott RM(編著).Hydrocephalus.Vol.3.ffilliams&ffilkins !Baltimore.1990.第 48 頁，第 128 頁)。[0217]圖15示出了本發(fā)明的微粒組合物由CSF流從腦室攜帶到蛛網(wǎng)膜下腔動脈的示意圖，所述微粒組合物包括在微粒中或微粒上的鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、或TRP蛋白拮抗劑、或其組合(Pollay M:腦脊液.In:Tindall GT, Cooper PR, Barrow DL(編著).The Practice of Neurosurgery.Vol.1.ffilliams&ffilkins:Baltimore.1996.第 36頁，第1381頁)。
[0218]圖16示出了在用安慰劑微粒組合物(安慰劑，η = 8)、口服尼莫地平外加安慰劑微粒組合物(口服尼莫地平，η = 8)、或IOOmg腦室內(nèi)尼莫地平微粒(η = 8)處理的犬中，蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)后第8日和15日基底動脈的血管造影直徑的百分比變化的柱狀圖。方差分析表明了在用腦室內(nèi)尼莫地平微粒(P < 0.05，數(shù)值是均數(shù)土均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤差)處理的犬中SAH后第8日和15日血管造影性血管痙攣顯著地較少。
[0219]圖17示出了遭受蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)的犬的平均行為評分圖，所述犬安慰劑微粒組合物(安慰劑，η = 8)、口服尼莫地平外加安慰劑微粒組合物(口服尼莫地平，η = 8)、或IOOmg腦室內(nèi)尼莫地平微粒(η = 8)處理。數(shù)值是均數(shù)土均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤差(每次測量η = 8)。
[0220]圖18示出了在用口服尼莫地平(施用持續(xù)21日[504小時(shí)])或用腦室內(nèi)尼莫地平微粒處理的兩個(gè)組中血漿尼莫地平濃度(ng/ml)圖。兩組均具有類似的血漿濃度，表明在腦室內(nèi)微粒注射后全身性暴露于尼莫地平(數(shù)值是均數(shù)土均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤差[每次測量η = 8])。
[0221]圖19示出了 CSF中的腦脊液(CSF)尼莫地平濃度圖，所述CSF從用口服尼莫地平或用腦室內(nèi)尼莫地平微粒處理的兩個(gè)組中的小腦延髓池獲得，數(shù)值是均數(shù)土均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤差(每次測量η = 8)。
[0222]圖20示出了在犬模型實(shí)驗(yàn)中使用的剖面圖。
【具體實(shí)施方式】
[0223]術(shù)語
[0224]本文所用的術(shù)語“活性”指起預(yù)期治療效果的本發(fā)明的組合物的成分、組分或組成。
[0225]本文所用的術(shù)語“累加效應(yīng)”指兩種化學(xué)品的聯(lián)合效應(yīng)，該聯(lián)合效應(yīng)等于單獨(dú)給予的各物質(zhì)的效應(yīng)總和。
[0226]本文所用的術(shù)語“拮抗劑”指干預(yù)另一種物質(zhì)的效應(yīng)的物質(zhì)。功能性或生理性拮抗作用在兩種物質(zhì)對相同的生理功能產(chǎn)生相反的效應(yīng)時(shí)出現(xiàn)。化學(xué)拮抗或滅活是兩種物質(zhì)之間中和它們的效應(yīng)的反應(yīng)。配置拮抗作用(dispositional antagonism)是改變一種物質(zhì)的配置(它的吸收、生物轉(zhuǎn)化、分布、或排泄)，從而使較少的物質(zhì)到達(dá)靶點(diǎn)或它在那里的持續(xù)性降低。在用于一種物質(zhì)的受體處的拮抗作用使得用競爭同一位點(diǎn)的適當(dāng)拮抗劑阻滯拮抗劑的作用是必需的。
[0227]本文所用的術(shù)語“施用”包括體內(nèi)施用以及直接施用至離體(ex vivo)組織。通常，組合物可以通過口服方式、含服方式、胃腸外方式、外用方式、吸入或吹入方式(即經(jīng)過嘴或經(jīng)過鼻)、或用按照需要含有按常規(guī)無毒的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和賦形劑的劑量單位配方經(jīng)直腸方式全身性施用，或可以通過諸如但不限于注射、植入、移植、局部施用或胃腸外方式的方法局部施用。
[0228]本文所用的術(shù)語“激動劑”指能夠激活受體以誘導(dǎo)全部或部分藥理學(xué)反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)。受體可以由內(nèi)源性或外源性激動劑和拮抗劑激活或失活，導(dǎo)致刺激或抑制生物學(xué)反應(yīng)。生理激動劑是產(chǎn)生相同身體響應(yīng)，但是不與相同受體結(jié)合的物質(zhì)。特定受體的內(nèi)源性激動劑是身體天然存在的化合物，其結(jié)合至并激活該受體。超激動劑是能夠產(chǎn)生比用于靶受體的內(nèi)源性激動劑更大的最大響應(yīng)并且因而產(chǎn)生大于100%的功效的化合物。這并不必然意指該化合物比內(nèi)源性激動劑更有效，而是在受體結(jié)合后的細(xì)胞內(nèi)可以產(chǎn)生的最大可能響應(yīng)的比較。完全激動劑結(jié)合并激活受體，對該受體展現(xiàn)完全功效。部分激動劑也結(jié)合并激活給定受體,但相對于完全激動劑僅對該受體具有部分功效。反向激動劑是作為該受體的激動劑與相同受體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合并且逆轉(zhuǎn)受體的組成活性的物質(zhì)。反向激動劑產(chǎn)生相反的受體激動劑藥理作用。不可逆性激動劑以永久地結(jié)合到受體的方式與受體結(jié)合以至于該受體被永久激活的一種激動劑。它與普通激動劑的區(qū)別在于普通激動劑與受體的結(jié)合是可逆的，而不可逆性激動劑與受體的結(jié)合被認(rèn)為是不可逆的。這使得該化合物產(chǎn)生激動劑活性的短暫突發(fā)，隨后受體脫敏和內(nèi)化，其在長期治療的情況下產(chǎn)生更類似拮抗劑的作用。選擇性激動劑對一種特定類型的受體是特異的。[0229]本文所用的術(shù)語“吻合術(shù)”和“吻合”可互換地指血管之間的互連。當(dāng)部分血管的血流供給受損時(shí)，這些互連為腦部提供保護(hù)。在Willis環(huán)的位置，兩根腦前動脈通過前交通動脈連接，并且大腦后動脈通過后交通動脈連接到頸內(nèi)動脈。其他重要的吻合包括眼動脈和頸外動脈分支之間經(jīng)眼眶連接，以及腦部表面大腦中、前和后動脈分支之間的連接(Principles of Neural Sciences,2d Ed.,Eric R.Kandel和 James H.Schwartz,ElsevierScience Publishing C0.，Inc.，紐約，第 854-56 頁(1985))。
[0230]本文所用的術(shù)語“血管造影性血管痙攣”指在血管造影檢查時(shí)可以檢測到的血管尺寸的減小，包括但不限于計(jì)算機(jī)斷層血管造影、磁共振血管造影或?qū)Ч苎茉煊埃谥刖W(wǎng)膜下腔出血后大約50%的患者中發(fā)生。另一方面，本文所用的術(shù)語“臨床血管痙攣”指與到腦實(shí)質(zhì)血流降低相關(guān)的意識混亂和意識水平下降的綜合征，在大約30%的患者中發(fā)生，并且被定義為DCI。
[0231]本文所用的術(shù)語“拮抗劑”指抵消另一種物質(zhì)的作用的物質(zhì)。
[0232]本文所用的術(shù)語“共濟(jì)失調(diào)”指在有意運(yùn)動期間無能力調(diào)整肌肉活動性。
[0233]本文所用的術(shù)語“生物相容性”指不引起臨床上相關(guān)的組織刺激、損傷、毒性反應(yīng)或針對活組織的免疫反應(yīng)。
[0234]本文所用的術(shù)語“生物可降解的”指通過簡單化學(xué)過程、通過身體酶的作用或通過其他相似的生物活性機(jī)制，主動或隨時(shí)間推移被動分解的材料。
[0235]本文所用的術(shù)語“血管”指諸如輸送或容納血液的管子或管道的結(jié)構(gòu)。示例性血管包括但不限于動脈、小動脈、毛細(xì)血管、靜脈和小靜脈。
[0236]如圖1中所示，術(shù)語“腦動脈”或其多種語法形式是指前交通動脈、大腦中動脈、頸內(nèi)動脈、大腦前動脈、眼動脈、脈絡(luò)膜前動脈、后交通動脈以及基底動脈和脊椎動脈等。
[0237]本文所用的術(shù)語“腦血管痙攣”是指延遲發(fā)生的蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦部基底的大容量動脈狹窄，它經(jīng)常與受影響的血管遠(yuǎn)端區(qū)域中的灌注減少相關(guān)。腦血管痙攣可以發(fā)生在動脈瘤破裂后的任何時(shí)間，但最常見的峰值發(fā)生在出血后7天并經(jīng)常在14天內(nèi)消退，此時(shí)血液已被身體吸收。
[0238]本文所用的短語“鄰近”指在蛛網(wǎng)膜下腔中距離處于中斷風(fēng)險(xiǎn)的血管(包括但不限于由腦損傷導(dǎo)致的那些)在小于10mm，小于9.9mm,小于9.8mm,小于9.7mm,小于9.6mm,小于9.5mm,小于9.4mm,小于9.3mm,小于9.2mm,小于9.1mm,小于9.0mm,小于8.9mm,小于8.8mm,小于8.7mm,小于8.6mm,小于8.5mm,小于8.4mm,小于8.3mm,小于8.2mm,小于8.1mm,小于 8.0mm,小于 7.9mm,小于 7.8mm,小于 7.7mm,小于 7.6mm,小于 75mm,小于 7.4mm,小于7.3mm,小于7.2mm,小于7.1mm,小于7.0mm,小于6.9mm,小于6.8mm,小于6.7mm,小于6.6mm,小于6.5mm,小于6.4mm,小于6.3mm,小于6.2mm,小于6.1mm,小于6.0mm,小于5.9mm,小于5.8mm,小于5.7mm,小于5.6mm,小于5.5mm,小于5.4mm,小于5.3mm,小于5.2mm,小于 5.1mm,小于 5.0mm,小于 4.9mm,小于 4.8mm,小于 47mm,小于 4.6mm,小于 4.5mm,小于4.4mm,小于4.3mm,小于4.2mm,小于4.1mm,小于4.0mm,小于3.9mm,小于3.8mm,小于3.7mm,小于3.6mm,小于3.5mm,小于3.4mm,小于3.3mm,小于3.2mm,小于3.1mm,小于3.0mm,小于2.9mm,小于2.8mm,小于2.7mm,小于2.6mm,小于2.5mm,小于2.4mm,小于2.3mm,小于2.2mm,小于2.1mm,小于2.0mm,小于1.9mm,小于1.8mm,小于1.7mm,小于1.6mm,小于1.5mm,小于1.4mm,小于1.3mm,小于1.2mm,小于1.1mm,小于1.0mm,小于0.9mm,小于0.8mm,小于0.7mm,小于0.6mm,小于05mm,小于0.4mm,小于0.3mm,小于0.2mm,小于 0.1mm,小于 0.09mm,小于 0.08mm,小于 0.07mm,小于 0.06mm,小于 0.05mm,小于 0.04mm,小于 0.03mm,小于 0.02mm,小于 0.01mm,小于 0.009mm,小于 0.008mm,小于0.007mm,小于 0.006mm,小于 0.005mm,小于 0.004mm,小于 0.003mm,小于 0.002mm,小于0.0Olmm的范圍內(nèi)。
[0239]本文所用的術(shù)語“并發(fā)癥”指在不是疾病的必要部分的失調(diào)期間的病理過程或事件，盡管它可能由它或獨(dú)立的原因引起。遲 發(fā)性并發(fā)癥是在觸發(fā)效應(yīng)后的一段時(shí)間發(fā)生的并發(fā)癥。與蛛網(wǎng)膜下腔出血相關(guān)的并發(fā)癥包括但不限于血管造影性血管痙攣、微血栓栓子和皮質(zhì)擴(kuò)散性缺血。
[0240]本文所用的術(shù)語“病狀”是指各種健康狀態(tài)并意在包括由任何潛在機(jī)制或失調(diào)、損傷以及對健康組織和器官的促進(jìn)引起的病癥或疾病。
[0241]本文所用的術(shù)語“接觸”及其全部語法形式指接觸或處于密切或局部接近的狀態(tài)或狀況。
[0242]術(shù)語“控釋”意指藥物以控制的方式和形態(tài)從該制劑釋放的任何含有藥物的制劑。這指立即以及非立即釋放的制劑，其中非立即釋放的制劑包括但不限于持續(xù)釋放和延遲釋放的制劑。
[0243]本文所用的術(shù)語“皮質(zhì)擴(kuò)散性去極化”或“CSD”指當(dāng)跨過細(xì)胞膜的被動陽離子內(nèi)流超過ATP依賴性鈉和鈣泵活性時(shí)形成的接近完全的神經(jīng)細(xì)胞去極化和腦中的神經(jīng)細(xì)胞腫脹的波。繼陽離子內(nèi)流之后是水內(nèi)流和胞外空間收縮約70%。如果正常離子穩(wěn)態(tài)沒有通過鈉和鈣泵活性的額外召集復(fù)原，細(xì)胞腫脹被維持——一個(gè)因而被稱作“細(xì)胞毒性水腫”的過程，由于它通過延長的胞內(nèi)鈣波動和線粒體去極化潛在地導(dǎo)致細(xì)胞死亡。CSD引起健康組織中的阻力血管的擴(kuò)張；因此，在神經(jīng)細(xì)胞去極化階段局部腦血流增加。(Dreier，J.P.等A, Brain 132:1866-81(2009))。
[0244]術(shù)語“皮質(zhì)擴(kuò)散性缺血”或“CSI”或“逆轉(zhuǎn)血液動力學(xué)反應(yīng)”指與神經(jīng)細(xì)胞去極化期關(guān)聯(lián)的嚴(yán)重的微血管痙攣。所產(chǎn)生的擴(kuò)散性灌注不足延長了神經(jīng)細(xì)胞去極化[如由延長的胞外直流電(DC)電位負(fù)移所反映的]和胞內(nèi)鈉和鈣波動。灌注不足是顯著到足以在神經(jīng)細(xì)胞的能量需求和供給之間產(chǎn)生不匹配。(Id.)。
[0245]本文所用的術(shù)語“遲發(fā)性腦缺血”或“DCI ”指出現(xiàn)局造性神經(jīng)功能缺損(如輕偏癱、失語癥、失用癥、偏盲或忽略癥)，或格拉斯哥昏迷量表評分下降(在總分上或其各個(gè)部分[眼、每側(cè)的運(yùn)動、語言])之一。這可能持續(xù)或不持續(xù)至少I小時(shí)，在動脈瘤閉塞后不是立即明顯可見的，并且不能借助臨床評估、腦CT或磁共振成像(MRI)掃描和合適的實(shí)驗(yàn)室研究歸因于其他原因。血管造影性腦血管痙攣是放射性試驗(yàn)(CT血管造影[CTA]、MR血管造影[MRA]MRA或?qū)Ч苎茉煊癧CA])的描述，并且可能是DCI的原因。
[0246]術(shù)語“延遲釋放”在本文中以其常規(guī)意義使用，以指一種藥物制劑，其中在施用該制劑和該藥物從其中釋放之間存在時(shí)間延遲?！把舆t釋放”可以包括或不包括藥物在延長的時(shí)間段內(nèi)逐漸釋放，并且因而可以是或不是“持續(xù)釋放”。
[0247]本文所用的術(shù)語“擴(kuò)散性藥理作用”指在腔隙或表面廣泛地?cái)U(kuò)散、分散或散開的藥
理作用。
[0248]本文所用的術(shù)語“疾病”或“病癥”是指健康的損傷或異常功能的狀況。
[0249]本文所用的術(shù)語“分散體”指其中一相作為粒子或小滴分散在另一相或連續(xù)相中的兩相體系。在這些體系中，分散相通常被稱作不連續(xù)相或內(nèi)相，連續(xù)相被稱作外相或分散質(zhì)。例如，在粗分散體中，粒子大小是0.5 μ mo在膠狀分散體中，分散粒子的大小在大約Inm至0.5μηι的范圍內(nèi)。分子分散體是其中分散相由單獨(dú)的分子組成的分散體；如果分子小于膠體大小，結(jié)果是真溶液。`
[0250]本文所用的術(shù)語“置于”指以特定的方式安置、布置或分布。
[0251]本文所用的術(shù)語“藥物”指治療劑或除食物之外的用于預(yù)防、診斷、減輕、治療或治愈疾病的任何物質(zhì)。
[0252]術(shù)語“有效量”指為實(shí)現(xiàn)期望的生物效果而必需或足夠的量。
[0253]本文所用的術(shù)語“乳液”指通過合并兩種不混溶性液態(tài)載體所制備的雙相體系，所述載體之一均勻地分散于另一種載體中并且由直徑相等或大于最大膠粒的直徑的小球組成。小球大小是關(guān)鍵的并且必須使得這個(gè)體系實(shí)現(xiàn)最大的穩(wěn)定性。通常，除非摻入第三種物質(zhì)(乳化劑)，否則這兩個(gè)相的分離將出現(xiàn)。因此，基礎(chǔ)乳液含有至少三種組分，兩種不混溶液態(tài)載體和乳化劑，以及活性成分。大部分乳液使水相摻入非水相中(或者反之亦然)。然而，制備基本上無水的乳液是可能的，例如，無水不混溶性體系甘油和橄欖油的陰離子表面活性劑和陽離子表面活性劑。
[0254]本文所用的術(shù)語“可流動的”指能夠通過相對位置的連續(xù)變化以流或如同流的方式運(yùn)動。
[0255]本文所用的術(shù)語“肉芽腫性炎癥”指一種炎癥反應(yīng)，其特征是常規(guī)巨噬細(xì)胞相對于上皮巨噬細(xì)胞占優(yōu)勢，伴有或未伴有多核巨細(xì)胞和結(jié)締組織。
[0256]本文所用的術(shù)語“水凝膠”是指形成含有必需水性成分的固態(tài)、半固態(tài)、假塑性、或塑性結(jié)構(gòu)以生成凝膠狀或果凍狀團(tuán)塊的物質(zhì)。[0257]本文所用的術(shù)語“高血壓”是指全身性血壓高；全身性血壓的短暫或持續(xù)升高至可能引起心臟血管損害或其他不利后果的水平。
[0258]本文所用的術(shù)語“低血壓”是指低于正常全身性動脈血壓；任何種類的壓力或張力下降。
[0259]本文所用的術(shù)語“植入”指將物質(zhì)、組合物或裝置移植、包埋或插入到組織內(nèi)的預(yù)定位置中。
[0260]本文所用的多種語法形式的術(shù)語“浸潰”指使被輸注或滲透到各處；以用物質(zhì)填充間隙。
[0261]本文所用的術(shù)語“梗死”指由產(chǎn)生壞死的宏觀區(qū)域的栓塞、血栓、機(jī)理性因素或壓力造成的突發(fā)性動脈或靜脈血供應(yīng)不足。本文所用的術(shù)語“腦梗死”指在到達(dá)腦的大腦區(qū)域的循環(huán)和/或氧輸送短暫或永久喪失后腦組織的損失。
[0262]本文所用的術(shù)語“炎癥”指血管化組織響應(yīng)損傷的生理過程。參見，例如，F(xiàn)UNDAMENTAL IMMUNOLOGY,第四版，William E.Paul 編著，Lippincott-Raven Publishers,Philadelphia (1999)第1051-1053頁，該文獻(xiàn)通過引用方式并入本文。在炎癥過程期間，參與解毒和修復(fù)的細(xì)胞由炎性介質(zhì)動員到受損部位。炎癥通常是以白細(xì)胞，尤其是嗜中性粒細(xì)胞(多形核細(xì)胞)，在炎癥部位的強(qiáng)烈浸潤為特征。這些細(xì)胞通過在的血管壁或未損傷的組織中釋放有毒物質(zhì)來促進(jìn)組織損傷。傳統(tǒng)上，炎癥被分成了急性反應(yīng)和慢性反應(yīng)。
[0263]本文所用的術(shù)語“損傷”指由外部因素或力所致的身體結(jié)構(gòu)或功能的破壞或傷害，它可以是物理的或化學(xué)的。
[0264]本文所用的術(shù)語“中斷”及其各種語法形式指由血管擴(kuò)張或收縮導(dǎo)致的經(jīng)過血管的血流的連續(xù)性改變，所述血管擴(kuò)張或收縮由化學(xué)、機(jī)械和/或物理效應(yīng)引起。
[0265]本文所用的術(shù)語“缺血”指當(dāng)阻力血管的自動調(diào)整性擴(kuò)張不能代償血管的異常變窄(狹窄)的遠(yuǎn)端減少的灌注壓時(shí)發(fā)生的血液供給和氧短缺。
[0266]本文所用的術(shù)語“分離的分子”指這樣的分子，它是基本上純的并且不合在自然界或體內(nèi)系統(tǒng)中與該分子一起通常存在的其他物質(zhì)以使就其預(yù)期的用途而言可行且適合的程度。
[0267]本文所用的術(shù)語“在體內(nèi)”、“空隙體積”、“切除袋”、“挖除”、“注射部位”、“沉積部位”或“植入部位”或“遞送部位”意指無限制地包括身體的所有組織，并可以指由于注射、手術(shù)切除、腫瘤或組織移除、組織損傷、膿腫形成等原因在其中形成的腔隙，或通過臨床評估行為、治療或?qū)膊』虿±淼纳矸磻?yīng)而形成的任何其他類似空腔、腔隙或袋，這些都是其非限制性的例子。
[0268]本文所用的短語“局部施用”指在體內(nèi)的特定位置施用治療劑，這種施用可以產(chǎn)生局部化藥理作用或擴(kuò)散性藥理作用。
[0269]本文所用的短語“局部化藥理作用”指限于某一位置，即鄰近某一位置、地方、區(qū)域或部位的藥理作用。本文所用的短語“優(yōu)勢局部化的藥理作用”指與全身性施用相比，用局部施用實(shí)現(xiàn)的高至少I至3個(gè)數(shù)量級的限于某一位置的藥物的藥理作用。
[0270]本文所用的術(shù)語“長期”釋放指構(gòu)建并且安置植入物以遞送治療水平的活性成分至少7日并且可能直到大約30日至大約60日。
[0271]本文所用的術(shù)語“微粒組合物”指包括微粒制劑和藥學(xué)上可接受的載體的組合物，其中，所述微粒制劑包括治療劑和許多微粒。
[0272]本文中所用，術(shù)語“微血栓栓子(microthromboembolus) ”(或復(fù)數(shù)形式的“微血栓栓子(microthromboemboli) ”指造成血管阻塞或閉塞的血凝塊小片。
[0273]本文所用的術(shù)語“調(diào)節(jié)”意指調(diào)節(jié)、改變、適應(yīng)或調(diào)整到一定程度或比例。
[0274]本文所用的術(shù)語“遲發(fā)性并發(fā)癥的發(fā)作”指與遲發(fā)性并發(fā)癥相關(guān)的癥狀的啟動或開始。
[0275]本文所用的術(shù)語“任選地”意指本發(fā)明的藥物組合物可以含有或不合有藥學(xué)上可接受的載體，并且包括含有電壓門控鈣通道拮抗劑的微粒制劑和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
[0276]本文所用的術(shù)語“胃腸外”是指在胃腸道外通過注射方法(即注射給藥)導(dǎo)入身體，包括，例如皮下地(即皮膚下注射)、肌內(nèi)地(即肌肉內(nèi)注射)、靜脈內(nèi)地(注射入靜脈)、鞘內(nèi)(即注射入脊髓周圍間隙或腦部蛛網(wǎng)膜下腔)、胸骨內(nèi)注射或灌注技術(shù)。胃腸外給藥的組合物用針(如外科針)遞送。本文所用的術(shù)語“外科針”指適于將流體(即，能夠流動的)組合物遞送至選擇的解剖結(jié)構(gòu)的任何針。注射用制劑(如無菌注射用水或油性懸液)可以按照已知技術(shù)采用合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑進(jìn)行配制。
[0277]本文所用的術(shù)語“輕癱”指部分或不完全癱瘓。
[0278]本文所用的術(shù)語“粒子”或“微?！敝缚梢匀炕虿糠值睾斜疚乃龅闹辽僖环N治療劑的極小組分，例如，納米粒子或微粒子。所述粒子可以在涂層包圍的核芯中含有治療劑。所述治療劑也可以分散在整個(gè)所述粒子中。所述治療藥也可以吸附在所述粒子中。所述粒子可以具有任何級別的釋放動力學(xué)，其中包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、快速釋放等等、及其任何組合。除了所述治療劑，所述粒子可以包括在制藥和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)使用的任何材料，這包括但不限于可蝕的、不可蝕的、可生物降解的、或不可生物降解的材料或其組合。粒子可以是在溶液中或以半固體狀態(tài)含有電壓門控鈣通道拮抗劑的微膠囊。所述粒子可以是實(shí)際上任何形狀。
[0279]本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是指適于對人或其他脊椎動物給藥的一種或多種相容性固態(tài)或液態(tài)填充劑、稀釋劑或包囊化物質(zhì)。本文所用的術(shù)語“載體”是指不導(dǎo)致對生物體的顯著刺激性并且不消除本發(fā)明的組合物的活性化合物的生物學(xué)活性和性能的天然或合成的有機(jī)或無機(jī)成分，所述活性成分與之組合以有利于施用。所述藥物組合物的成分也能夠以使得不存在會顯著削弱期望的藥理功效的相互作用的方式混合。載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，以使它們適合施用至正在治療的哺乳動物。載體可以是惰性的，或它可以具有藥學(xué)益處、美容益處或兩者。術(shù)語“賦形劑”、“載體”或“溶媒”可互換地用來指適于配制和施用本文所述的藥學(xué)上可接受的組合物的載體物質(zhì)。本文中有用的載體和溶媒包括本領(lǐng)域已知無毒并且不與其他組分相互作用的任何此類材料。
[0280]術(shù)語“藥物組合物”在本文中用來指用以預(yù)防、降低強(qiáng)度、治愈或治療目標(biāo)病狀或疾病的組合物。
[0281]本文所用的術(shù)語“藥理作用”指暴露于活性藥物的結(jié)果或后果。
[0282]本文所用的術(shù)語“預(yù)后”指基于醫(yī)學(xué)知識的疾病或病癥的預(yù)期原因和結(jié)果。
[0283]術(shù)語“釋放”及其各種語法形式指通過以下過程實(shí)現(xiàn)的活性藥物組分的溶出和所溶出或溶解的物質(zhì)的擴(kuò)散:(I)基質(zhì)的水合，(2)溶液擴(kuò)散到基質(zhì)中；(3)藥物的溶出；和(4)所溶出的藥物擴(kuò)散出基質(zhì)。[0284]本文所用的術(shù)語“減少(reduce) ”或“減少(reducing) ”指在面臨出現(xiàn)病癥的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體中病癥的程度、強(qiáng)度、范圍、大小、數(shù)量、密度、數(shù)目或發(fā)生率的減小、下降、衰減、限制或減輕。
[0285]本文所用的術(shù)語“亞急性炎癥”指繼早期炎癥過程后通常所見的組織反應(yīng)，該組織反應(yīng)以嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的混合物為特征和偶爾地以巨噬細(xì)胞和/或漿細(xì)胞的混合物為特征。
[0286]術(shù)語“蛛網(wǎng)膜下腔出血”或“SAH”在本文中用于指血液在蛛網(wǎng)膜下聚集的一種病狀。這一稱為蛛網(wǎng)膜下腔的區(qū)域通常含有腦脊髓液。血液在蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)的積累可能導(dǎo)致腦卒中、癲癇發(fā)作和其他并發(fā)癥。此外,SAH可能引起永久性腦損傷和腦中很多有害的生化事件。SAH的原因包括腦動脈瘤出血、血管異常、創(chuàng)傷和原發(fā)性腦內(nèi)出血擴(kuò)展到蛛網(wǎng)膜下腔。SAH的癥狀包括例如突發(fā)性劇烈頭疼、惡心和/或嘔吐、腦膜刺激的癥狀(例如頸部僵硬、下背部疼痛、兩側(cè)腿疼)、畏光和視覺改變、和/或意識喪失。SAH通常是繼發(fā)于頭部損傷或被稱為動脈瘤的血管缺陷。在一些情況下，SAH可以引起血管造影性血管痙攣，這可能轉(zhuǎn)而導(dǎo)致缺血性腦卒中或DCI。SAH的常見表現(xiàn)是在CSF中存在血液。可以通過多種癥狀鑒定具有SAH的對象。例如，具有蛛網(wǎng)膜下腔出血的對象通常會在蛛網(wǎng)膜下存在大量血液。具有蛛網(wǎng)膜下腔出血的對象也可以通過接近平均動脈壓的顱內(nèi)壓、通過腦灌注壓的下降、或通過意識的突然暫時(shí)性喪失(有時(shí)在這之前有頭疼)進(jìn)行鑒定。在約一半的病例中，對象表現(xiàn)出與強(qiáng)體力消耗相關(guān)的劇烈頭疼。與蛛網(wǎng)膜下腔出血相關(guān)的其他癥狀包括惡心、嘔吐、記憶喪失、輕偏癱和失語。具有SAH的對象也可以通過在其CSF中存在肌酸激酶-BB同工酶活性進(jìn)行鑒定。這種酶在腦中富集但在正常情況下在CSF中不存在。因此，它在CSF中的存在表明從腦“泄漏”到蛛網(wǎng)膜下腔中。Coplin等人描述了在CSF中的肌酸激酶-BB同工酶活性的檢驗(yàn)(Coplin等人1999Arch Neurol56，1348-1352)。此外，可以使用脊椎穿刺或腰椎穿刺證明CSF中是否存在血液，這是蛛網(wǎng)膜下腔出血的強(qiáng)有力的標(biāo)志。顱CT掃描或MRI也可以用于鑒定蛛網(wǎng)膜下區(qū)域中的血液。血管造影不僅也可以用于確定是否已經(jīng)發(fā)生了出血，而且可以確定出血的位置。蛛網(wǎng)膜下腔出血通常是由顱內(nèi)囊性動脈瘤的破裂或腦內(nèi)和通向腦的動靜脈系統(tǒng)畸形導(dǎo)致的結(jié)果。因此，具有蛛網(wǎng)膜下腔出血風(fēng)險(xiǎn)的對象包括具有囊性動脈瘤的對象以及具有動靜脈系統(tǒng)畸形的對象。囊性動脈瘤的常見位置是基底動脈的頂端和基底動脈與小腦上動脈或小腦前下動脈的交匯處。具有蛛網(wǎng)膜下腔出血的對象可以通過眼科檢查進(jìn)行鑒定，其中減緩的眼球運(yùn)動可能表明腦損傷。具有囊性動脈瘤的對象可以通過諸如CT和MRI的常規(guī)醫(yī)學(xué)成像技術(shù)進(jìn)行鑒定。囊性或腦動脈瘤形成蘑菇狀或漿果狀形狀(有時(shí)稱為“有頸的圓頂”形狀)。
[0287]術(shù)語“對象”或“個(gè)體”或“患者”可互換地用來指哺乳動物(包括人類)源動物物種的成員。
[0288]本文所用的短語“具有腦血管痙攣的對象”是指具有腦血管痙攣癥狀或已經(jīng)被診斷為腦血管痙攣和/或表現(xiàn)出與血管造影性血管痙攣相關(guān)的診斷標(biāo)記的對象。具有腦血管痙攣風(fēng)險(xiǎn)的對象是具有一個(gè)或多個(gè)發(fā)生腦血管痙攣的誘病因素的對象。誘病因素包括但不限于存在蛛網(wǎng)膜下腔出血。已經(jīng)經(jīng)歷了近期SAH的對象比未經(jīng)歷近期SAH的對象具有顯著更高的發(fā)生腦血管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)。MR血管造影、CT血管造影和導(dǎo)管血管造影可以用于診斷腦血管痙攣。血管造影是將造影劑導(dǎo)入血流以觀察血流和/或動脈的一種技術(shù)。由于血流和/或動脈有時(shí)在常規(guī)MR掃描、CT掃描或?qū)Ч苎茉煊暗纳渚€膠片中僅是微弱可見，造影劑是必需的。取決于所使用的成像技術(shù)，合適的造影劑會有所不同。例如，釓是在MR掃描中常用的造影劑。其他合適的MR造影劑是本領(lǐng)域內(nèi)已知的。診斷標(biāo)記包括但不限于在CSF中存在血液、近期SAH病史和/或在SAH或TBI后I至14日導(dǎo)管血管造影、計(jì)算機(jī)斷層血管造影或磁共振血管造影時(shí)觀察到的腦動脈的管腔直徑減小?？梢允褂肅T掃描檢測CSF中血液的存在。然而，在一些情況下，血液的量太少而不能通過CT進(jìn)行檢測，可以使用腰椎穿刺。
[0289]本文所用的短語“患有‘遲發(fā)性腦缺血’或‘DCI’的對象”是指表現(xiàn)出與DCI相關(guān)的診斷標(biāo)記的對象。診斷標(biāo)記包括但不限于在CSF中存在血液和/或近期SAH病史和/或在SAH后I至14日出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，此時(shí)所述神經(jīng)功能惡化不是由于可以診斷的另一原因?qū)е?，所述原因包括但不限于癲癇發(fā)作、腦積水、顱內(nèi)壓升高、感染、顱內(nèi)出血或其他全身性因素。DC1-相關(guān)的癥狀括但不限于一側(cè)身體癱瘓、不能發(fā)聲說話或不能理解口頭或書面語、以及不能完成需要空間分析的任務(wù)。這樣的癥狀可能在幾天內(nèi)形成，或其表現(xiàn)可能發(fā)生波動，或可能突然出現(xiàn)。
[0290]本文所用的短語“具有微血栓栓子的對象”是指表現(xiàn)出與微血栓栓子相關(guān)的診斷標(biāo)記的對象。診斷標(biāo)記包括但不限于在CSF中存在血液和/或近期SAH病史和/或在SAH后I至14日出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，此時(shí)所述神經(jīng)功能惡化不是由于可以診斷的另一原因?qū)е?，所述原因包括但不限于癲癇發(fā)作、腦積水、顱內(nèi)壓升高、感染、顱內(nèi)出血或其他全身性因素。另外的診斷標(biāo)記可以是在腦傳導(dǎo)大動脈經(jīng)顱多普勒超聲時(shí)檢測到的栓塞性信號。微血栓栓子相關(guān)的癥狀包括但不限于:一側(cè)身體癱瘓、不能發(fā)聲說話或不能理解口頭或書面語、以及不能完成需要空間分析的任務(wù)。這樣的癥狀可能在幾天內(nèi)形成，或其表現(xiàn)可能發(fā)生波動，或可能突然出現(xiàn)。
[0291]本文所用的短語“具有皮質(zhì)擴(kuò)散性缺血的對象”意指具有與皮質(zhì)擴(kuò)散性缺血相關(guān)診斷標(biāo)記的對象。診斷標(biāo)記包括但 不限于在CSF中存在血液和/或近期SAH病史和/或在SAH后I至14日出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，此時(shí)所述神經(jīng)功能惡化不是由于可以診斷的另一原因?qū)е?，所述原因包括但不限于癲癇發(fā)作、腦積水、顱內(nèi)壓升高、感染、顱內(nèi)出血或其他全身性因素。另一個(gè)診斷標(biāo)記可以是檢測到去極化的傳播波，伴隨由皮層腦電圖檢測到的血管收縮。皮質(zhì)擴(kuò)散性缺血相關(guān)的癥狀包括但不限于:一側(cè)身體癱瘓、不能發(fā)聲說話或不能理解口頭或書面語、以及不能完成需要空間分析的任務(wù)。這樣的癥狀可能在幾天內(nèi)形成，或其表現(xiàn)可能發(fā)生波動，或可能突然出現(xiàn)。
[0292]面臨DC1、微血栓栓子、皮質(zhì)擴(kuò)散性缺血或血管造影性血管痙攣風(fēng)險(xiǎn)的對象是具有出現(xiàn)這些病狀的一個(gè)或多個(gè)誘病因素的個(gè)體。誘病因素包括但不限于存在SAH。已經(jīng)經(jīng)歷了近期SAH的對象比未經(jīng)歷近期SAH的對象具有顯著更高的發(fā)生血管造影性血管痙攣和DCI的風(fēng)險(xiǎn)。MR血管造影、CT血管造影和導(dǎo)管血管造影可以用來診斷DC1、微血栓栓子、皮質(zhì)擴(kuò)散性缺血或血管造影性血管痙攣的至少一種。血管造影是將造影劑導(dǎo)入血流以觀察血流和/或動脈的一種技術(shù)。由于血流和/或動脈有時(shí)在常規(guī)MR掃描、CT掃描或?qū)Ч苎茉煊暗纳渚€膠片中僅是微弱可見，造影劑是必需的。取決于所使用的成像技術(shù)，合適的造影劑會有所不同。例如，釓是在MR掃描中常用的造影劑。其他合適的MR造影劑是本領(lǐng)域內(nèi)已知的。
[0293]本文所用的短語“適于遞送”指易于、適合于、設(shè)計(jì)用于、或適宜于僅在蛛網(wǎng)膜下腔中釋放。
[0294]本文所用的術(shù)語“基本上純的”指治療劑的這樣的一種狀態(tài)，在該狀態(tài)其與在活的系統(tǒng)中或在合成過程中相關(guān)聯(lián)的物質(zhì)基本上分離。根據(jù)一些實(shí)施方案，基本上純的治療劑是至少70 %純的，至少75 %純的，至少80 %純的，至少85 %純的，至少90 %純的，至少95 %純的，至少96%純的，至少97%純的，至少98%純的，或至少99%純的。
[0295]術(shù)語“持續(xù)釋放”(也稱作“延長釋放”)在本文中以其常規(guī)含義使用，以指一種藥物制劑，它在延長的時(shí)間段內(nèi)提供藥物的逐漸釋放，并且優(yōu)選地，盡管并非必然地，在延長的時(shí)間段內(nèi)產(chǎn)生藥物的基本上恒定的血液水平?？蛇x地，通過將藥物在油溶媒中溶解或懸浮，實(shí)現(xiàn)胃腸外施用的藥物形式的延遲吸收。持續(xù)釋放的生物可降解聚合物的非限制性實(shí)例包括聚酯、聚酯聚乙二醇共聚物、聚氨基衍生的生物聚合物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、SAIB、光聚合性生物聚合物、蛋白質(zhì)聚合物、膠原蛋白、多糖、殼聚糖和藻酸鹽。
[0296]本文所用的術(shù)語“綜合征”是指預(yù)示某些疾病或病狀的癥狀模式。
[0297]本文所用的術(shù)語“協(xié)同效應(yīng)”指兩種化學(xué)品的聯(lián)合效應(yīng)，該聯(lián)合效應(yīng)大于單獨(dú)給予的各物質(zhì)的效應(yīng)總和。
[0298]本文所用的短語“全身性施用”指在整個(gè)身體產(chǎn)生藥理作用的治療劑的施用。全身性施用包括經(jīng)胃腸道的腸內(nèi)施用(例如口服)和在胃腸道外部的腸胃外施用(例如靜脈內(nèi)的、肌內(nèi)的等)。
[0299]術(shù)語一種或多種活性劑的“治療量”、“治療有效量”或“有效量”是足以提供期望的治療效果的量。結(jié)合本文所提供的教導(dǎo)，通過在各種活性化合物和諸如效力、相對生物利用率、患者體重、不利副作用的嚴(yán)重性和優(yōu)選的施用方式等權(quán)重因素中選擇，可以計(jì)劃有效的預(yù)防性或治療性方案，該方案不會引起大的毒性并仍對治療具體對象有效。可以采用的活性劑的治療有效量范圍通?？梢栽?.lmg/kg體重至約50mg/kg體重之間。任何具體應(yīng)用的治療有效量可以根據(jù)此類因素`變動，如正在治療的疾病或病狀、正在施用的特定治療劑、對象的體格大小或者疾病或病狀的嚴(yán)重性。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以憑經(jīng)驗(yàn)確定一種具體抑制劑和/或其他治療劑的有效量而不必需要過度的實(shí)驗(yàn)。通常優(yōu)選使用最大劑量，即根據(jù)一些醫(yī)學(xué)判斷的最高安全劑量。然而，劑量水平取決于多種因素，包括損傷類型、年齡、體重、性別、患者的醫(yī)學(xué)狀況、病狀的嚴(yán)重性、施用途徑以及所用的具體治療劑。因此，劑量方案可以變化很大，但可以由外科醫(yī)生使用標(biāo)準(zhǔn)方法常規(guī)地確定?！坝昧俊焙汀皠┝俊痹诒疚闹锌苫Q地使用。
[0300]本文所用的術(shù)語“治療劑”是指提供治療作用的藥物、分子、核酸、蛋白質(zhì)、組合物或其他物質(zhì)。術(shù)語“治療劑”和“活性劑”可互換地使用。所述活性劑可以是鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、或瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑。
[0301]包括所述鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑的治療劑可以以粒子形式提供。
[0302]本文所用的術(shù)語“治療要素”指以群體的百分比消除、減少或預(yù)防特定疾病表現(xiàn)進(jìn)展的治療有效劑量(即，施用劑量和頻率)。常用治療要素的一個(gè)實(shí)例是ED50，它描述在特定劑量中在50%的群體中對特定疾病表現(xiàn)治療有效的劑量。[0303]本文所用的術(shù)語“治療效果”指治療的后果，所述后果的結(jié)果判定為是期望的和有益的。治療效果可以直接或間接地包括阻止、減少或消除疾病表現(xiàn)。治療效果也可以直接或間接地包括疾病表現(xiàn)的發(fā)展的阻止、減輕或消除。
[0304]術(shù)語“局部的”指在施用點(diǎn)處或緊挨其下方施用組合物。短語“局部施用”描述了施用到一個(gè)或多個(gè)表面(包括上皮表面)上。與經(jīng)皮施用相比，局部施用通常提供局部效果而非全身效果。
[0305]本文所用的術(shù)語“瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑”是指結(jié)構(gòu)上不同于其他鈣通道拮抗劑并阻滯或拮抗由受體介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流導(dǎo)致的胞內(nèi)鈣增加的蛋白質(zhì)。瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑包括但不限于SK&F 96365 (1-(β-[3-(4-甲氧基-苯基)丙氧基]-4-甲氧苯乙基)-1H-咪唑鹽酸鹽)和LOE 908 (RS)-(3，4-二氫-6，7-二甲氧基異喹啉-1- Y 1)-2-苯基-N，N-dit2-[2-(2, 3，4-三甲氧苯基乙基]乙酰胺)。
[0306]術(shù)語“治療(treat)”或“治療(treating) ”包括消除、基本上抑制、延緩或逆轉(zhuǎn)疾病、病狀或病癥的進(jìn)展、基本上改善病狀的臨床或美學(xué)癥狀、基本上防止疾病、病狀或病癥的臨床癥狀或美學(xué)癥狀出現(xiàn)并且保護(hù)免遭有害或令人不快癥狀。治療進(jìn)一步指實(shí)現(xiàn)以下之一者或多者:(a)降低病癥的嚴(yán)重性；(b)限制正在治療中的病癥特有的癥狀的發(fā)展；(C)限制正在治療中的病癥特有的癥狀的惡化；(d)限制曾患過該病癥的患者中該病癥的復(fù)發(fā)；和(e)限制曾對該病癥無癥狀的患者中癥狀的復(fù)發(fā)。
[0307]本文所用的術(shù)語“血管收縮”指由血管的肌肉壁收縮引起的血管變窄。當(dāng)血管收縮時(shí),血液的流動受到限制或變慢。
[0308]本文所用的與血管收縮相對的術(shù)語“血管舒張”是指血管變寬。本文所用的術(shù)語“血管收縮藥”、“血管加壓藥”或“加壓藥”指引起血管收縮的因子。
[0309]本文所用的術(shù)語“血管痙攣”是指由于動脈壁中平滑肌的收縮引起的腦動脈內(nèi)徑減小，這引起血流減少，但通常沒有全身性血管阻力的增加。血管痙攣導(dǎo)致腦血流減少和腦血管阻力增加。不受理論的限制，通常認(rèn)為血管痙攣是由對血管的如由動脈粥樣硬化導(dǎo)致的局部損傷及包括創(chuàng)傷性頭部損傷的其他結(jié)構(gòu)性損傷、動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血和其他原因的蛛網(wǎng)膜下腔出血引起。腦血管痙攣是自然發(fā)生的血管收縮，它也可以由CSF中存在血液而觸發(fā)，通常在動脈瘤破裂后或創(chuàng)傷性頭部損傷后發(fā)生。由于血液供應(yīng)中斷，腦血管痙攣?zhàn)罱K可以導(dǎo)致以腦缺血和梗死形式的腦細(xì)胞損傷。本文所用的術(shù)語“腦血管痙攣”進(jìn)一步指在蛛網(wǎng)膜下腔出血之后延遲發(fā)生的在腦部基底處大容量動脈的變窄，它經(jīng)常與受影響的血管的遠(yuǎn)端區(qū)域中的灌注減少相關(guān)。腦血管痙攣可能發(fā)生在動脈瘤破裂后的任何時(shí)間，但最常見的峰值發(fā)生在出血后的7日并經(jīng)常在14日內(nèi)消退，此時(shí)血液已被身體吸收。血管造影性血管痙攣是SAH的后果，但也可以發(fā)生在蛛網(wǎng)膜下腔中沉積血液的任何病狀之后。更具體地說，術(shù)語“血管造影性腦血管痙攣”是指在腦部基底處的大容量動脈(即，腦動脈)在出血進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔之后變窄，并導(dǎo)致遠(yuǎn)端腦區(qū)域的灌注降低。
[0310]解剖學(xué)術(shù)語
[0311]當(dāng)談及動物時(shí)，典型地在一個(gè)端部具有頭和嘴、而在相反的端部通常具有肛門和尾巴，頭部所在的端部稱為顱端，而尾巴端部稱為尾端。在頭部自身內(nèi)，喙部指示朝向鼻子端部的方向，而尾部用于指示尾巴的方向。通常朝上、遠(yuǎn)離重力牽引的動物軀體的表面或一側(cè)是背側(cè)；當(dāng)用所有的腿行走、游泳或飛翔時(shí)通常與地面最接近的相對側(cè)是腹側(cè)。在肢體或其他附肢上，更接近于主體的點(diǎn)是“近端的”;遠(yuǎn)離的點(diǎn)是“遠(yuǎn)端的”。在動物解剖學(xué)中使用三個(gè)基礎(chǔ)參考面?！笆笭睢逼矫鎸⑸眢w劃分成左部和右部?！罢惺笭睢逼矫嬖谥芯€中，即，它會穿過中線結(jié)構(gòu)如脊柱，并且全部其他矢狀平面與之平行。“冠狀”平面將身體分為背部和腹部?！皺M斷”平面將身體分為顱部和尾部。當(dāng)談及人類時(shí)，軀體及其局部總是通過假設(shè)身體垂直站立進(jìn)行描述。更接近頭端部的身體部分是“上部的”(對應(yīng)于動物中的顱部)，而那些遠(yuǎn)離的部分是“下部的”(對應(yīng)于動物中的尾部)?？拷眢w前部的對象稱作“前部的”(對應(yīng)于動物中的腹部)；那些靠近身體后部的對象稱作“后部的”(對應(yīng)于動物中的背部)。橫斷、軸向或水平平面是X-Y平面，與地面平行，該平面將上部/頭部與下部/腳部分開。冠狀或額狀平面是Y-Z平面，與地面垂直，該平面將前部與后部分開。矢狀平面是X-Z平面，與地面以及冠狀平面垂直，該平面將左部與右部分開。正中矢狀平面是恰好位于身體中間的特定矢狀平面。[0312]靠近中線的結(jié)構(gòu)稱為近中的，靠近動物側(cè)面的結(jié)構(gòu)稱為外側(cè)的。因此,近中的結(jié)構(gòu)更靠近正中矢狀平面，外側(cè)的結(jié)構(gòu)離正中矢狀平面更遠(yuǎn)。身體的中線內(nèi)的結(jié)構(gòu)是正中的。例如，人主體的鼻子的頂端在中線中。
[0313]同側(cè)的意指在同一側(cè)上，對側(cè)的意指在對面一側(cè)上，兩側(cè)的意指在兩側(cè)上?？拷眢w中心的結(jié)構(gòu)是近端的或中央的，而距離更遠(yuǎn)的結(jié)構(gòu)是遠(yuǎn)端的或外周的。例如，手在手臂的遠(yuǎn)端處，而肩在近端處。
[0314]1.組合物
[0315]在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種可流動的持續(xù)釋放微粒組合物，該組合物包括:
[0316]⑴包括至少一種治療劑的微粒制劑，和
[0317](ii)藥學(xué)上可接受的載體，
[0318]其中，所述微粒制劑包括許多大小分布均勻的微粒，
[0319]其中，所述至少一種治療劑分散遍及每個(gè)微粒，并且其中，所述組合物適于遞送至腦室中并且能夠在腦脊液(CSF)中從腦室流動到蛛網(wǎng)膜下腔中。
[0320]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)遞送至腦室中時(shí)，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠從腦室擴(kuò)散，而沒有釋放所述至少一種治療劑至腦室中。
[0321]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)遞送至腦室中時(shí)，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述釋放部位鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的至少一根血管。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一根血管是蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈。
[0322]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)遞送至腦室中時(shí)，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在蛛網(wǎng)膜下腔中持續(xù)釋放所述治療劑之前從腦室中的腦脊液(CSF)流入到蛛網(wǎng)膜下腔中的腦脊液(CSF)。
[0323]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠被遞送到其中的所述腦室選自由側(cè)腦室、第三腦室、第四腦室、或其組合所組成的組。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述腦室是側(cè)腦室。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室是右側(cè)腦室。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室是左側(cè)腦室。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室是第三腦室。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室是第四腦室。[0324]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少0.0Olmm至至少10cm。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少0.001_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少0.005_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少0.01mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少0.05_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少0.1mm0根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少0.5_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少1.0mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少1.5_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少2.0_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少2.5_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少3.0_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少3.5_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少4.0_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少4.5mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少5.0_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少5.5_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少6.0mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少6.5_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少7.0mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少7.5_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少8.0_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少8.5_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少9.0_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少9.5mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少1cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少1.5cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少2.0cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少 一根腦動脈至少2.5cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少3.0cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少3.5cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少4.0cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少4.5cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少5.0cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少5.5cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少6.0cm0根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少6.5cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少7.0cm0根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少7.5cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少8.0cm0根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少8.5cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少9.0cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少9.5cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少10cm。
[0325]根據(jù)一些實(shí)施方案,所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在范圍從I天至30天的半衰期內(nèi)(t1/2)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在I天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在2天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在3天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在4天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動`的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在5天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在6天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在7天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在8天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在9天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在10天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在12天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在14天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在16天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在18天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在20天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在22天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在24天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在26天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在28天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在30天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。[0326]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在與由腦損傷引起的腦動脈的中斷相關(guān)的遲發(fā)性并發(fā)癥發(fā)作之前持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述遲發(fā)性并發(fā)癥選自由血管造影性血管痙攣、許多微血栓栓子、皮質(zhì)擴(kuò)散性缺血、遲發(fā)性腦缺血(DCI)、或其組合所組成的組。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述遲發(fā)性并發(fā)癥是血管造影性血管痙攣。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述遲發(fā)性并發(fā)癥是許多微血栓栓子。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述遲發(fā)性并發(fā)癥是皮質(zhì)擴(kuò)散性缺血。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述遲發(fā)性并發(fā)癥是遲發(fā)性腦缺血(DCI)。
[0327]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述腦損傷是潛在病狀的結(jié)果。示例性潛在病狀包括但不限于動脈瘤、突發(fā)創(chuàng)傷性頭部損傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)、或其組合。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述潛在病狀是動脈瘤。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述潛在病狀是創(chuàng)傷性頭部損傷。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述潛在病狀是蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述潛在病狀是動脈瘤、突發(fā)創(chuàng)傷性頭部損傷和蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)的組合。
[0328]根據(jù)一些實(shí)施方案，當(dāng)鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的的至少一根腦動脈釋放時(shí)，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物對減少血管痙攣是有效的，從而使得與對照相比蛛網(wǎng)膜下腔中處于中斷風(fēng)險(xiǎn)的至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)一些實(shí)施方案，當(dāng)鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的的至少一根腦動脈釋放時(shí)，所述可流動的持續(xù)釋放微粒遞送組合物對預(yù)防或降低與腦動脈中斷相關(guān)的遲發(fā)性并發(fā)癥的發(fā)生率或嚴(yán)重性是有效的。
[0329]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比蛛網(wǎng)膜下腔中處于中斷風(fēng)險(xiǎn)的至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物對減少血管痙攣是有效的，從而使得與未處理的對照相比蛛網(wǎng)膜下腔中處于中斷風(fēng)險(xiǎn)的至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。
[0330]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑能夠產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比蛛網(wǎng)膜下腔中處于中斷風(fēng)險(xiǎn)的至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加，其中，所述至少一根腦動脈距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少10mm，至少9.9mm，至少9.8mm，至少9.7mm，至少9.6mm，至少9.5mm，至少9.4mm，至少9.3mm，至少9.2mm,至少9.1mm,至少9.0mm,至少8.9mm,至少8.8mm,至少8.7mm,至少8.6mm,至少8.5mm,至少8.4mm,至少8.3mm,至少8.2mm,至少8.1mm,至少8.0mm,至少7.9mm,至少7.8mm，至少7.7mm，至少7.6mm，至少7.5mm，至少7.4mm，至少7.3mm，至少7.2mm，至少7.1mm,至少7.0mm,至少6.9mm,至少6.8mm,至少6.7mm,至少6.6mm,至少6.5mm,至少6.4mm,至少6.3mm,至少6.2mm,至少6.1mm,至少6.0mm,至少5.9mm,至少5.8mm,至少5.7mm,至少5.6mm,至少5.5mm,至少5.4mm,至少5.3mm,至少5.2mm,至少5.1mm,至少5.0mm。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少IOmm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.9mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.8mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.7mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.6mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.5mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.4mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.3mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.2mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.1mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.0mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.9mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部`位至少8.8mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢`局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.7mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.6mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.5mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.4mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.3mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.2_的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.1mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.0mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.9mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.8mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.7mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.6mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.5mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.4mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.3mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.2mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.1mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.0mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.9mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.8mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.7mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.6mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.5mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.4mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血 管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.3mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.2mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.1mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.0mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.9mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.8mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.7mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.6mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.5mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.4mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.3mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.2mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.1mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.0mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。
[0331]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的持續(xù)釋放能夠在希望的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)I天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)2天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)3天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)4天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)5天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)6天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)7天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)8天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)15天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)30天。
[0332]治療劑
[0333]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑、或其組合。
[0334]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是鈣通道拮抗劑。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑選自由L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、R-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、N-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、P/Q-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、T-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、或其組合所組成的組。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是R-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是N-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是P/Q-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是T-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。
[0335]例如，L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑包括但不限于:二氫吡啶類L-型拮抗劑，如尼索地平，尼卡地平和硝苯地平，AHF (如(4aR，9aS) - (+) -4a-氨基-1，2，3，4，4a，9a-六氫-4aH-芴，HCl)，伊拉地平(如4-(4-苯并呋咱基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡唳二羧酸甲基1-甲基乙基酯)，鈣蛇毒(calciseptine)(如從黑曼巴蛇(Dendroaspispolylepis polylepis)中分離的)，H-Arg-1le-Cys-Tyr-1le-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-C ys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-1le-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-1le-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gln-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH, 鈣毒素(Calcicludine)(如從東非綠曼巴蛇(Dendroaspis angusticeps)中分離的)，H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-1le-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-1le-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH,西尼地平(如也稱為FRP-8653，一種二氫吡啶類抑制劑)，狄蘭汀(Dilantizem)(如(2S，3S)-(+)順式_3_乙酉先氧基_5- (2-—甲基氣基乙基)-2，3-—?dú)鈤2~ (4-甲氧苯基)_1，5-苯并硫氣雜-4 (5H)-酮鹽酸鹽，地爾硫卓(如苯并硫氮雜-4(5H)_酮，3-(乙酰氧基)_5_[2_( 二甲基氨基)乙基]-2，3- 二氫_2_ (4-甲氧苯基)—，(+)-順式-，單鹽酸鹽)，菲洛地平(如4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶羧酸乙基甲酯)，F(xiàn)S-2 (如來自黑曼巴蛇(Dendroaspis polylepis polylepis)蛇毒的分離物)，F(xiàn)TX-3.3 (如來自(漏斗網(wǎng)蜘蛛(Agelenopsis aperta)的分離物)，硫酸新霉素(如C23H46N6O13.3H2S04)，尼卡地平(如1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)甲基_2-[甲基(苯基甲基)氨基]-3，5-吡啶二羧酸乙醋鹽酸鹽，也稱為YC-93)，硝苯地平(如I，4-—?dú)?2，6-—甲基-4- (2-硝基苯基)-3，5_吡啶二羧酸二甲酯)，尼莫地平(如4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸-2-甲氧乙基-1-甲基乙基酯)或(2-甲氧乙基1，4_ 二氫-2，6-二甲基-4-(間硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸異丙酯)，尼群地平(如1，4- 二氫-2，6- 二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5_吡啶二羧酸乙基甲基酯)，S-蜂斗精(Petasin)(如3S，4aR，5R，6R)-[2，3，4,4a, 5,6,7,8-八氧-3- (2-丙烯基)-4a, 5- 二甲基_2_氧代-6-蔡基]Z-3 ' _甲基硫代-1'-丙烯酸酯)，根皮素(Phloretin)(如2' A1，6'-三羥基-3-(4-羥基苯基)苯丙酮，以及3- (4-羥基苯基)-1-(2,4,6-三羥基苯基)-1-丙酮，以及b- (4-羥基苯基)-2，4，6-三羥基苯丙酮)，原鴉片堿(如C2tlH19NO5Cl)，SKF-96365(如l-[b-[3_(4-甲氧苯基)丙氧基]-4-甲氧苯乙基]-1H-咪唑，HCl)，粉防己堿(如6，6'，7，12_四甲氧基_2，2' -二甲基漢防己乙素)，甲氧基維拉帕米或(+)_維拉帕米(如54N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)甲基氨基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-異丙基戍臆鹽酸鹽)，以及(R)-(+)-BayK8644 (如R- (+)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-5-硝基-442-(三氟甲基)苯基]_3_吡啶羧酸甲酯)。前述實(shí)例可以是對L-型電壓門控鈣通道特異性的或者可以抑制更廣范圍的電壓門控鈣通道，如N，P/Q，R和T-型。
[0336]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是二氫吡啶。示例性二氫吡啶包括但不限于氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平等。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述二氫吡啶是尼莫地平。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)如本文所述配制時(shí)所述尼莫地平具有7-10天的半衰期和適當(dāng)?shù)闹苄浴?br> [0337]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是苯基烷胺。示例性苯基烷胺包括但不限于加洛帕米、維拉帕米等。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是1-4苯并硫氮雜。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述1-4苯并硫氮雜是地爾硫卓。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是芐普地爾。
[0338]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至`少一種治療劑是內(nèi)皮素拮抗劑。示例性內(nèi)皮素拮抗劑包括但不限于 A-127722，ABT-627, BMS182874, BQ-123, BQ-153, BQ-162, BQ-485, BQ-518,BQ-610, EMD-122946, FR 139317， IP1-725， L-744453， LU 127043， LU 135252， PABSA, PD147953，PD 151242，PD 155080，PD 156707，RO 611790，SB-247083，克拉生坦，阿曲生坦，司他生坦鈉，TA-0201, TBC 11251，TTA-386, WS-7338B, ZD-1611，阿司匹林，A-182086，CGS27830，CP 170687，J-104132，L-751281，L-754142，LU 224332，LU 302872，PD 142893，PD145065，PD 160672，R0-470203，波生坦，RO 462005, RO 470203, SB 209670, SB 217242，TAK-044, A-192621, A-308165， BQ-788, BQ-O17, IRL 1038， IRL 2500， PD-161721， RES701-1，RO 468443 等。
[0339]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑。示例性瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑包括但不限于氯化釓，氯化鑭，SKF96365 (1-(β-[3-(4-甲氧苯基)丙氧基]-4-甲氧苯乙基)-1H-咪唑鹽酸鹽)，和LOE908 ((RS) -(3,4- 二氫-6，7- 二甲氧基異喹啉—I— Y I) -2-苯基-N, N- 二-[2- (2，3，4-三甲
氧苯基乙基]乙酰胺)。
[0340]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是分離的分子。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑基本上是純的。[0341]微粒制劑
[0342]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物包括許多微粒，所述微粒包括至少一種治療劑。
[0343]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑以微粒形式提供。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑置于微粒上或微粒中。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑分散遍及每個(gè)微粒。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑浸潰在每個(gè)微粒的表面上。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑包含于由涂層包圍的微粒的核芯內(nèi)部。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑吸附到每個(gè)微粒中。
[0344]根據(jù)一些此類實(shí)施方案,所述微粒呈均勻的大小分布。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒大小的均勻分布是通過均化工藝實(shí)現(xiàn)以形成包括微粒的均勻乳液。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，每個(gè)微粒包括基質(zhì)。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述基質(zhì)包括所述至少一種治療劑。
[0345]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微?？梢跃哂腥魏渭墑e的釋放動力學(xué)，其中包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、快速釋放等等、及其任何組合。除了治療劑外，所述微粒可以包括在制藥和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)使用的任何材料，這包括但不限于可蝕的、不可蝕的、可生物降解的、或不可生物降解的材料或其組合。
[0346]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒是在溶液中或以半固體狀態(tài)含有所述至少一種治療劑的微膠囊。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒是完全或部分地含有所述至少一種治療劑。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒是完全或部分地含有所述至少一種治療劑的納米粒子。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒可以是幾乎任何形狀。
[0347]根據(jù)一些實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少40%到以重量計(jì)至少80%的所述至少一種治療劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少40%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少45%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載 有至少以重量計(jì)50%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少55%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少60%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少63%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少65%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少70%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少75%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少80%的所述至少一種治療劑。
[0348]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述粒子大小是在大約25 μ m至大約ΙΟΟμπι之間。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述粒子大小是在大約30 μ m至大約80 μ m之間。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約25 μ m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約30 μ m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約35 μ m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約40 μ m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約45 μ m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約50 μ m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約55 μ m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約60 μ m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約65 μ m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約70 μ m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約75 μ m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約80μπι。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約85 μ m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約90 μ m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約95 μ m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約100 μ m。
[0349]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑可以提供在線狀物中。所述線狀物可以在被涂層包裹的核芯中含有至少一種治療劑，或該至少一種治療劑可以分散遍及所述線狀物，或治療劑可以吸附于線狀物內(nèi)。這種線狀物可以具有任何級別的釋放動力學(xué)，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、快速釋放等及其任意組合。除治療劑之外，這種線狀物還可以包括在醫(yī)藥領(lǐng)域中常規(guī)使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限于可蝕性、不可蝕性、生物可降解、或生物不可降解材料或其組合。
[0350]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑可以提供在至少一個(gè)薄片中。該薄片可以在被涂層包裹的核芯中含有至少一種治療劑和至少一種額外的治療劑，或該至少一種治療劑和至少一種額外的治療劑可以分散遍及所述薄片，或該至少一種治療劑可以吸附于所述薄片中。該薄片可以具有任何級別的釋放動力學(xué)，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、快速釋放等及其任意組合。除至少一種治療劑和至少一種額外的治療劑之外，這種薄片還可以包括在醫(yī)藥領(lǐng)域中常規(guī)使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限于可蝕性、不可蝕性、生物可降解、或生物不可降解材料或其組合。
[0351]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒制劑包括微粒的懸液。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒制劑包括微粒的粉末懸液。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述藥物組合物進(jìn)一步包括助懸劑、穩(wěn)定劑和分散劑中的至少一種。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述藥物組合物呈現(xiàn)為懸液。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述藥物組合物呈現(xiàn)為溶液。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述藥物組合物呈現(xiàn)為乳液。
[0352]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒制劑包括水溶性形式的所述至少一種治療劑的水溶液。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒制劑包括所述至少一種治療劑的油性懸液。該所述至少一種治療劑的油性懸液可以使用合適的親脂性溶劑制備。示例性親脂性溶劑或溶媒包括但不限于脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒制劑包括所述至少一種治療劑的水性懸液。水性注射懸液可以含有提高懸液粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇、透明質(zhì)酸或右旋糖苷。任選地，所述懸液也可以含有適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑或提高所述化合物溶解度以允許制備高度濃縮溶液的物質(zhì)?？蛇x地，該至少一種治療劑可以處于使用前用于與合適的溶媒(例如無菌無熱原水)重構(gòu)的粉末形式。該微粒制劑分散在溶媒中以形成分散體，其中微粒作為分散相，溶媒作為分散介質(zhì)。
[0353]該微粒制劑可以包括例如微包囊劑型(并在適當(dāng)情況下含有一種或多種賦形劑)、螺旋形(encochleated)、包被在微金粒子上、包括在脂質(zhì)體中、用于植入組織的小球、或在待摩擦進(jìn)組織的物體表面干燥。本文所用的術(shù)語“微包囊化”指這樣的一種工藝，其中非常微小的液滴或粒子被生物相容性、生物可降解性聚合物材料或非聚合材料的連續(xù)薄膜包圍或包被以產(chǎn)生固態(tài)結(jié)構(gòu)，所述固態(tài)結(jié)構(gòu)包括但不限于球狀顆粒、小球、晶體、團(tuán)塊、微球或納米粒子。該微粒制劑可以是顆粒、小珠、粉末、片劑、包衣片、(微)膠囊、栓劑、糖漿、乳液、懸液、霜劑、滴劑或活性化合物延遲釋放的制劑的形式，其中制劑賦形劑和添加劑和/或諸如分解劑、粘合劑、包衣劑、膨脹劑、潤滑劑或增溶劑的輔劑通常如上所述使用。該微粒制劑適合在各種藥物遞送系統(tǒng)中使用。關(guān)于藥物遞送方法的簡要綜述，參見Langer (1990)Science 249，1527-1533，通過引用并入本文。
[0354]微包囊工藝
[0355]在美國專利N0.5，407，609 (名稱為微包囊化工藝及其產(chǎn)品)、美國申請N0.10/553，003 (名稱為用于生產(chǎn)乳液基微粒的方法)，美國申請N0.11/799，700 (名稱為乳液基微粒及其生產(chǎn)方法)、美國申請N0.12/557，946 (名稱為具有可調(diào)提取速率的溶劑提取微包囊化)、美國申請N0.12/779，138(名稱為透明質(zhì)酸(HA)注射溶媒)、美國申請N0.12/562，455 (名稱為使用溶劑和鹽的微包囊化工藝)、美國申請N0.12/338，488 (名稱為用于制備具有低溶劑殘留量的微粒的工藝)、美國申請N0.12/692，027(名稱為來自聚合物共混物的控釋系統(tǒng))、美國申請N0.12/692，020(名稱為具有包括不同非重復(fù)單元的聚合物的聚合物混合物及其制造和使用方法)、美國申請N0.10/565,401 (名稱為“控釋組合物”)、美國申請N0.12/692，029(名稱為“用于調(diào)整微粒性能的干燥方法”);美國申請N0.12/968，708(名稱為“用于制備微粒的乳液基工藝及與其一起使用的工作頭”)；和美國申請N0.13/074，542 (名稱為“組合物和用于改進(jìn)藥物組合物在局部施用部位的停留的方法”)中披露并描述了微包囊化工藝和產(chǎn)品；用于生產(chǎn)乳液基微粒的方法；乳液基微粒及其生產(chǎn)方法；具有可調(diào)提取速率的溶劑提取微包囊化；使用溶劑和鹽的微包囊化工藝；用于制造微粒的連續(xù)雙乳液工藝；用于調(diào)整微粒性能的干燥方法，來自聚合物共混物的控釋系統(tǒng)；具有包括不同非重復(fù)單元的聚合物的聚合物混合物及其制造和使用方法；以及用于制備微粒的乳液基工藝及與其一起使用的工作頭組件的例子。這些文獻(xiàn)的每一份的內(nèi)容通過引用的方式完整并入本文。
[0356]根據(jù)一些實(shí)施方案，使用微粒技術(shù)遞送所述至少一種治療劑涉及生物可吸收的聚合物粒子，所述聚合物粒子包裹所述至少一種治療劑和至少一種額外的治療劑。
[0357]微粒聚合物基質(zhì)
[0358]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒包括基質(zhì)。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑浸潰在天然存在的生物聚合物基質(zhì)、合成聚合物基質(zhì)、或其組合中或其上。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒組合物包括聚合物基質(zhì)，其中，所述至少一種治療劑浸潰在聚合物基質(zhì)中。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是緩釋化合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是生物可降解聚合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是聚(D，L-丙交酯-Co-乙交酯)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是聚(原酸酯)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是聚(酐)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是聚丙交酯-聚乙交酯。
[0359]不可生物降解的和可生物降解的聚合物材料都可以用于制造用以遞送所述治療劑的粒子。此類聚合物可以是天然的或合成的聚合物。在所希望的釋放的時(shí)間段的基礎(chǔ)上選擇所述聚合物。特別令人感興趣的生物粘合性聚合物包括但不限于Sawhney等人在Macromolecules (1993) 26，581-587中所描述的生物可蝕性水凝膠，其教導(dǎo)并入本文中。示例性生物可蝕性水凝膠包括但不限于聚透明質(zhì)酸、酪蛋白、凝膠、明膠、聚酐、聚丙烯酸、藻酸鹽、殼聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(`甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸酯)、聚(甲基丙烯酸十二烷基酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)和聚(丙烯酸十八烷基酯)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述生物粘合性聚合物是透明質(zhì)酸。在一些此類實(shí)施方案中，生物粘合性聚合物包括少于約2.3%的透明質(zhì)酸。[0360]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物增強(qiáng)了微粒制劑的水溶性。合適的聚合物的示例包括但不限于聚乙二醇、聚-(d-谷氨酸)、聚-(1-谷氨酸)、聚-(d-天冬氨酸)、聚-(1-天冬氨酸)及其共聚物?？梢允褂梅肿恿吭诩s5,000和約100,000之間，以及分子量在約20，000和約80，000之間的聚谷氨酸，也可以使用分子量在約30，000和約60，000之間的聚谷氨酸。使用基本上如美國專利N0.5，977，163(通過引用并入本文)所述的方案，將所述聚合物通過酯鍵連接到發(fā)明的埃博霉素(印othilone)的一個(gè)或多個(gè)羥基。在本發(fā)明的21-羥基-衍生物的情況下，具體的連接位點(diǎn)包括離開碳-21的羥基。其他的連接位點(diǎn)包括但不限于離開碳3的羥基和/或離開碳7的羥基。[0361]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在聚乙交酯(PGA)基質(zhì)中或聚乙交酯(PGA)基質(zhì)上。PGA是開發(fā)用于縫合線中的線性脂肪族聚酯。研究已經(jīng)報(bào)道了與三亞甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)和聚己內(nèi)酯形成的PGA共聚物。這些共聚物中的一些可以配制為用于持續(xù)藥物釋放的微粒。
[0362]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在聚酯-聚乙二醇基質(zhì)中或聚酯-聚乙二醇基質(zhì)上。可以合成聚酯-聚乙二醇化合物；這些化合物是柔軟的并且可以用于藥物遞送。
[0363]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在聚(氨基)衍生的生物聚合物基質(zhì)中或聚(氨基)衍生的生物聚合物基質(zhì)上。聚(氨基)衍生的生物聚合物可以包括但不限于含有乳酸和賴氨酸作為脂肪族二胺的那些(見例如，美國專利5，399，665)和酪氨酸衍生的聚碳酸酯及聚丙烯酸酯。聚碳酸酯的改性可以改變這種酯的烷基鏈的長度(乙基變成辛基)，同時(shí)聚丙烯酸酯的改性可以進(jìn)一步包括改變二酸的烷基鏈的長度(例如，琥珀酸變成癸二酸)，這實(shí)現(xiàn)了聚合物的巨大變換和聚合物性能方面的巨大靈活性。
[0364]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在聚酐基質(zhì)中或聚酐基質(zhì)上。聚酐通過熔融聚合使兩個(gè)二酸分子脫水而制備(參見例如，美國專利4，757，128)。這些聚合物因表面侵蝕而降解(與因整體侵蝕而降解的聚酯對比)。藥物的釋放可以受所選擇單體的親水性控制。
[0365]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在光聚合性生物聚合物基質(zhì)中或光聚合性生物聚合物基質(zhì)上。光致聚合性生物聚合物包括但不限于乳酸/聚乙二醇/丙烯酸酯共聚物。
[0366]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在水凝膠基質(zhì)中或水凝膠基質(zhì)上。術(shù)語“水凝膠”是指形成含有必需水性成分的固態(tài)、半固態(tài)、假塑性、或塑性結(jié)構(gòu)以生成凝膠狀或果凍狀團(tuán)塊的物質(zhì)。水凝膠總體上包括多種聚合物，包括親水聚合物、丙烯酸、丙烯酰胺和2-羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)。
[0367]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在天然存在的生物聚合物基質(zhì)中或天然存在的生物聚合物基質(zhì)上。天然存在的生物聚合物包括但不限于蛋白質(zhì)聚合物、膠原蛋白、多糖和光致聚合化合物。
[0368]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在蛋白質(zhì)聚合物基質(zhì)中或蛋白質(zhì)聚合物基質(zhì)上。蛋白質(zhì)聚合物已經(jīng)從自組裝的蛋白質(zhì)聚合物例如蠶絲蛋白、彈性蛋白、膠原蛋白及其組合合成。
[0369]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在天然存在的多糖基質(zhì)中或天然存在的多糖基質(zhì)上。天然存在的多糖包括但不限于殼多糖及其衍生物、透明質(zhì)酸、右旋糖苷和纖維素(它們在未改性的情況下總體上不是生物可降解的)和蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)。
[0370]根據(jù)一些實(shí)施方案,所述至少一種治療劑被浸潰在殼多糖基質(zhì)中或殼多糖基質(zhì)上。殼多糖占優(yōu)地由2-乙酰氨基-2-脫氧-D-葡萄糖基團(tuán)組成并且存在于酵母、真菌和海生無脊椎動物(蝦、甲殼類)中，在那里它是外骨骼的主要組分。殼多糖不是水可溶性的并且脫乙?；瘹ざ嗵?，殼聚糖，僅可溶于酸性溶液(如，例如，乙酸)中。研究已經(jīng)報(bào)道了水溶性、極高分子量(大于2百萬道爾頓)、粘彈性、無毒、生物相容并且能夠與過氧化物、戊二醛、乙二醛或其他醛類和碳二亞胺類交聯(lián)形成凝膠的殼多糖衍生物。
[0371]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在透明質(zhì)酸(HA)基質(zhì)中或透明質(zhì)酸(HA)基質(zhì)上。透明質(zhì)酸(HA)，由交替的葡萄糖醛酸鍵和葡萄糖胺鍵組成并且存在于哺乳動物的玻璃體液、腦的胞外基質(zhì)、滑液、臍帶和雄雞冠中(可以從中分離并純化透明質(zhì)酸，也可以通過發(fā)酵過程產(chǎn)生)。
[0372]藥學(xué)上可接受的載體
[0373]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物包括(ii)藥學(xué)上可接受的載體。
[0374]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體是固態(tài)載體或賦形劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體是凝膠相載體或賦形劑。載體或賦形劑的例子包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種單糖和多聚糖(包括但不限于透明質(zhì)酸)、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物。示例性載體也可以包括鹽水溶媒,例如在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的羥丙基甲基纖維素(HPMC)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體是緩沖溶液。示例性的緩沖溶液可以無限制地包括磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液。
[0375]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述 藥學(xué)上可接受的載體賦予組合物粘合性。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括透明質(zhì)酸。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括0%至5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.05%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.1%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.2%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.3%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.4%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.6%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.7%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.8%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.9%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.0%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.1 %的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.2%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.3%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.4%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.6%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.7%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.8%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.9%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.0%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于
2.1%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.2%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小2.3%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.4%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.6%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.7%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.8%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.9%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于3.0%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于3.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于4.0%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于4.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于5.0%的透明質(zhì)酸。
[0376]在一些實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于凝膠緩釋固態(tài)或半固態(tài)化合物，任選地作為持續(xù)釋放凝膠。在一些此類實(shí)施方案中，所述至少一種治療劑被包埋至藥學(xué)上可接受的載體中。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種治療劑被包被在藥學(xué)上可接受的載體中。所述涂層可以是任何希望的材料，優(yōu)選聚合物或不同聚合物的混合物。任選地，所述聚合物可以在造粒階段中使用，以與活性成分形成基質(zhì)，從而獲得活性成分的希望的釋放模式。所述凝膠緩釋固態(tài)或半固態(tài)化合物能夠在希望的時(shí)間內(nèi)釋放活性劑?？梢詫⑺瞿z緩釋固態(tài)或半固態(tài)化合物植入人腦的實(shí)質(zhì)內(nèi)的組織中，包括但不限于鄰近血管，如腦動脈。
[0377]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括緩釋固態(tài)化合物。根據(jù)一個(gè)此類實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被包埋在緩釋固態(tài)化合物中或包覆在緩釋固態(tài)化合物上。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括含有所述至少一種治療劑的緩釋微粒。
[0378]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體是凝膠化合物，如生物可降解水凝膠。
[0379]額外的組分
[0380]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物進(jìn)一步包括防腐劑。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物呈現(xiàn)為單位劑量形式。示例性單位劑量形式包括但不限于安瓿或多劑量容器。
[0381]用于胃腸外(包括但不限于皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi))施用的可流動的持續(xù)釋放微粒組合物包括可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)而使得所述制劑與意定受者的血液或CSF等滲的水性和非水性無菌注射溶液；以及可以含有助懸劑和增稠劑的水性和非水性無菌懸液。
[0382]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物被配制成用于腸胃外注射、外科植入或其組合。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物是藥學(xué)上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、懸液或乳液或用于重構(gòu)形成無菌注射用溶液或分散液的無菌粉末的形式。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的例子包括但不限于水、乙醇、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、聚醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等)、其合適的混合物、植物油(如橄欖油)和注射用有機(jī)酯如油酸乙酯?？梢岳缤ㄟ^使用涂層如卵磷脂、在分散體的情況下通過維持所需的粒子大小和通過使用表面活性劑，維持適宜的流動性。懸液還可以包括助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化招(aluminummetahydroxide)、膨潤土、瓊脂、黃苗膠以及其的混合物 。
[0383]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物被配制成可注射長效形式(depot form)。通過形成所述治療劑在可生物降解的聚合物中的微包囊化基質(zhì)來制備可注射長效形式。根據(jù)藥物與聚合物的比率以及所使用的具體聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放的速率。此類長效制劑可以用適當(dāng)?shù)木酆匣蚴杷牧?例如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂、或作為微溶性衍生物(例如微溶性鹽)進(jìn)行配制。生物可降解聚合物的例子包括但不限于聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)。也可以通過將藥物包裹在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中制備可注射長效制劑。
[0384]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物進(jìn)一步包括輔助劑。示例性輔助劑包括但不限于防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等的各種抗菌和抗真菌物質(zhì)可以保證對微生物作用的防腐。也可以包括等滲劑，例如，糖、氯化鈉等。通過使用延遲吸收的物質(zhì)，例如單硬脂酸鋁和明膠，實(shí)現(xiàn)所述注射用藥物形式的延長吸收。
[0385]所述可流動的緩釋制劑組合物可以通過例如終端Y輻射、截留細(xì)菌的濾器過濾或通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑滅菌，其中所述的滅菌劑可以在臨用前溶解于或分散于無菌水或其他無菌的可注射介質(zhì)中。注射用制劑，例如無菌注射用水性或油性懸液，可以按照已知技術(shù)使用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖椭鷳覄┻M(jìn)行配制。所述無菌注射用制劑也可以是在無毒、胃腸外可接受的稀釋液或溶劑中的無菌注射用溶液、懸液或乳液，如在1，
3-丁二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等中的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶劑包括水、林格溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，常規(guī)地使用無菌的、不揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。出于該目的，可以使用任何刺激性低的不揮發(fā)性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。此外，也可采用諸如油酸的脂肪酸來制備注射劑。
[0386]合適的緩沖劑包括:醋酸和鹽(1-2%重量體積比);檸檬酸和鹽(1-3%重量體積比)；硼酸和鹽(0.5-2.5%重量體積比)；以及磷酸和鹽(0.8-2%重量體積比)。合適的防腐劑包括苯扎氯銨(0.003-0.03% w/v);氯丁醇(0.3-0.9%重量體積比)；尼泊金酯(0.01-0.25%重量體積比)和硫柳汞(0.004-0.02%重量體積比)。
[0387]I1.治療方法
[0388]在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種在人類對象中治療蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的至少一根腦動脈的方法，該方法包括:
[0389]a)提供可流動的持續(xù)釋放微粒組合物,該組合物包括:
[0390](i)包括治療量的至少一種治療劑的微粒制劑，其中，所述微粒制劑包括許多大小分布均勻的微粒，其中，所述治療劑分散遍及每個(gè)微粒，并且其中，所述治療量對治療腦動脈中斷的遲發(fā)性并發(fā)癥是有效的，
[0391](ii)和藥用載體；以及
[0392]b)將所述組合物局部地施用到腦室中，從而使得在蛛網(wǎng)膜下腔中釋放所述治療劑之前所述微粒制劑從腦室中的腦脊液(CSF)流動到蛛網(wǎng)膜下腔中的腦脊液(CSF)，其中，所述治療劑接觸蛛網(wǎng)膜下腔中的所述至少一根腦動脈并在其周圍流動，而并不以產(chǎn)生不想要的副作用的量進(jìn)入全身性循環(huán)。
[0393]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)遞送到腦室時(shí)，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在蛛網(wǎng)膜下腔中或位于蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述釋放部位鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中處于中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈。
[0394]根據(jù)一些實(shí)施方案,所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在范圍從I天至30天的半衰期(t1/2)內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在I天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在2天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在3天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在4天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在5天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在6天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在7天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在8天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在9天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在10天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一`個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在12天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在14天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在16天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在18天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在20天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在22天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在24天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在26天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在28天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在30天的半衰期內(nèi)持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。
[0395]根據(jù)一些實(shí)施方案,所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在與腦損傷引起的腦動脈的中斷相關(guān)的遲發(fā)性并發(fā)癥發(fā)作之前持續(xù)釋放治療量的所述至少一種治療劑。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述遲發(fā)性并發(fā)癥選自由血管造影性血管痙攣、許多微血栓栓子、皮質(zhì)擴(kuò)散性缺血、遲發(fā)性腦缺血(DCI)或其組合所組成的組。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述遲發(fā)性并發(fā)癥是血管造影性血管痙攣。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述遲發(fā)性并發(fā)癥是許多微血栓栓子。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述遲發(fā)性并發(fā)癥是皮質(zhì)擴(kuò)散性缺血。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述遲發(fā)性并發(fā)癥是遲發(fā)性腦缺血(DCI)。
[0396]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述腦損傷是潛在病狀的結(jié)果。示例性潛在病狀包括但不限于動脈瘤、突發(fā)創(chuàng)傷性頭部損傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)或其組合。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述潛在病狀是動脈瘤。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述潛在病狀是突發(fā)創(chuàng)傷性頭部損傷。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述潛在病狀是蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述潛在病狀是動脈瘤、突發(fā)創(chuàng)傷性頭部損傷和蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)的組合。
[0397]根據(jù)一些實(shí)施方案，當(dāng)鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈釋放時(shí)，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物對減少血管痙攣是有效的，從而使得與未處理的對照相比所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)一些實(shí)施方案，當(dāng)鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中處于中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈釋放時(shí)，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物對預(yù)防或降低與由腦損傷引起的腦動脈的中斷相關(guān)的遲發(fā)性并發(fā)癥的發(fā)生率或嚴(yán)重性是有效的。
[0398]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比蛛網(wǎng)膜下腔中處于中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物對減少血管痙攣是有效的，從而使得與未處理的對照相比蛛網(wǎng)膜下腔中處于中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。
[0399]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑能夠產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比蛛網(wǎng)膜下腔中處于中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加，其中，所述至少一根腦動脈距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少10mm,至少 9.9mm,至少 9.8mm,至少 9.7mm,至少 9.6mm,至少 9.5mm,至少 9.4mm,至少 9.3mm,至少9.2mm,至少9.1mm,至少9.0mm,至少8.9mm,至少8.8mm,至少8.7mm,至少8.6mm,至少8.5mm,至少8.4mm,至少8.3mm,至少8.2mm,至少8.1mm,至少8.0mm,至少7.9mm,至少7.8mm,至少7.7mm,至少7.6mm,至少7.5mm,至少7.4mm,至少7.3mm,至少7.2mm,至少7.1mm,至少7.0mm,至少6.9mm,至少6.8mm,至少6.7mm,至少6.6mm,至少6.5mm,至少6.4mm,至少6.3mm,至少6.2mm,至少6.1mm,至少6.0mm,至少5.9mm,至少5.8mm,至少5.7mm,至少5.6mm,至少5.5mm,至少5.4mm,至少5.3mm,至少5.2mm,至少5.1mm,至少5.0mm。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少IOmm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.9mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.8mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.7mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.6mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.5mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.4mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.3mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.2mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.1mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少9.0mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.9mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.8mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.7mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.6mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.5mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.4mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.3mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.2mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.1mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少8.0mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.9mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.8mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.7mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.6mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.5mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.4mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.3mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.2mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.1mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少7.0mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.9mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.8mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.7mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.6mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.5mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.4mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作 用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.3mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.2mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.1mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少6.0mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.9mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.8mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.7mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.6mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.5mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.4mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.3mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.2mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.1mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述優(yōu)勢局部化的藥理作用是減少血管痙攣，從而使得與未處理的對照相比距離蛛網(wǎng)膜下腔中的釋放部位至少5.0mm的所述至少一根腦動脈的內(nèi)徑增加。
[0400]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的持續(xù)釋放能夠在希望的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)I天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)2天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)3天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)4天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)5天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)6天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)`膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)7天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)8天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)15天。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，鄰近蛛網(wǎng)膜下腔中的至少一根腦動脈的治療量的所述至少一種治療劑的釋放產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的藥理作用持續(xù)30天。
[0401]施用步驟
[0402]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物是使用外科注射設(shè)備通過腸胃外注射施用。
[0403]根據(jù)一些實(shí)施方案，通過導(dǎo)管或?qū)Ч懿迦氲耐緩绞┯?。術(shù)語“導(dǎo)管插入”指一種微創(chuàng)手術(shù)，通過這種手術(shù)所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物可以到達(dá)希望的腦區(qū)域，這可以意味著更小的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和更短的恢復(fù)。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述導(dǎo)管是硅膠導(dǎo)管。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述導(dǎo)管是軟導(dǎo)管。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述導(dǎo)管是柔性導(dǎo)管。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述導(dǎo)管是柔韌導(dǎo)管。
[0404]更一般地，根據(jù)本發(fā)明的可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的腦室內(nèi)遞送提供了許多相對于全身性施用的優(yōu)點(diǎn)。作為例子，尼莫地平被許可以靜脈輸注或每2至4小時(shí)給予丸劑的口服的方式施用。腦室內(nèi)遞送在腦脊液(CSF)中提供了局部較高的治療劑濃度，在腦脊液中經(jīng)微粒擴(kuò)散的治療劑可以發(fā)揮其作用。這產(chǎn)生局部化藥理作用，而并不以導(dǎo)致全身性作用(例如低血壓)的量進(jìn)入全身性循環(huán)。此外，直接施用至腦室中克服了血腦屏障并且允許施用的治療量低于全身性施用時(shí)所需的治療量。不受理論上的限制，以持續(xù)釋放制劑的形式將可流動的持續(xù)釋放微粒制劑的治療量的治療劑施用至腦室中允許持續(xù)多天遞送治療量，可以預(yù)防DCI。
[0405]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物是借助外科注射設(shè)備通過腸胃外注射被局部地施用至腦室中，從而使得所述組合物由CSF循環(huán)攜帶以接觸蛛網(wǎng)膜下腔中處于中斷風(fēng)險(xiǎn)的的腦動脈并在其周圍流動。
[0406]根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備是針、套管、導(dǎo)管或其組合。
[0407]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備被插入到腦室中。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述腦室選自由側(cè)腦室、第三腦室、第四腦室或其組合所組成的組。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述腦室是側(cè)腦室。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室是右側(cè)腦室。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室是左側(cè)腦室。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室是第三腦室。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室是第四腦室。
[0408]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少0.0Olmm至至少10cm。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少0.001_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少0.005_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少0.01mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少0.05_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少0.1mm0根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少0.5_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少1.0mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少1.5_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少2.0_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少2.5_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少3.0_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少3.5_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少4.0_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少4.5mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少5.0_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少5.5_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少6.0mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少6.5_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少7.0mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少7.5_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少8.0_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少8.5_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少9.0_。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少9.5mm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少1cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少1.5cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少2.0cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少2.5cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少
3.0cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少3.5cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少4.0cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少4.5cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少5.0cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少5.5cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)`險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少6.0cm0根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少6.5cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少7.0cm0根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少7.5cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少8.0cm0根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少8.5cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少9.0cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少9.5cm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的所述至少一根腦動脈至少10cm。
[0409]可以對腦室插入套管或插入導(dǎo)管，如本領(lǐng)域熟知和如各種神經(jīng)外科教科書中所描述的。這稱作腦室導(dǎo)管的插入或引流或腦室造口術(shù)。根據(jù)一些實(shí)施方案，可以在顱中鉆出不同大小的孔，并且切開覆蓋腦的外硬膜。切開軟膜并且將導(dǎo)管(通常由硅氧烷彈性體或一些其他生物相容的非吸收性化合物制成的中空管)經(jīng)過腦插入到所選擇的腦室中。這通常是側(cè)腦室但是可以對任何腦室插入導(dǎo)管。導(dǎo)管可以用來監(jiān)測頭內(nèi)部的壓力以排出CSF或者以將物質(zhì)施用到CSF中。圖14示出了通過腦室內(nèi)導(dǎo)管將本發(fā)明的含有鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、或TRP蛋白拮抗劑、或其組合的微粒組合物施用到腦室的示意圖(圖來自 Mccomb JG !Techniques of CSF diversion.1n:Scott RM(編著)? Hydrocephalus.Vol.3.ffilliams&ffilkins !Baltimore.1990.第 48 頁，第 128 頁)。圖 15 是不出了本發(fā)明的微粒組合物由CSF流從腦室攜帶到蛛網(wǎng)膜下腔動脈的示意圖，所述微粒組合物包括在微粒中或微粒上的鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、或TRP蛋白拮抗劑、或其組合(Pollay M:腦脊液? In:Tindall GT, Cooper PR, Barrow DL(編著).The Practice of Neurosurgery.Vol.1.ffilliams&ffilkins !Baltimore.1996.第 36 頁,第 1381 頁)。
[0410]根據(jù)一些實(shí)施方案，包括所述至少一種治療劑的可流動的持續(xù)釋放微粒組合物可以被遞送到腦室并且由腦脊液(CSF)流攜帶到蛛網(wǎng)膜下腔中的CSF。在SAH之后CSF的循環(huán)通常減慢并且蛛網(wǎng)膜下腔包含血塊。因此，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物會變得捕集在血塊中，從而促進(jìn)藥理物質(zhì)從所述組合物的局部地釋放，在那里它/它們將對鄰近的動脈和腦部發(fā)揮藥理作用。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，治療劑的釋放在蛛網(wǎng)膜下腔的CSF中發(fā)生。
[0411]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，可以通過將導(dǎo)管插入到腦室中并且經(jīng)導(dǎo)管注射所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物遞送包括至少一種治療劑的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物，從而使該組合物從導(dǎo)管的末端局部地散發(fā)至腦室中。
[0412]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，以單次大劑量注射方式施用所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，在預(yù)定的時(shí)間段后重復(fù)所述注射。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述預(yù)定的時(shí)間段范圍從I分鐘或更長至10天或更長。例如，如果對患者的監(jiān)測表明患者仍然具有腦動脈中斷的跡象，可以給予重復(fù)。
[0413]治療劑
[0414]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑或其組合。
[0415]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是鈣通道拮抗劑。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑選自由L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、R-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、N-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、P/Q-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、T-型電壓依賴性鈣通道抑制劑或其組合所組成的組。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是R-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是N-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是P/Q-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是T-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。
[0416]例如，L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑包括但不限于:二氫吡啶類L-型拮抗劑，如尼索地平，尼卡地平和硝苯地平，AHF (如(4aR，9aS) - (+) -4a-氨基-1，2，3，4，4a，9a-六氫-4aH-芴，HCl)，伊拉地平(如4-(4-苯并呋咱基)-1，4_ 二氫-2,6- 二甲基-3，5-吡唳二羧酸甲基1-甲基乙基酯)，鈣蛇毒(calciseptine)(如從黑曼巴蛇(Dendroaspispolylepis polylepis)中分離的)，H-Arg-1le-Cys-Tyr-1le-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-1le-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-1le-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gln-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH, 鈣毒素(Calcicludine)(如從東非綠曼巴蛇(Dendroaspis angusticeps)中分離的)，H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-1le-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-1le-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH,西尼地平(如也稱為FRP-8653，一種二氫吡啶類抑制劑)，狄蘭汀(Dilantizem)(如(2S，3S)_⑴順式_3_乙酸氧基_5- (2- _.甲基氣基乙基)-2,3- 二氧~2~ (4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氣雜-4 (5H)-酮鹽酸鹽，地爾硫卓(如苯并硫氮雜-4 (5H)-酮，3-(乙酰氧基)_5_[2- ( 二甲基氨基)乙基]_2，3-二氫-2-(4-甲氧苯基)一,(+)-順式-，單鹽酸鹽)，菲洛地平(如4-(2，3- 二氯苯基)-1,4- 二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶羧酸乙基甲酯)，F(xiàn)S-2 (如來自黑曼巴蛇(Dendroaspis polylepis polylepis)蛇毒的分離物)，F(xiàn)TX-3.3 (如來自(漏斗網(wǎng)蜘蛛(Agelenopsis aperta)的分離物)，硫酸新霉素(如C23H46N6O13 ? 3H2S04),尼卡地平(如I,
4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)甲基_2-[甲基(苯基甲基)氨基]-3，5-吡啶二羧酸乙酷鹽酸鹽，也稱為YC-93),硝苯地平(如I，4- 二氧-2,6- 二甲基-4- (2-硝基苯基)-3,
5-吡啶二羧酸二甲酯)，尼莫地平(如4-二氫-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸-2-甲氧乙基-1-甲基乙基酯)或(2-甲氧乙基1，4_ 二氫-2，6-二甲基-4-(間硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸異丙酯)，尼群地平(如1，4- 二氫-2，6- 二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5_吡啶二羧酸乙基甲基酯)，S-蜂斗精(Petasin)(如3S，4aR，5R，6R)-[2，3，4,4a, 5,6,7,8-八氧-3- (2-丙烯基)-4a, 5- 二甲基_2_氧代-6-蔡基]Z-3 ' _甲基硫代-1'-丙烯酸酯)，根皮素(Phloretin)(如2' A1，6'-三羥基-3-(4-羥基苯基)苯丙酮，以及3- (4-羥基苯基)-1 -(2,4,6-三羥基苯基)-1-丙酮，以及b- (4-羥基苯基)-2，4，6-三羥基苯丙酮)，原鴉片堿(如C2tlH19NO5Cl)，SKF-96365(如l-[b-[3_(4-甲氧苯基)丙氧基]-4-甲氧苯乙基]-1H-咪唑，HCl)，粉防己堿(如6，6'，7，12_四甲氧基_2，2' -二甲基漢防己乙素)，甲氧基維拉帕米或(+)_維拉帕米(如54N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)甲基氨基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-異丙基戍臆鹽酸鹽)，以及(R)-(+)-BayK8644 (如R- (+)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-5-硝基-442-(三氟甲基)苯基]_3_吡啶羧酸甲酯)。前述實(shí)例可以是對L-型電壓門控鈣通道特異性的或者可以抑制更廣范圍的電壓門控鈣通道，如N，P/Q，R和T-型。
[0417]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是二氫吡啶。示例性二氫吡啶包括但不限于氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平等。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述二氫吡啶是尼莫地平。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)如本文所述配制時(shí)所述尼莫地平具有7-10天的半衰期和適當(dāng)?shù)闹苄?。[0418]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是苯基烷胺。示例性苯基烷胺包括但不限于加洛帕米、維拉帕米等。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是1-4苯并硫氮雜。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述1-4苯并硫氮雜是地爾硫卓。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是芐普地爾。
[0419]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是內(nèi)皮素拮抗劑。示例性內(nèi)皮素拮抗劑包括但不限于 A-127722，ABT-627，BMS 182874，BQ-123，BQ-153，BQ-162，BQ-485，BQ-518，BQ-610, EMD-122946, FR 139317， IP1-725， L-744453， LU 127043， LU 135252， PABSA, PD147953，PD 151242，PD 155080，PD 156707，RO 611790，SB-247083，克拉生坦，阿曲生坦，司他生坦鈉，TA-0201, TBC 11251，TTA-386, WS-7338B, ZD-1611，阿司匹林，A-182086，CGS27830，CP 170687，J-104132，L-751281，L-754142，LU 224332，LU 302872，PD 142893，PD145065，PD 160672，R0-470203，波生坦，RO 462005, RO 470203, SB 209670, SB 217242，TAK-044, A-192621, A-308165， BQ-788, BQ-O17, IRL 1038， IRL 2500， PD-161721， RES701-1，RO 468443 等。
[0420]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑。示例性瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑包括但不限于氯化釓，氯化鑭，SKF96365(l-(^-[3-(4-甲氧苯基)丙氧基]-4-甲氧苯乙基)-1H-咪唑鹽酸鹽)，和LOE908 ((RS) -(3,4- 二氫-6，7- 二甲氧基異喹啉—I— Y I) -2-苯基-N，N- 二-[2- (2，3，4-三甲
氧苯基乙基]乙酰胺)。
[0421]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是分離的分子。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑基本上是純的。
[0422]微粒制劑
[0423]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案 ，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物包括許多微粒，所述微粒包括至少一種治療劑。
[0424]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑以微粒形式提供。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑置于微粒上或微粒中。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑分散遍及每個(gè)微粒。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑浸潰在每個(gè)微粒的表面上。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑包含于由涂層包圍的微粒的核芯內(nèi)部。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑吸附到每個(gè)微粒中。
[0425]根據(jù)一些此類實(shí)施方案,所述微粒呈均勻的大小分布。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒大小的均勻分布是通過均化工藝實(shí)現(xiàn)以形成包括微粒的均勻乳液。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，每個(gè)微粒包括基質(zhì)。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述基質(zhì)包括所述至少一種治療劑。
[0426]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微?？梢跃哂腥魏渭墑e的釋放動力學(xué)，其中包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、快速釋放及其任何組合。除了治療劑外，所述微粒可以包括在制藥和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)使用的任何材料，這包括但不限于可蝕的、不可蝕的、可生物降解的、或不可生物降解的材料或其組合。
[0427]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒是在溶液中或以半固體狀態(tài)含有所述至少一種治療劑的微膠囊。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒是完全或部分地含有所述至少一種治療劑。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒是完全或部分地含有所述至少一種治療劑的納米粒子。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微?？梢允菐缀跞魏涡螤睢0428]根據(jù)一些實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少40%至以重量計(jì)至少80%的所述至少一種治療劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少40%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少45%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有至少以重量計(jì)50%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少55%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少60%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少63%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少65%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少70%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少75%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少80%的所述至少一種治療劑。[0429]根據(jù)一些實(shí)施方案,所述粒子大小是在大約25 iim至大約IOOiim之間。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述粒子大小是在大約30 y m至大約80 u m之間。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約25 ym。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約30 ym。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約35 Pm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約40 u m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約45 u m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約50 u m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約55 u m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約60 Pm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約65 ym。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約70 ym。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約75 Pm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約80y m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約85 ym。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約90 u m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約95 u m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約100 U m。
[0430]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑可以提供在線狀物中。所述線狀物可以在被涂層包裹的核芯中含有至少一種治療劑，或該至少一種治療劑可以分散遍及所述線狀物，或治療劑可以吸附于線狀物內(nèi)。這種線狀物可以具有任何級別的釋放動力學(xué)，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、快速釋放等及其任意組合。除治療劑之外，這種線狀物還可以包括在醫(yī)藥領(lǐng)域中常規(guī)使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限于可蝕性、不可蝕性、生物可降解或生物不可降解材料或其組合。
[0431]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑可以提供在至少一個(gè)薄片中。該薄片可以在被涂層包裹的核芯中含有至少一種治療劑和至少一種額外的治療劑，或該至少一種治療劑和至少一種額外的治療劑可以分散遍及所述薄片，或該至少一種治療劑可以吸附于所述薄片中。該薄片可以具有任何級別的釋放動力學(xué)，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、快速釋放等及其任意組合。除至少一種治療劑和至少一種額外的治療劑之外，這種薄片還可以包括在醫(yī)藥領(lǐng)域中常規(guī)使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限于可蝕性、不可蝕性、生物可降解或生物不可降解材料或其組合。
[0432]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒制劑包括微粒的懸液。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒制劑包括微粒的粉末懸液。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述藥物組合物進(jìn)一步包括助懸劑、穩(wěn)定劑和分散劑中的至少一種。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述藥物組合物呈現(xiàn)為懸液。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述藥物組合物呈現(xiàn)為溶液。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述藥物組合物呈現(xiàn)為乳液。
[0433]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒制劑包括水溶性形式的所述至少一種治療劑的水溶液。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒制劑包括所述至少一種治療劑的油性懸液。該所述至少一種治療劑的油性懸液可以使用合適的親脂性溶劑制備。示例性親脂性溶劑或溶媒包括但不限于脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒制劑包括所述至少一種治療劑的水性懸液。水性注射懸液可以含有提高懸液粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇、透明質(zhì)酸或右旋糖苷。任選地，所述懸液也可以含有適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑或提高所述化合物溶解度以允許制備高度濃縮溶液的物質(zhì)?？蛇x地，該至少一種治療劑可以處于使用前用于與合適的溶媒(例如無菌無熱原水)重構(gòu)的粉末形式。該微粒制劑分散在溶媒中以形成分散體，其中微粒作為分散相，溶媒作為分散介質(zhì)。
[0434]微粒制劑可以包括例如微包囊劑型(并在適當(dāng)情況下含有一種或多種賦形劑)、螺旋形、包被在微金粒子上、包括在脂質(zhì)體中、用于植入組織的小球、或在待摩擦進(jìn)組織的物體表面干燥。本文所用的術(shù)語“微包囊化”指這樣的一種工藝，其中非常微小的液滴或粒子被生物相容性、生物可降解性聚合物材料或非聚合材料的連續(xù)薄膜包圍或包被以產(chǎn)生固態(tài)結(jié)構(gòu)，所述固態(tài)結(jié)構(gòu)包括但不限于球狀顆粒、小球、晶體、團(tuán)塊、微球或納米粒子。該微粒制劑可以是顆粒、小珠、粉末、片劑、包衣片、(微)膠囊、栓劑、糖漿、乳液、懸液、霜劑、滴劑或活性化合物延遲釋放的制劑的形式，其中制劑賦形劑和添加劑和/或諸如分解劑、粘合劑、包衣劑、膨脹劑、潤滑劑或增溶劑的輔劑通常如上所述使用。該微粒制劑適合在各種藥物遞送系統(tǒng)中使用。關(guān)于藥物遞送方法的簡要綜述，參見Langer(1990)Science 249,1527-1533，通過引用并入本文。
[0435]微包囊工藝
[0436]在美國專利N0.5，407，609 (名稱為微包囊化工藝及其產(chǎn)品)、美國申請N0.10/553，003 (名稱為用于生產(chǎn)乳液基微粒的方法)，美國申請N0.11/799，700 (名稱為乳液基微粒及其生產(chǎn)方法)、美國申請N0.12/557，946 (名稱為具有可調(diào)提取速率的溶劑提取微包囊化)、美國申請N0.12/779，138(名稱為透明質(zhì)酸(HA)注射溶媒)、美國申請N0.12/562，455 (名稱為使用溶劑和鹽的微包囊化工藝)、美國申請N0.12/338，488 (名稱為用于制備具有低溶劑殘留量的微粒的工藝)、美國申請N0.12/692，027(名稱為來自聚合物共混物的控釋系統(tǒng))、美國申請N0.12/692，020(名稱為具有包括不同非重復(fù)單元的聚合物的聚合物混合物及其制造和使用方法)、美國申請N0.10/565,401 (名稱為“控釋組合物”)、美國申請N0.12/692，029(名稱為“用于調(diào)整微粒性能的干燥方法”);美國申請N0.12/968，708 (名稱為“用于制備微粒的乳液基工藝及與其一起使用的工作頭”)；和美國申請N0.13/074，542 (名稱為“組合物和用于改進(jìn)藥物組合物在局部施用部位的停留的方法”)中披露并描述了微包囊化工藝和產(chǎn)品；用于生產(chǎn)乳液基微粒的方法；乳液基微粒及其生產(chǎn)方法；具有可調(diào)提取速率的溶劑提取微包囊化；使用溶劑和鹽的微包囊化工藝；用于制造微粒的連續(xù)雙乳液工藝；用于調(diào)整微粒性能的干燥方法，來自聚合物共混物的控釋系統(tǒng)；具有包括不同非重復(fù)單元的聚合物的聚合物混合物及其制造和使用方法；以及用于制備微粒的乳液基工藝及與其一起使用的工作頭組件的例子。這些文獻(xiàn)的每一份的內(nèi)容通過引用的方式完整并入本文。[0437]根據(jù)一些實(shí)施方案，使用微粒技術(shù)遞送所述至少一種治療劑涉及生物可吸收的聚合物粒子，所述聚合物粒子包裹所述至少一種治療劑和至少一種額外的治療劑。
[0438]微粒聚合物基質(zhì)
[0439]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒包括基質(zhì)。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑浸潰在天然存在的生物聚合物基質(zhì)、合成聚合物基質(zhì)、或其組合中或其上。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒組合物包括聚合物基質(zhì)，其中，所述至少一種治療劑浸潰在聚合物基質(zhì)中。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是緩釋化合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是生物可降解聚合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是聚(D，L-丙交酯-Co-乙交酯)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是聚(原酸酯)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是聚(酐)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是聚丙交酯-聚乙交酯。
[0440]不可生物降解的和可生物降解的聚合物材料都可以用于制造用以遞送所述治療劑的粒子。此類聚合物可以是天然的或合成的聚合物。在所希望的釋放的時(shí)間段的基礎(chǔ)上選擇所述聚合物。特別令人感興趣的生物粘合性聚合物包括但不限于Sawhney等人在Macromolecules (1993) 26，581-587中所描述的生物可蝕性水凝膠，其教導(dǎo)并入本文中。示例性生物可蝕性水凝膠包括但不限于聚透明質(zhì)酸、酪蛋白、凝膠、明膠、聚酐、聚丙烯酸、藻酸鹽、殼聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸酯)、聚(甲基丙烯酸十二烷基酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)和聚(丙烯酸十八烷基酯)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述生物粘合性聚合物是透明質(zhì)酸。在一些此類實(shí)施方案中，生物粘合性聚合物包括少于約2.3%的透明質(zhì)酸。
[0441]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物增強(qiáng)微粒制劑的水溶性。合適的聚合物的示例包括但不限于聚乙二醇、聚-(d-谷氨酸)、聚-(1-谷氨酸)、聚-(d-天冬氨酸)、聚-(1-天冬氨酸)及其共聚物?？梢允褂梅肿恿吭诩s5，000和約100，000之間，以及分子量在約20，000和約80，000之間的聚谷氨酸，也可以使用分子量在約30，000和約60，000之間的聚谷氨酸。使用基本上如美國專利N0. 5，977，163(通過引用并入本文)所述的方案，將所述聚合物通過酯鍵連接到發(fā)明的埃博霉素的一個(gè)或多個(gè)羥基。在本發(fā)明的21-羥基-衍生物的情況下，具體的連接位點(diǎn)包括離開碳-21的羥基。其他的連接位點(diǎn)包括但不限于離開碳3的羥基和/或離開碳7的羥基。
[0442]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在聚乙交酯(PGA)基質(zhì)中或聚乙交酯(PGA)基質(zhì)上。PGA是開發(fā)用于縫合線中的線性脂肪族聚酯。研究已經(jīng)報(bào)道了與三亞甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)和聚己內(nèi)酯形成的PGA共聚物。這些共聚物中的一些可以配制為用于持續(xù)藥物釋放的微粒。
[0443]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在聚酯-聚乙二醇基質(zhì)中或聚酯-聚乙二醇基質(zhì)上?？梢院铣删埘?聚乙二醇化合物；這些化合物是柔軟的并且可以用于藥物遞送。
[0444]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在聚(氨基)衍生的生物聚合物基質(zhì)中或聚(氨基)衍生的生物聚合物基質(zhì)上。聚(氨基)衍生的生物聚合物可以包括但不限于含有乳酸和賴氨酸作為脂肪族二胺的那些(見例如，美國專利5，399，665)和酪氨酸衍生的聚碳酸酯及聚丙烯酸酯。聚碳酸酯的改性可以改變這種酯的烷基鏈的長度(乙基變成辛基)，同時(shí)聚丙烯酸酯的改性可以進(jìn)一步包括改變二酸的烷基鏈的長度(例如，琥珀酸變成癸二酸)，這實(shí)現(xiàn)了聚合物的巨大變換和聚合物性能方面的巨大靈活性。
[0445]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在聚酐基質(zhì)中或聚酐基質(zhì)上。聚酐通過熔融聚合使兩個(gè)二酸分子脫水而制備(參見例如，美國專利4，757，128)。這些聚合物因表面侵蝕而降解(與因整體侵蝕而降解的聚酯對比)。藥物的釋放可以受所選擇單體的親水性控制。
[0446]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在光聚合性生物聚合物基質(zhì)中或光聚合性生物聚合物基質(zhì)上。光致聚合性生物聚合物包括但不限于乳酸/聚乙二醇/丙烯酸酯共聚物。
[0447]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在水凝膠基質(zhì)中或水凝膠基質(zhì)上。術(shù)語“水凝膠”是指形成含有必需水性成分的固態(tài)、半固態(tài)、假塑性、或塑性結(jié)構(gòu)以生成凝膠狀或果凍狀團(tuán)塊的物質(zhì)。水凝膠總體上包括多種聚合物，包括親水聚合物、丙烯酸、丙烯酰胺和2-羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)。
[0448]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在天然存在的生物聚合物基質(zhì)中或天然存在的生物聚合物基質(zhì)上。天然存在的生物聚合物包括但不限于蛋白質(zhì)聚合物、膠原蛋白、多糖和光致聚合化合物。
[0449]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在蛋白質(zhì)聚合物基質(zhì)中或蛋白質(zhì)聚合物基質(zhì)上。蛋白質(zhì)聚合物已經(jīng)從自組裝的蛋白質(zhì)聚合物例如蠶絲蛋白、彈性蛋白、膠原蛋白及其組合合成。
[0450]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在天然存在的多糖基質(zhì)中或天然存在的多糖基質(zhì)上。天然存在的多糖包括但不限于殼多糖及其衍生物、透明質(zhì)酸、右旋糖苷和纖維素(它們在未改性的情況下總體上不是生物可降解的)和蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)。
`述至少一種治療劑被浸潰在殼多糖基質(zhì)中或殼多糖基質(zhì)上。殼多糖占優(yōu)地由2-乙酰氨基-2-脫氧-D-葡萄糖基團(tuán)組成并且存在于酵母、真菌和海生無脊椎動物(蝦、甲殼類)中，在那里它是外骨骼的主要組分。殼多糖不是水可溶性的并且脫乙?；瘹ざ嗵?，殼聚糖，僅可溶于酸性溶液(如，例如，乙酸)中。研究已經(jīng)報(bào)道了水溶性、極高分子量(大于2百萬道爾頓)、粘彈性、無毒、生物相容并且能夠與過氧化物、戊二醛、乙二醛或其他醛類和碳二亞胺類交聯(lián)形成凝膠的殼多糖衍生物。
[0452]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在透明質(zhì)酸(HA)基質(zhì)中或透明質(zhì)酸(HA)基質(zhì)上。透明質(zhì)酸(HA)，由交替的葡萄糖醛酸鍵和葡萄糖胺鍵組成并且存在于哺乳動物的玻璃體液、腦的胞外基質(zhì)、滑液、臍帶和雄雞冠中(可以從中分離并純化透明質(zhì)酸，也可以通過發(fā)酵過程產(chǎn)生)。
[0453]藥學(xué)上可接受的載體
[0454]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物包括(ii)藥學(xué)上可接受的載體。
[0455]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體是固態(tài)載體或賦形劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體是凝膠相載體或賦形劑。載體或賦形劑的例子包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種單糖和多聚糖(包括但不限于透明質(zhì)酸)、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物。示例性載體也可以包括鹽水溶媒,例如在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的羥丙基甲基纖維素(HPMC)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體是緩沖溶液。示例性的緩沖溶液可以無限制地包括磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液。
[0456]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體賦予組合物粘合性。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括透明質(zhì)酸。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括0%至5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.05%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.1%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.2%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.3%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.4%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.6%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.7%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.8%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.9%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.0%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.1 %的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.2%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.3%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.4%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.6%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.7%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.8%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.9%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.0%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.1%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.2%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小2.3%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.4%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.6%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.7%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.8%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.9%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于3.0%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于3.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于4.0%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于4.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于5.0%的透明質(zhì)酸。
[0457]在一些實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于凝膠緩釋固態(tài)或半固態(tài)化合物，任選地作為持續(xù)釋放凝膠。在一些此類實(shí)施方案中，所述至少一種治療劑被包埋至藥學(xué)上可接受的載體中。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種治療劑被包被在藥學(xué)上可接受的載體中。所述涂層可以是任何希望的材料，優(yōu)選聚合物或不同聚合物的混合物。任選地，所述聚合物可以在造粒階段中使用，以與活性成分形成基質(zhì)，從而獲得活性成分的期望的釋放模式。所述凝膠緩釋固態(tài)或半固態(tài)化合物能夠在期望的時(shí)間范圍內(nèi)釋放活性劑?？梢詫⑺瞿z緩釋固態(tài)或半固態(tài)化合物植入人腦的實(shí)質(zhì)內(nèi)的組織中，包括但不限于鄰近血管，如腦動脈。
[0458]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括緩釋固態(tài)化合物。根據(jù)一個(gè)此類實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被包埋在緩釋固態(tài)化合物中或包覆在緩釋固態(tài)化合物上。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括含有所述至少一種治療劑的緩釋微粒。
[0459]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體是凝膠化合物，如生物可降解水凝膠。
[0460]額外的組分
[0461]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物進(jìn)一步包括防腐劑。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物呈現(xiàn)為單位劑量形式。示例性單位劑量形式包括但不限于安瓿或多劑量容器。
[0462]用于胃腸外(包括但不限于皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi))施用的可流動的持續(xù)釋放微粒組合物包括可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)而使得所述制劑與意定受者的血液或CSF等滲的水性和非水性無菌注射溶液；以及可以含有助懸劑和增稠劑的水性和非水性無菌懸液。
[0463]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物被配制成用于腸胃外注射、外科植入或其組合。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物是藥學(xué)上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、懸液或乳液或用于重構(gòu)形成無菌注射用溶液或分散液的無菌粉末的形式。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的例子包括但不限于水、乙醇、二氯甲烷、乙腈 、乙酸乙酯、聚醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等)、其合適的混合物、植物油(如橄欖油)和注射用有機(jī)酯如油酸乙酯。可以例如通過使用涂層如卵磷月旨、在分散液的情況下通過維持所需的粒子大小和通過使用表面活性劑，維持適宜的流動性。懸液還可以包括助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃芪膠以及其的混合物。
[0464]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物被配制成可注射長效形式。通過形成所述治療劑在可生物降解的聚合物中的微包囊化基質(zhì)來制備可注射長效形式。根據(jù)藥物與聚合物的比率以及所使用的具體聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放的速率。此類長效制劑可以用適當(dāng)?shù)木酆匣蚴杷牧?例如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹月旨、或作為微溶性衍生物(例如微溶性鹽)進(jìn)行配制。生物可降解聚合物的例子包括但不限于聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)。也可以通過將藥物包裹在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中制備可注射長效制劑。
[0465]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物進(jìn)一步包括輔助劑。示例性輔助劑包括但不限于防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等的各種抗菌和抗真菌物質(zhì)可以保證對微生物作用的防腐。也可以包括等滲劑，例如，糖、氯化鈉等。通過使用延遲吸收的物質(zhì)，例如單硬脂酸鋁和明膠，實(shí)現(xiàn)所述注射用藥物形式的延長吸收。
[0466]所述可流動的緩釋制劑組合物可以通過例如終端Y輻射、截留細(xì)菌的濾器過濾或通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑滅菌，其中所述的滅菌劑可以在臨用前溶解于或分散于無菌水或其他無菌的可注射介質(zhì)中。注射用制劑，例如無菌注射用水性或油性懸液，可以按照已知技術(shù)使用適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖櫇駝┖椭鷳覄┻M(jìn)行配制。所述無菌注射用制劑也可以是在無毒、胃腸外可接受的稀釋液或溶劑中的無菌注射用溶液、懸液或乳液，如在1，3-丁二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等中的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶劑包括水、林格溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，常規(guī)地使用無菌的、不揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。出于該目的，可以使用任何刺激性低的不揮發(fā)性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。此外，也可采用諸如油酸的脂肪酸來制備注射劑。
[0467]合適的緩沖劑包括:醋酸和鹽(1-2%重量體積比);檸檬酸和鹽(1-3%重量體積比)；硼酸和鹽(0.5-2.5%重量體積比)；以及磷酸和鹽(0.8-2%重量體積比)。合適的防腐劑包括苯扎氯銨(0.003-0.03% w/v);氯丁醇(0.3-0.9%重量體積比);尼泊金酯(0.01-0.25%重量體積比)和硫柳汞(0.004-0.02%重量體積比)。
[0468]II1.制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法
[0469]在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種制備無菌可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法，該方法包括:
[0470](a)提供包括治療量的至少一種治療劑的無菌微粒制劑，其中，所述治療量對減少在蛛網(wǎng)膜下腔中腦動脈中斷的遲發(fā)性并發(fā)癥是有效的，其中，所述微粒制劑包括許多大小分布均勻的微粒，并且其中，所述至少一種治療劑分散遍及每個(gè)微粒；
[0471](b)將步驟(a)的所述無菌微粒制劑抽吸至包括第一注射器套筒、第一注射器活塞和母魯爾帽的無菌第一注射器中，并且除去所述第一注射器內(nèi)捕集的空氣；
[0472](C)提供無菌藥學(xué)上可接受的載體；
[0473](d)將步驟(C)的無菌藥用載體抽吸至裝有公魯爾帽的無菌第二注射器中，所述無菌第二注射器包括第二注射器套筒和第二注射器活塞:
[0474](e)用無菌母注射器接頭更換步驟(d)中的公魯爾帽；
[0475](f)通過步驟(e)的母注射器接頭將步驟(b)的包含所述無菌微粒制劑的所述無菌第一注射器與包含步驟(C)的所述無菌藥學(xué)上可接受的載體的所述無菌第二注射器連接;
[0476](g)推動所述無菌第一注射器活塞，從而使所述無菌微粒制劑和所述無菌藥用載體在所述無菌第二注射器套筒中混合；
[0477](h)推動所述無菌第二注射器活塞，從而使所述無菌微粒制劑和所述無菌藥用載體在所述無菌第一注射器套筒中混合；以及
[0478](i)重復(fù)步驟(g)和(h)至少5-50次以產(chǎn)生適于遞送至腦室中的無菌可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。
[0479]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括:
[0480](A)提供包括至少一種治療劑和許多大小分布均勻的微粒的無菌微粒制劑，其中，所述治療劑分散遍及每個(gè)微?；蛟诿總€(gè)微粒上，并且其中，所述微粒制劑預(yù)填充在包括第一注射器套筒、第一注射器活塞和母魯爾帽的第一注射器中；[0481](B)除去捕集在所述第一注射器內(nèi)的空氣；
[0482](C)提供無菌藥學(xué)上可接受的載體，其中，所述無菌藥學(xué)上可接受的載體預(yù)填充在包括第二注射器套筒、第二注射器活塞和公魯爾帽的第二注射器中；
[0483](D)用無菌母注射器接頭更換步驟(C)中所述第二注射器的公魯爾帽；
[0484](E)通過步驟(D)的母注射器接頭將步驟(B)的包含所述無菌微粒制劑的所述無菌第一注射器與包含步驟(C)的所述無菌藥學(xué)上可接受的載體的所述第二注射器連接；
[0485](F)推動所述第一注射器活塞，從而使所述無菌微粒制劑和所述無菌藥學(xué)上可接受的載體在所述第二注射器套筒中混合；
[0486](G)推動所述第二注射器活塞，從而使所述無菌微粒制劑和所述無菌藥學(xué)上可接受的載體在所述第一注射器套筒中混合；以及
[0487](H)重復(fù)步驟(F)和(G)至少5-50次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。
[0488]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述無菌微粒制劑可以儲存在凍結(jié)狀態(tài)下，例如_20°C或-80°C下。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述無菌微粒制劑可以儲存在冷藏狀態(tài)下，例如4°C。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述無菌微粒制劑可以儲存在室溫下。
[0489]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述無菌藥學(xué)上可接受的載體可以儲存在凍結(jié)狀態(tài)下，例如-20°C或-80°C。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述無菌藥學(xué)上可接受的載體可以儲存在冷藏狀態(tài)下，例如4°C。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述無菌藥學(xué)上可接受的載體可以儲存在室溫下。
[0490]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(i)重復(fù)步驟(g)和(h)至少5次以產(chǎn)生呈易于`施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(i)重復(fù)步驟(g)和(h)至少10次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(i)重復(fù)步驟(g)和(h)至少15次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(i)重復(fù)步驟(g)和(h)至少20次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(i)重復(fù)步驟(g)和(h)至少25次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(i)重復(fù)步驟(g)和(h)至少30次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(i)重復(fù)步驟(g)和(h)至少35次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(i)重復(fù)步驟(g)和(h)至少40次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(i)重復(fù)步驟(g)和(h)至少45次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(i)重復(fù)步驟(g)和(h)至少50次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。
[0491]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(H)重復(fù)步驟(F)和(G)至少5次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(H)重復(fù)步驟(F)和(G)至少10次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(H)重復(fù)步驟(F)和(G)至少15次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(H)重復(fù)步驟(F)和(G)至少20次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(H)重復(fù)步驟(F)和(G)至少25次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(H)重復(fù)步驟(F)和(G)至少30次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(H)重復(fù)步驟(F)和(G)至少35次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(H)重復(fù)步驟(F)和(G)至少40次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(H)重復(fù)步驟(F)和(G)至少45次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法包括(H)重復(fù)步驟(F)和(G)至少50次以產(chǎn)生呈易于施用形式的所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。
[0492]治療劑
[0493]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑、或其組合。
[0494]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是鈣通道拮抗劑。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑選自由L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、R-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、N-型電壓依賴性鈣通道抑制劑 、P/Q-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、T-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、或其組合所組成的組。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是R-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是N-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是P/Q-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是T-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。
[0495]例如，L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑包括但不限于:二氫吡啶類L-型拮抗劑，如尼索地平，尼卡地平和硝苯地平，AHF (如(4aR，9aS) - (+) -4a-氨基-1，2，3，4，4a，9a-六氫-4aH-芴，HCl)，伊拉地平(如4-(4-苯并呋咱基)-1，4_ 二氫-2,6- 二甲基-3，5-吡唳二羧酸甲基1-甲基乙基酯)，鈣蛇毒(calciseptine)(如從黑曼巴蛇(Dendroaspispolylepis polylepis)中分離的)，H-Arg-1le-Cys-Tyr-1le-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-1le-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-1le-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gln-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH, 鈣毒素(Calcicludine)(如從東非綠曼巴蛇(Dendroaspis angusticeps)中分離的)，H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-1le-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-TyrPhe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-1le-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH,西尼地平(如也稱為FRP-8653，一種二氫吡啶類抑制劑)，狄蘭汀(Dilantizem)(如(2S，3S)_⑴順式_3_乙酸氧基_5- (2- _.甲基氣基乙基)-2,3- 二氧~2~ (4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氣雜-4 (5H)-酮鹽酸鹽，地爾硫卓(如苯并硫氮雜-4 (5H)-酮，3-(乙酰氧基)_5_[2- ( 二甲基氨基)乙基]_2，3-二氫-2-(4-甲氧苯基)一,(+)-順式-，單鹽酸鹽)，菲洛地平(如4-(2，3-二氯苯基)-1,4- 二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶羧酸乙基甲酯)，F(xiàn)S-2 (如來自黑曼巴蛇(Dendroaspis polylepis polylepis)蛇毒的分離物)，F(xiàn)TX-3.3 (如來自(漏斗網(wǎng)蜘蛛(Agelenopsis aperta)的分離物)，硫酸新霉素(如C23H46N6O13 ? 3H2S04),尼卡地平(如I,
4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)甲基_2-[甲基(苯基甲基)氨基]-3，5-吡啶二羧酸乙酷鹽酸鹽，也稱為YC-93),硝苯地平(如I，4- 二氧-2,6- 二甲基-4- (2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯)，尼莫地平(如4-二氫-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸-2-甲氧乙基-1-甲基乙基酯)或(2-甲氧乙基1，4_ 二氫-2，6-二甲基-4-(間硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸異丙酯)，尼群地平(如1，4- 二氫-2，6- 二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5_吡啶二羧酸乙基甲基酯)，S-蜂斗精(Petasin)(如3S，4aR，5R，6R)-[2，3，4,4a, 5,6,7,8-八氧-3- (2-丙烯基)-4a, 5- 二甲基_2_氧代-6-蔡基]Z-3 ' _甲基硫代-1'-丙烯酸酯)，根皮素(Phloretin)(如2' A1，6'-三羥基-3-(4-羥基苯基)苯丙酮，以及3- (4-羥基苯基)-1-(2,4,6-三羥基苯基)-1-丙酮，以及b- (4-羥基苯基)-2，4，6-三羥基苯丙酮)，原鴉片堿(如C2tlH19NO5Cl)，SKF-96365(如l-[b-[3_(4-甲氧苯基)丙氧基]-4-甲氧苯乙基]-1H-咪唑，HCl)，粉防己堿(如6，6'，7，12_四甲氧基_2，2' -二甲基漢防己乙素)，甲氧基維拉帕米或(+)_維拉帕米(如54N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)甲基氨基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-異丙基戍臆鹽酸鹽)，以及(R)-(+)-BayK8644 (如R- (+)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-5-硝基-442-(三氟甲基)苯基]_3_吡啶羧酸甲酯)。前述實(shí)例可以是對L-型電壓門控鈣通道特異性的或者可以抑制更廣范圍的電壓門控鈣通道，如N，P/Q，R和T-型。
[0496]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是二氫吡啶。示例性二氫吡啶包括但不限于氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平等。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述二氫吡啶是尼莫地平。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)如本文所述配制時(shí)所述尼莫地平具有7-10天的半衰期和適當(dāng)?shù)闹苄浴?br> [0497]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是苯基烷胺。示例性苯基烷胺包括但不限于加洛帕米、維拉帕米等。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是1-4苯并硫氮雜。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述1-4苯并硫氮雜是地爾硫卓。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是芐普地爾。
[0498]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是內(nèi)皮素拮抗劑。示例性內(nèi)皮素拮抗劑包括但不限于 A-127722，ABT-627，BMS 182874，BQ-123，BQ-153，BQ-162，BQ-485，BQ-518，BQ-610, EMD-122946, FR 139317， IP1-725， L-744453， LU 127043， LU 135252， PABSA, PD147953，PD 151242，PD 155080，PD 156707，RO 611790，SB-247083，克拉生坦，阿曲生坦，司他生坦鈉，TA-0201, TBC 11251，TTA-386, WS-7338B，ZD-1611，阿司匹林，A-182086，CGS27830，CP 170687，J-104132，L-751281，L-754142，LU 224332，LU 302872，PD 142893，PD145065，PD 160672，R0-470203，波生坦，RO 462005, RO 470203, SB 209670, SB 217242，TAK-044, A-192621, A-308165， BQ-788, BQ-O17, IRL 1038， IRL 2500， PD-161721， RES701-1，RO 468443 等。
[0499]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑。示例性瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑包括但不限于氯化釓，氯化鑭，SKF96365(1-(^-[3-(4-甲氧苯基)丙氧基]-4-甲氧苯乙基)-1H-咪唑鹽酸鹽)，和LOE908 ((RS) -(3,4- 二氫-6，7- 二甲氧基異喹啉—I— Y I) -2-苯基-N，N- 二-[2- (2，3，4-三甲
氧苯基乙基]乙酰胺)。
[0500]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是分離的分子。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑基本上是純的。
[0501]微粒制劑
[0502]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物包括許多微粒，所述微粒包括至少一種治療劑。
[0503]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑以微粒形式提供。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑置于微粒上或微粒中。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑分散遍及每個(gè)微粒。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑浸潰在每個(gè)微粒的表面上。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑包含于由涂層包圍的微粒的核芯內(nèi)部。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑吸附到每個(gè)微粒中。
[0504]根據(jù)一些此類實(shí)施方案,所述微粒呈均勻的大小分布。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒大小的均勻分布是通過均化工藝實(shí)現(xiàn)以`形成包括微粒的均勻乳液。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，每個(gè)微粒包括基質(zhì)。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述基質(zhì)包括所述至少一種治療劑。
[0505]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微?？梢跃哂腥魏渭墑e的釋放動力學(xué)，其中包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、快速釋放等等、及其任何組合。除了治療劑外，所述微?？梢园ㄔ谥扑幒歪t(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)使用的任何材料，這包括但不限于可蝕的、不可蝕的、可生物降解的、或不可生物降解的材料或其組合。
[0506]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒是在溶液中或以半固體狀態(tài)含有所述至少一種治療劑的微膠囊。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒是完全或部分地含有所述至少一種治療劑。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒是完全或部分地含有所述至少一種治療劑的納米粒子。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微?？梢允菐缀跞魏涡螤睢?br> [0507]根據(jù)一些實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少40%至以重量計(jì)至少80%的所述至少一種治療劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少40%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少45%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有至少以重量計(jì)50%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少55%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少60%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少63%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少65%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少70%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少75%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少80%的所述至少一種治療劑。
[0508]根據(jù)一些實(shí)施方案,所述粒子大小是在大約25 iim至大約IOOiim之間。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述粒子大小是在大約30 y m至大約80 u m之間。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約25 ym。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約30 ym。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約35 Pm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約40 u m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約45 u m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約50 u m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約55 u m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約60 ym。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約65 ym。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約70 ym。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約75 Pm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約80y m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約85 ym。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約90 u m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約95 u m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約100 U m。
[0509]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑可以提供在線狀物中。所述線狀物可以在被涂層包裹的核芯中含有至少一種治療劑，或該至少一種治療劑可以分散遍及所述線狀物，或治療劑可以吸附于線狀物內(nèi)。這種線狀物可以具有任何級別的釋放動力學(xué)，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、快速釋放等及其任意組合。除治療劑之外，這種線狀物還可以包括在醫(yī)藥領(lǐng)域中常規(guī)使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限于可蝕性、不可蝕性、生物可降解或生物不可降解材料或其組合。
[0510]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑可以提供在至少一個(gè)薄片中。該薄片可以在被涂層包裹的核芯中含有至少一種治療劑和至少一種額外的治療劑，或該至少一種治療劑和至少一種額外的治療劑可以分散遍及所述薄片，或該至少一種治療劑可以吸附于所述薄片中。該薄片可以具有任何級別的釋放動力學(xué)，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、快速釋放等及其任意組合。除至少一種治療劑和至少一種額外的治療藥之外，這種薄片還可以包括在醫(yī)藥領(lǐng)域中常規(guī)使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限于可蝕性、不可蝕性、生物可降解或生物不可降解材料或其組合。
[0511]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒制劑包括微粒的懸液。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒制劑包括微粒的粉末懸液。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述藥物組合物進(jìn)一步包括助懸劑、穩(wěn)定劑和分散劑中的至少一種。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述藥物組合物呈現(xiàn)為懸液。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述藥物組合物呈現(xiàn)為溶液。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述藥物組合物呈現(xiàn)為乳液。
[0512]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒制劑包括水溶性形式的所述至少一種治療劑的水溶液。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒制劑包括所述至少一種治療劑的油性懸液。該所述至少一種治療劑的油性懸液可以使用合適的親脂性溶劑制備。示例性親脂性溶劑或溶媒包括但不限于脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒制劑包括所述至少一種治療劑的水性懸液。水性注射懸液可以含有提高懸液粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇、透明質(zhì)酸或右旋糖苷。任選地，所述懸液也可以含有適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑或提高所述化合物溶解度以允許制備高度濃縮溶液的物質(zhì)。可選地，該至少一種治療劑可以處于使用前用于與合適的溶媒(例如無菌無熱原水)重構(gòu)的粉末形式。該微粒制劑分散在溶媒中以形成分散體，其中微粒作為分散相，溶媒作為分散介質(zhì)。[0513]該微粒制劑可以包括例如微包囊劑型(并在適當(dāng)情況下含有一種或多種賦形劑)、螺旋形、包被在微金粒子上、包括在脂質(zhì)體中、用于植入組織的小球、或在待摩擦進(jìn)組織的物體表面干燥。本文所用的術(shù)語“微包囊化”指這樣的一種工藝，其中非常微小的液滴或粒子被生物相容性、生物可降解性聚合物材料或非聚合材料的連續(xù)薄膜包圍或包被以產(chǎn)生固態(tài)結(jié)構(gòu)，所述固態(tài)結(jié)構(gòu)包括但不限于球狀顆粒、小球、晶體、團(tuán)塊、微球或納米粒子。該微粒制劑可以是顆粒、小珠、粉末、片劑、包衣片、(微)膠囊、栓劑、糖漿、乳液、懸液、霜劑、滴劑或活性化合物延遲釋放的制劑的形式，其中制劑賦形劑和添加劑和/或諸如分解劑、粘合劑、包衣劑、膨脹劑、潤滑劑或增溶劑的輔劑通常如上所述使用。該微粒制劑適合在各種藥物遞送系統(tǒng)中使用。關(guān)于藥物遞送方法的簡要綜述，參見Langer (1990) Science249,1527-1533，通過引用并入本文。
[0514]微包囊工藝
[0515]在美國專利N0.5，407，609 (名稱為微包囊化工藝及其產(chǎn)品)、美國申請N0.10/553，003 (名稱為用于生產(chǎn)乳液基微粒的方法)，美國申請N0.11/799，700 (名稱為乳液基微粒及其生產(chǎn)方法)、美國申請N0.12/557，946 (名稱為具有可調(diào)提取速率的溶劑提取微包囊化)、美國申請N0.12/779，138(名稱為透明質(zhì)酸(HA)注射溶媒)、美國申請N0.12/562，455 (名稱為使用溶劑和鹽的微包囊化工藝)、美國申請N0.12/338，488 (名稱為用于制備具有低溶劑殘留量的微粒的工藝)、美國申請N0.12/692，027(名稱為來自聚合物共混物的控釋系統(tǒng))、美國申請N0.12/692，020(名稱為具有包括不同非重復(fù)單元的聚合物的聚合物混合物及其制造和使用方法)、美國申請N0.10/565,401 (名稱為“控釋組合物”)、美國申請N0.12/692，029(名稱為“用于調(diào)整微粒性能的干燥方法”)；美國申請N0.12/968，708 (名稱為“用于制備微粒的乳液基工藝及與其一起使用的工作頭”)；和美國申請N0.13/074，542 (名稱為“組合物和用于改進(jìn)藥物組合物在局部施用部位的停留的方法”)中披露并描述了微包囊化工藝和產(chǎn)品；用于生產(chǎn)乳液基微粒的方法；乳液基微粒及其生產(chǎn)方法；具有可調(diào)提取速率的溶劑提取微包囊化；使用溶劑和鹽的微包囊化工藝；用于制造微粒的連續(xù)雙乳液工藝；用于調(diào)整微粒性能的干燥方法，來自聚合物共混物的控釋系統(tǒng)；具有包括不同非重復(fù)單元的聚合物的聚合物混合物及其制造和使用方法；以及用于制備微粒的乳液基工藝及與其一起使用的工作頭組件的例子。這些文獻(xiàn)的每一份的內(nèi)容通過引用的方式完整并入本文。
[0516]根據(jù)一些實(shí)施方案，使用微粒技術(shù)遞送所述至少一種治療劑涉及生物可吸收的聚合物粒子，所述聚合物粒子包裹所述至少一種治療劑和至少一種額外的治療劑。
[0517]微粒聚合物基質(zhì)
[0518]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒包括基質(zhì)。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑浸潰在天然存在的生物聚合物基質(zhì)、合成聚合物基質(zhì)、或其組合中或其上。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒組合物包括聚合物基質(zhì)，其中，所述至少一種治療劑浸潰在聚合物基質(zhì)中。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是緩釋化合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是生物可降解聚合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是聚(D，L-丙交酯-Co-乙交酯)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是聚(原酸酯)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是聚(酐)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是聚丙交酯-聚乙交酯。
[0519]不可生物降解的和可生物降解的聚合物材料都可以用于制造用以遞送所述治療劑的粒子。此類聚合物可以是天然的或合成的聚合物。在所希望的釋放的時(shí)間段的基礎(chǔ)上選擇所述聚合物。特別令人感興趣的生物粘合性聚合物包括但不限于Sawhney等人在Macromolecules (1993) 26，581-587中所描述的生物可蝕性水凝膠，其教導(dǎo)并入本文中。示例性生物可蝕性水凝膠包括但不限于聚透明質(zhì)酸、酪蛋白、凝膠、明膠、聚酐、聚丙烯酸、藻酸鹽、殼聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸酯)、聚(甲基丙烯酸十二烷基酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)和聚(丙烯酸十八烷基酯)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述生物粘合性聚合物是透明質(zhì)酸。在一些此類實(shí)施方案中，生物粘合性聚合物包括少于約2.3%的透明質(zhì)酸。
[0520]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物增強(qiáng)微粒制劑的水溶性。合適的聚合物的示例包括但不限于聚乙二醇、聚-(d-谷氨酸)、聚-(1-谷氨酸)、聚-(d-天冬氨酸)、聚-(1-天冬氨酸)及其共聚物?？梢允褂梅肿恿吭诩s5，000和約100，000之間，以及分子量在約20，000和約80，000之間的聚谷氨酸，也可以使用分子量在約30，000和約60，000之間的聚谷氨酸。使用基本上如美國專利N0.5，977，163(通過引用并入本文)所述的方案，將所述聚合物通過酯鍵連接到發(fā)明的埃博霉素的一個(gè)或多個(gè)羥基。在本發(fā)明的21-羥基-衍生物的情況下，具體的連接位點(diǎn)包括離開碳-21的羥基。其他的連接位點(diǎn)包括但不限于離開碳3的羥基和/或離開碳7的羥基。
[0521]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在聚乙交酯(PGA)基質(zhì)中或聚乙交酯(PGA)基質(zhì)上。PGA是開發(fā)用于縫合線中的線性脂肪族聚酯。研究已經(jīng)報(bào)道了與三亞甲基碳酸酯、聚乳酸(P LA)和聚己內(nèi)酯形成的PGA共聚物。這些共聚物中的一些可以配制為用于持續(xù)藥物釋放的微粒。
[0522]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在聚酯-聚乙二醇基質(zhì)中或聚酯-聚乙二醇基質(zhì)上。可以合成聚酯-聚乙二醇化合物；這些化合物是柔軟的并且可以用于藥物遞送。
[0523]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在聚(氨基)衍生的生物聚合物基質(zhì)中或聚(氨基)衍生的生物聚合物基質(zhì)上。聚(氨基)衍生的生物聚合物可以包括但不限于含有乳酸和賴氨酸作為脂肪族二胺的那些(見例如，美國專利5，399，665)和酪氨酸衍生的聚碳酸酯及聚丙烯酸酯。聚碳酸酯的改性可以改變這種酯的烷基鏈的長度(乙基變成辛基)，同時(shí)聚丙烯酸酯的改性可以進(jìn)一步包括改變二酸的烷基鏈的長度(例如，琥珀酸變成癸二酸)，這實(shí)現(xiàn)了聚合物的巨大變換和聚合物性能方面的巨大靈活性。
[0524]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在聚酐基質(zhì)中或聚酐基質(zhì)上。聚酐通過熔融聚合使兩個(gè)二酸分子脫水而制備(參見例如，美國專利4，757，128)。這些聚合物因表面侵蝕而降解(與因整體侵蝕而降解的聚酯對比)。藥物的釋放可以受所選擇單體的親水性控制。
[0525]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在光聚合性生物聚合物基質(zhì)中或光聚合性生物聚合物基質(zhì)上。光致聚合性生物聚合物包括但不限于乳酸/聚乙二醇/丙烯酸酯共聚物。
[0526]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在水凝膠基質(zhì)中或水凝膠基質(zhì)上。術(shù)語“水凝膠”是指形成含有必需水性成分的固態(tài)、半固態(tài)、假塑性、或塑性結(jié)構(gòu)以生成凝膠狀或果凍狀團(tuán)塊的物質(zhì)。水凝膠總體上包括多種聚合物，包括親水聚合物、丙烯酸、丙烯酰胺和2-羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)。
[0527]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在天然存在的生物聚合物基質(zhì)中或天然存在的生物聚合物基質(zhì)上。天然存在的生物聚合物包括但不限于蛋白質(zhì)聚合物、膠原蛋白、多糖和光致聚合化合物。
[0528]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在蛋白質(zhì)聚合物基質(zhì)中或蛋白質(zhì)聚合物基質(zhì)上。蛋白質(zhì)聚合物已經(jīng)從自組裝的蛋白質(zhì)聚合物例如蠶絲蛋白、彈性蛋白、膠原蛋白及其組合合成。
[0529]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在天然存在的多糖基質(zhì)中或天然存在的多糖基質(zhì)上。天然存在的多糖包括但不限于殼多糖及其衍生物、透明質(zhì)酸、右旋糖苷和纖維素(它們在未改性的情況下總體上不是生物可降解的)和蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)。
[0530]根據(jù)一些實(shí)施方案,所述至少一種治療劑被浸潰在殼多糖基質(zhì)中或殼多糖基質(zhì)上。殼多糖占優(yōu)地由2-乙酰氨基-2-脫氧-D-葡萄糖基團(tuán)組成并且存在于酵母、真菌和海生無脊椎動物(蝦、甲殼類)中，在那里它是外骨骼的主要組分。殼多糖不是水可溶性的并且脫乙酰化殼多糖，殼聚糖，僅可溶于酸性溶液(如，例如，乙酸)中。研究已經(jīng)報(bào)道了水溶性、極高分子量(大于2百萬道爾頓)、粘彈性、無毒、生物相容并且能夠與過氧化物、戊二醛、乙二醛或其他醛類和碳二亞胺類交聯(lián)形成凝膠的殼多糖衍生物。
[0531]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在透明質(zhì)酸(HA)基質(zhì)中或透明質(zhì)酸(HA)基質(zhì)上。透明質(zhì)酸(HA)，由交替的葡萄糖醛酸鍵和葡萄糖胺鍵組成并且存在于哺乳動物的玻璃體液、腦的胞外基`質(zhì)、滑液、臍帶和雄雞冠中(可以從中分離并純化透明質(zhì)酸，也可以通過發(fā)酵過程產(chǎn)生)。
[0532]藥學(xué)上可接受的載體
[0533]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物包括(ii)藥學(xué)上可接受的載體。
[0534]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體是固態(tài)載體或賦形劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體是凝膠相載體或賦形劑。載體或賦形劑的例子包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種單糖和多聚糖(包括但不限于透明質(zhì)酸)、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物。示例性載體也可以包括鹽水溶媒,例如在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的羥丙基甲基纖維素(HPMC)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體是緩沖溶液。示例性的緩沖溶液可以無限制地包括磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液。
[0535]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體賦予組合物粘合性。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括透明質(zhì)酸。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括0%至5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.05%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.1%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.2%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.3%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.4%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.6%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.7%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.8%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.9%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.0%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.1 %的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.2%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.3%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.4%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.6%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.7%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.8%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.9%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.0%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.1%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.2%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小2.3%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.4%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.6%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.7%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.8%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.9%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于3.0%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于3.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于4.0%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于4.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于5.0%的透明質(zhì)酸。
[0536]在一些實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于凝膠緩釋固態(tài)或半固態(tài)化合物，任選地作為持續(xù)釋放凝膠。在一些此類實(shí)施方案中，所述至少一種治療劑被包埋至藥學(xué)上可接受的載體中。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種治療劑被包被在藥學(xué)上可接受的載體中。所述涂層可以是任何希望的材料，優(yōu)選聚合物或不同聚合物的混合物。任選地，所述聚合物可以在造粒階段中使用，以與活性成分形成基質(zhì)，從而獲得活性成分的希望的釋放模式。所述凝膠緩釋固態(tài)或半固態(tài)化合物能夠在希望的時(shí)間內(nèi)釋放活性劑?？梢詫⑺瞿z緩釋固態(tài)或半固態(tài)化合物植入人腦的實(shí)質(zhì)內(nèi)的組織中，包括但不限于鄰近血管，如腦動脈。
[0537]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括緩釋固態(tài)化合物。根據(jù)一個(gè)此類實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被包埋在緩釋固態(tài)化合物中或包覆在緩釋固態(tài)化合物上。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括含有所述至少一種治療劑的緩釋微粒。
[0538]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體是凝膠化合物，如生物可降解水凝膠。
[0539]額外的組分
[0540]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物進(jìn)一步包括防腐劑。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物呈現(xiàn)為單位劑量形式。示例性單位劑量形式包括但不限于安瓿或多劑量容器。
[0541]用于胃腸外(包括但不限于皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi))施用的可流動的持續(xù)釋放微粒組合物包括可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)而使得所述制劑與意定受者的血液或CSF等滲的水性和非水性無菌注射溶液；以及可以含有助懸劑和增稠劑的水性和非水性無菌懸液。
[0542]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物被配制成用于腸胃外注射、外科植入或其組合。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物是藥學(xué)上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、懸液或乳液或用于重構(gòu)形成無菌注射用溶液或分散液的無菌粉末的形式。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的例子包括但不限于水、乙醇、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、聚醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等)、其合適的混合物、植物油(如橄欖油)和注射用有機(jī)酯如油酸乙酯?？梢岳缤ㄟ^使用涂層如卵磷月旨、在分散體的情況下通過維持所需的粒子大小和通過使用表面活性劑，維持適宜的流動性。懸液還可以包括助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃芪膠及其混合物。
[0543]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物被配制成可注射長效形式。通過形成所述治療劑在可生物降解的聚合物中的微包囊化基質(zhì)來制備可注射長效形式。根據(jù)藥物與聚合物的比率以及`所使用的具體聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放的速率。此類長效制劑可以用適當(dāng)?shù)木酆匣蚴杷牧?例如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹月旨、或作為微溶性衍生物(例如微溶性鹽)進(jìn)行配制。生物可降解聚合物的例子包括但不限于聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)。也可以通過將藥物包裹在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中制備可注射長效制劑。
[0544]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物進(jìn)一步包括輔助劑。示例性輔助劑包括但不限于防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等各種抗菌和抗真菌物質(zhì)可以確保防止微生物的作用。也可以包括等滲劑，例如，糖、氯化鈉等。通過使用延遲吸收的物質(zhì)，例如單硬脂酸鋁和明膠，實(shí)現(xiàn)所述注射用藥物形式的延長吸收。
[0545]所述可流動的緩釋制劑組合物可以通過例如終端Y輻射、截留細(xì)菌的濾器過濾或通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑滅菌，其中所述的滅菌劑可以就在臨用前溶解于或分散于無菌水或其他無菌的可注射介質(zhì)中。注射用制劑，例如無菌注射用水性或油性懸液，可以按照已知技術(shù)使用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖椭鷳覄┻M(jìn)行配制。所述無菌注射用制劑也可以是在無毒、胃腸外可接受的稀釋液或溶劑中的無菌注射用溶液、懸液或乳液，如在1，3_ 丁二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿娜苊胶腿軇┌ㄋ?、林格溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，常規(guī)地使用無菌的、不揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。出于該目的，可以使用任何刺激性低的不揮發(fā)性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。此外，也可采用諸如油酸的脂肪酸來制備注射劑。
[0546]合適的緩沖劑包括:醋酸和鹽(1-2%重量體積比);檸檬酸和鹽(1-3%重量體積比)；硼酸和鹽(0.5-2.5%重量體積比)；以及磷酸和鹽(0.8-2%重量體積比)。合適的防腐劑包括苯扎氯銨(0.003-0.03% w/v);氯丁醇(0.3-0.9%重量體積比);尼泊金酯(0.01-0.25%重量體積比)和硫柳汞(0.004-0.02%重量體積比)。
[0547]IV.用于制備可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的套件
[0548]在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種用于治療蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的至少一根腦動脈的無菌套件，該套件包括:
[0549](i)無菌外科注射設(shè)備；
[0550](ii)包括套筒和活塞的無菌第一注射器；
[0551](iii)包括套筒和活塞的無菌第二注射器；
[0552](iv)無菌母魯爾帽；
[0553](V)無菌公魯爾帽；
[0554](vi)無菌母注射器接頭；
[0555](vii)適于遞送至腦室中的無菌微粒制劑，該微粒制劑包括治療量的至少一種治療劑，其中，所述治療量對減少蛛網(wǎng)膜下腔中腦動脈中斷的遲發(fā)性并發(fā)癥是有效的，
[0556]其中，所述微粒制劑包括許多大小分布均勻的微粒，并且其中，所述至少一種治療劑分散遍及每個(gè)微粒，和
[0557](vii)無菌藥學(xué)上可接受的載體。
[0558]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備是針、套管、導(dǎo)管、或其組合。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備是針。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備是套管。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備是導(dǎo)管。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備的范圍可以從18號至10號。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備是18號外科注射設(shè)備。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備是17號外科注射設(shè)備。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備是16號外科注射設(shè)備。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備是15號外科注射設(shè)備。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備是14號外科注射設(shè)備。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備是13號外科注射設(shè)備。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備是12號外科注射設(shè)備。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備是11號外科注射設(shè)備。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述外科注射設(shè)備是10號外科注射設(shè)備。
[0559]根據(jù)一些實(shí)施方案,每個(gè)注射器的容量均在Iml至IOml之間。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)注射器均是Iml注射器。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)注射器均是2ml注射器。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)注射器均是3ml注射器。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)注射器均是4ml注射器。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)注射器均是5ml注射器。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案,每個(gè)注射器均是6ml注射器。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)注射器均是7ml注射器。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)注射器均是8ml注射器。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)注射器均是9ml注射器。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)注射器均是IOml注射器。
[0560]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述套件進(jìn)一步包括至少兩個(gè)無菌生物相容的容器，其中，所述微粒制劑儲存在第一容器中，并且所述藥學(xué)上可接受的載體儲存在第二容器中。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述容器可以是小瓶、瓶子、管子、袋子、小包、墊子、安瓿等。
[0561]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述無菌微粒制劑預(yù)填充在所述無菌第一注射器中。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述無菌藥學(xué)上可接受的載體預(yù)填充在所述無菌第二注射器中。
[0562]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述無菌微粒制劑可以儲存在凍結(jié)狀態(tài)下，例如_20°C或_80°C。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述無菌微粒制劑可以儲存在冷藏狀態(tài)下，例如4°C。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述無菌微粒制劑可以儲存在室溫下。
[0563]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述無菌藥學(xué)上可接受的載體可以儲存在凍結(jié)狀態(tài)下，例如-20°C或-80°C。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述無菌藥學(xué)上可接受的載體可以儲存在冷藏狀態(tài)下，例如4°C。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述無菌藥學(xué)上可接受的載體可以儲存在室溫下。
[0564]治療劑
[0565]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑、或其組合。
[0566]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是鈣通道拮抗劑。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑選自由L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、R-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、N-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、P/Q-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、T-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、或其組合所組成的組。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是R-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是N-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是P/Q-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述鈣通道拮抗劑是T-型電壓依賴性鈣通道抑制劑。
[0567]例如，L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑包括但不限于:二氫吡啶類L-型拮抗劑，如尼索地平，尼卡地平和硝苯地平`，AHF (如(4aR，9aS) - (+) -4a-氨基-1，2，3，4，4a，9a-六氫-4aH-芴，HCl)，伊拉地平(如4-(4-苯并呋咱基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡唳二羧酸甲基1-甲基乙基酯)，鈣蛇毒(calciseptine)(如從黑曼巴蛇(Dendroaspispolylepis polylepis)中分離的)，H-Arg-1le-Cys-Tyr-1le-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-1le-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-1le-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gln-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH, 鈣毒素(Calcicludine)(如從東非綠曼巴蛇(Dendroaspis angusticeps)中分離的)，H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-1le-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-1le-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH,西尼地平(如也稱為FRP-8653，一種二氫吡啶類抑制劑)，狄蘭汀(Dilantizem)(如(2S，3S)_⑴順式_3_乙酉先氧基_5- (2-—甲基氣基乙基)-2，3-—?dú)鈤2~ (4-甲氧苯基)_1，5-苯并硫氣雜-4 (5H)-酮鹽酸鹽，地爾硫卓(如苯并硫氮雜_4(5H)_酮，3-(乙酰氧基)_5_[2_( 二甲基氨基)乙基]-2，3_ 二氫-2-(4-甲氧苯基)—，(+)-順式-，單鹽酸鹽)，菲洛地平(如4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶羧酸乙基甲酯)，F(xiàn)S_2(如來自黑曼巴蛇(Dendroaspis polylepis polylepis)蛇毒的分離物)，F(xiàn)TX_3.3 (如來自(漏斗網(wǎng)蜘蛛(Agelenopsis aperta)的分離物)，硫酸新霉素(如C23H46N6O13 ? 3H2S04),尼卡地平(如I,4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)甲基_2-[甲基(苯基甲基)氨基]-3，5-吡啶二羧酸乙酷鹽酸鹽，也稱為YC-93),硝苯地平(如I，4- 二氧-2,6- 二甲基-4- (2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯)，尼莫地平(如4-二氫-2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸-2-甲氧乙基-1-甲基乙基酯)或(2-甲氧乙基1，4_ 二氫-2，6-二甲基-4-(間硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸異丙酯)，尼群地平(如1，4- 二氫-2，6- 二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5_吡啶二羧酸乙基甲基酯)，S-蜂斗精(Petasin)(如3S，4aR，5R，6R)-[2，3，4,4a, 5,6,7,8-八氧-3- (2-丙烯基)-4a, 5- 二甲基_2_氧代-6-蔡基]Z-3 '-甲基硫代-1'-丙烯酸酯)，根皮素(Phloretin)(如2' A1，6'-三羥基-3-(4-羥基苯基)苯丙酮，以及3- (4-羥基苯基)-1-(2,4,6-三羥基苯基)-1-丙酮，以及b- (4-羥基苯基)-2，4，6-三羥基苯丙酮)，原鴉片堿(如C2tlH19NO5Cl)，SKF-96365(如l-[b-[3_(4-甲氧苯基)丙氧基]-4-甲氧苯乙基]-1H-咪唑，HCl)，粉防己堿(如6，6'，7，12_四甲氧基_2，2' -二甲基漢防己乙素)，甲氧基維拉帕米或(+)_維拉帕米(如54N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)甲基氨基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-異丙基戍臆鹽酸鹽)，以及(R)-(+)-BayK8644 (如R- (+)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-5-硝基-442-(三氟甲基)苯基]_3_吡啶羧酸甲酯)。前述實(shí)例可以是對L-型電壓門控鈣通道特異性的或者可以抑制更廣范圍的電壓門控鈣通道，如N，P/Q，R和T-型。
[0568]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是二氫吡啶。示例性二氫吡啶包括但不限于氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平等。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述二氫吡啶是尼莫地平。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，當(dāng)如本文所述配制時(shí)所述尼莫地平具有7-10天的半衰期和適當(dāng)?shù)闹苄浴?br> [0569]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是苯基烷胺。示例性苯基烷胺包括但不限于加洛帕米、維拉帕米等。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是1-4苯并硫氮雜。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述1-4苯并硫氮雜是地爾硫卓。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是芐普地爾。
[0570]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是內(nèi)皮素拮抗劑。示例性內(nèi)皮素拮抗劑包括但不限于 A-127722，ABT-627，BMS 182874，BQ-123，BQ-153，BQ-162，BQ-485，BQ-518，BQ-610, EMD-122946, FR 139317， IP1-725, L-744453, LU 127043， LU 135252， PABSA, PD147953，PD 151242，PD 155080，PD 156707，RO 611790，SB-247083，克拉生坦，阿曲生坦，司他生坦鈉，TA-0201, TBC 11251，TTA-386, WS-7338B，ZD-1611，阿司匹林，A-182086，CGS27830，CP 170687，J-104132，L-751281，L-754142，LU 224332，LU 302872，PD 142893，PD145065，PD 160672，R0-470203，波生坦，RO 462005, RO 470203, SB 209670, SB 217242，TAK-044, A-192621, A-308165， BQ-788, BQ-O17, IRL 1038， IRL 2500， PD-161721， RES701-1，RO 468443 等。
[0571]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑。示例性瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑包括但不限于氯化釓，氯化鑭，SKF96365(l-(^-[3-(4-甲氧苯基)丙氧基]-4-甲氧苯乙基)-1H-咪唑鹽酸鹽)，和LOE908 ((RS) -(3,4- 二氫-6，7- 二甲氧基異喹啉—I— Y I) -2-苯基-N，N- 二-[2- (2，3，4-三甲氧苯基乙基]乙酰胺)。
[0572]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑是分離的分子。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑基本上是純的。
[0573]微粒制劑
[0574]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物包括許多微粒，所述微粒包括至少一種治療劑。
[0575]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑以微粒形式提供。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑置于微粒上或微粒中。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑分散遍及每個(gè)微粒。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑浸潰在每個(gè)微粒的表面上。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑包含于由涂層包圍的微粒的核芯內(nèi)部。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑吸附到每個(gè)微粒中。
[0576]根據(jù)一些此類實(shí)施方案,所述微粒呈均勻的大小分布。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒大小的均勻分布是通過均化工藝實(shí)現(xiàn)以形成包括微粒的均勻乳液。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，每個(gè)微粒包括基質(zhì)。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述基質(zhì)包括所述至少一種治療劑。
[0577]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒可以具有任何級別的釋放動力學(xué)，其中包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、快速釋放等等、及其任何組合。除了治療劑外，所述微?？梢园ㄔ谥扑幒歪t(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)使用的任何材料，這包括但不限于可蝕的、不可蝕的、可生物降解的、或不可生物降解的材料或其組合。
[0578]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒是在溶液中或以半固體狀態(tài)含有所述至少一種治療劑的微膠囊。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒是完全或部分地含有所述至少一種治療劑。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒是完全或部分地含有所述至少一種治療劑的納米粒子。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒可以是幾乎任何形狀。
[0579]根據(jù)一些實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少40%至以重量計(jì)至少80%的所述至少一種治療劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少40%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少45%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有至少以重量計(jì)50%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少55%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少60%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少63%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少65%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少70%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少75%的所述至少一種治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，每個(gè)微粒載有以重量計(jì)至少80%的所述至少一種治療劑。
[0580]根據(jù)一些實(shí)施方案,所述粒子大小是在大約25 iim至大約IOOiim之間。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述粒子大小是在大約30 y m至大約80 u m之間。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約25 ym。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約30 ym。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約35 Pm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約40 u m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約45 u m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約50 u m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約55 u m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約60 Pm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約65 ym。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約70 ym。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約75 Pm。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約80y m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約85 ym。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約90 u m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約95 u m。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述粒子大小是至少大約100 U m。
[0581]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑可以提供在線狀物中。所述線狀物可以在被涂層包裹的核芯中含有至少一種治療劑，或該至少一種治療劑可以分散遍及所述線狀物，或治療劑可以吸附于線狀物內(nèi)。這種線狀物可以具有任何級別的釋放動力學(xué)，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、快速釋放等及其任意組合。除治療劑之外，這種線狀物還可以包括在醫(yī)藥領(lǐng)域中常規(guī)使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限于可蝕性、不可蝕性、生物可降解或生物不可降解材料或其組合。
[0582]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述至少一種治療劑可以提供在至少一個(gè)薄片中。該薄片可以在被涂層包裹的核芯中含有至少一種治療劑和至少一種額外的治療劑，或該至少一種治療劑和至少一種額外的治療劑可以分散遍及所述薄片，或該至少一種治療劑可以吸附于所述薄片中。該薄片可以具有任何級別的釋放動力學(xué)，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、快速釋放等及其任意組合。除至少一種治療劑和至少一種額外的治療藥之外，這種薄片還可以包括在醫(yī)藥領(lǐng)域中常規(guī)使用的那些材料中的任一種材料，包括但不限于可蝕性、不可蝕性、生物可降解或生物不可降解材料或其組合。
[0583]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒制劑包括微粒的懸液。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒制劑包括微粒的粉末懸液。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述藥物組合物進(jìn)一步包括助懸劑、穩(wěn)定劑和分散劑中的至少一種。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述藥物組合物呈現(xiàn)為懸液。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述藥物組合物呈現(xiàn)為溶液。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述藥物組合物呈現(xiàn)為乳液。
[0584]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒制劑包括水溶性形式的所述至少一種治療劑的水溶液。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒 制劑包括所述至少一種治療劑的油性懸液。該所述至少一種治療劑的油性懸液可以使用合適的親脂性溶劑制備。示例性親脂性溶劑或溶媒包括但不限于脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述微粒制劑包括所述至少一種治療劑的水性懸液。水性注射懸液可以含有提高懸液粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇、透明質(zhì)酸或右旋糖苷。任選地，所述懸液也可以含有適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑或提高所述化合物溶解度以允許制備高度濃縮溶液的物質(zhì)?？蛇x地，該至少一種治療劑可以處于使用前用于與合適的溶媒(例如無菌無熱原水)重構(gòu)的粉末形式。該微粒制劑分散在溶媒中以形成分散體，其中微粒作為分散相，溶媒作為分散介質(zhì)。
[0585]微粒制劑可以包括例如微包囊劑型(并在適當(dāng)情況下含有一種或多種賦形劑)、螺旋形、包被在微金粒子上、包括在脂質(zhì)體中、用于植入組織的小球、或在待摩擦進(jìn)組織的物體表面干燥。本文所用的術(shù)語“微包囊化”指這樣的一種工藝，其中非常微小的液滴或粒子被生物相容性、生物可降解性聚合物材料或非聚合材料的連續(xù)薄膜包圍或包被以產(chǎn)生固態(tài)結(jié)構(gòu)，所述固態(tài)結(jié)構(gòu)包括但不限于球狀顆粒、小球、晶體、團(tuán)塊、微球或納米粒子。該微粒制劑可以是顆粒、小珠、粉末、片劑、包衣片、(微)膠囊、栓劑、糖漿、乳液、懸液、霜劑、滴劑或活性化合物延遲釋放的制劑的形式，其中制劑賦形劑和添加劑和/或諸如分解劑、粘合劑、包衣劑、膨脹劑、潤滑劑或增溶劑的輔劑通常如上所述使用。該微粒制劑適合在各種藥物遞送系統(tǒng)中使用。關(guān)于藥物遞送方法的簡要綜述，參見Langer(1990)Science 249,1527-1533，通過引用并入本文 。
[0586]微包囊工藝
[0587]在美國專利N0.5，407，609 (名稱為微包囊化工藝及其產(chǎn)品)、美國申請N0.10/553，003 (名稱為用于生產(chǎn)乳液基微粒的方法)，美國申請N0.11/799，700 (名稱為乳液基微粒及其生產(chǎn)方法)、美國申請N0.12/557，946 (名稱為具有可調(diào)提取速率的溶劑提取微包囊化)、美國申請N0.12/779，138(名稱為透明質(zhì)酸(HA)注射溶媒)、美國申請N0.12/562，455 (名稱為使用溶劑和鹽的微包囊化工藝)、美國申請N0.12/338，488 (名稱為用于制備具有低溶劑殘留量的微粒的工藝)、美國申請N0.12/692，027(名稱為來自聚合物共混物的控釋系統(tǒng))、美國申請N0.12/692，020(名稱為具有包括不同非重復(fù)單元的聚合物的聚合物混合物及其制造和使用方法)、美國申請N0.10/565,401 (名稱為“控釋組合物”)、美國申請N0.12/692，029(名稱為“用于調(diào)整微粒性能的干燥方法”);美國申請N0.12/968，708 (名稱為“用于制備微粒的乳液基工藝及與其一起使用的工作頭”)；和美國申請N0.13/074，542(名稱為“組合物和用于改進(jìn)藥物組合物在局部施用部位的停留的方法”)中披露并描述了微包囊化工藝和產(chǎn)品；用于生產(chǎn)乳液基微粒的方法；乳液基微粒及其生產(chǎn)方法；具有可調(diào)提取速率的溶劑提取微包囊化；使用溶劑和鹽的微包囊化工藝；用于制造微粒的連續(xù)雙乳液工藝；用于調(diào)整微粒性能的干燥方法，來自聚合物共混物的控釋系統(tǒng)；具有包括不同非重復(fù)單元的聚合物的聚合物混合物及其制造和使用方法；以及用于制備微粒的乳液基工藝及與其一起使用的工作頭組件的例子。這些文獻(xiàn)的每一份的內(nèi)容通過引用的方式完整并入本文。
[0588]根據(jù)一些實(shí)施方案，使用微粒技術(shù)遞送所述至少一種治療劑涉及生物可吸收的聚合物粒子，所述聚合物粒子包裹所述至少一種治療劑和至少一種額外的治療劑。
[0589]微粒聚合物基質(zhì)
[0590]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒包括基質(zhì)。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑浸潰在天然存在的生物聚合物基質(zhì)、合成聚合物基質(zhì)、或其組合中或其上。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述微粒組合物包括聚合物基質(zhì)，其中，所述至少一種治療劑浸潰在聚合物基質(zhì)中。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是緩釋化合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是生物可降解聚合物。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是聚(D，L-丙交酯-Co-乙交酯)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是聚(原酸酯)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是聚(酐)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物是聚丙交酯-聚乙交酯。
[0591]不可生物降解的和可生物降解的聚合物材料都可以用于制造用以遞送所述治療劑的粒子。此類聚合物可以是天然的或合成的聚合物。在所希望的釋放的時(shí)間段的基礎(chǔ)上選擇所述聚合物。特別令人感興趣的生物粘合性聚合物包括但不限于Sawhney等人在Macromolecules (1993) 26，581-587中所描述的生物可蝕性水凝膠，其教導(dǎo)并入本文中。示例性生物可蝕性水凝膠包括但不限于聚透明質(zhì)酸、酪蛋白、凝膠、明膠、聚酐、聚丙烯酸、藻酸鹽、殼聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸酯)、聚(甲基丙烯酸十二烷基酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)和聚(丙烯酸十八烷基酯)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述生物粘合性聚合物是透明質(zhì)酸。在一些此類實(shí)施方案中，生物粘合性聚合物包括少于約2.3%的透明質(zhì)酸。
[0592]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物增強(qiáng)微粒制劑的水溶性。合適的聚合物的示例包括但不限于聚乙二醇、聚-(d-谷氨酸)、聚-(1-谷氨酸)、聚-(d-天冬氨酸)、聚-(1-天冬氨酸)及其共聚物。可以使用分子量在約5，000和約100，000之間，以及分子量在約20，000和約80，000之間的聚谷氨酸，也可以使用分子量在約30，000和約60，000之間的聚谷氨酸。使用基本上如美國專利N0.5，977，163(通過引用并入本文)所述的方案，將所述聚合物通過酯鍵連接到發(fā)明的埃博霉素的一個(gè)或多個(gè)羥基。在本發(fā)明的21-羥基-衍生物的情況下，具體的連接位點(diǎn)包括離開碳-21的羥基。其他的連接位點(diǎn)包括但不限于離開碳3的羥基和/或離開碳7的羥基。
[0593]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在聚乙交酯(PGA)基質(zhì)中或聚乙交酯(PGA)基質(zhì)上。PGA是開發(fā)用于縫合線中的線性脂肪族聚酯。研究已經(jīng)報(bào)道了與三亞甲基碳酸酯、聚乳酸(PLA)和聚己內(nèi)酯形成的PGA共聚物。這些共聚物中的一些可以配制為用于持續(xù)藥物釋放的微粒。
[0594]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在聚酯-聚乙二醇基質(zhì)中或聚酯-聚乙二醇基質(zhì)上?？梢院铣删埘?聚乙二醇化合物；這些化合物是柔軟的并且可以用于藥物遞送。
[0595]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在聚(氨基)衍生的生物聚合物基質(zhì)中或聚(氨基)衍生的生物聚合物基質(zhì)上。聚(氨基)衍生的生物聚合物可以包括但不限于含有乳酸和賴氨酸作為脂肪族二胺的那些(見例如，美國專利5，399，665)和酪氨酸衍生的聚碳酸酯及聚丙烯酸酯。聚碳酸酯的改性可以改變這種酯的烷基鏈的長度(乙基變成辛基)，同時(shí)聚丙烯酸酯的改性可以進(jìn)一`步包括改變二酸的烷基鏈的長度(例如，琥珀酸變成癸二酸)，這實(shí)現(xiàn)了聚合物的巨大變換和聚合物性能方面的巨大靈活性。
[0596]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在聚酐基質(zhì)中或聚酐基質(zhì)上。聚酐通過熔融聚合使兩個(gè)二酸分子脫水而制備(參見例如，美國專利4，757，128)。這些聚合物因表面侵蝕而降解(與因整體侵蝕而降解的聚酯對比)。藥物的釋放可以受所選擇單體的親水性控制。
[0597]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在光聚合性生物聚合物基質(zhì)中或光聚合性生物聚合物基質(zhì)上。光致聚合性生物聚合物包括但不限于乳酸/聚乙二醇/丙烯酸酯共聚物。
[0598]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在水凝膠基質(zhì)中或水凝膠基質(zhì)上。術(shù)語“水凝膠”是指形成含有必需水性成分的固態(tài)、半固態(tài)、假塑性、或塑性結(jié)構(gòu)以生成凝膠狀或果凍狀團(tuán)塊的物質(zhì)。水凝膠總體上包括多種聚合物，包括親水聚合物、丙烯酸、丙烯酰胺和2-羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)。
[0599]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在天然存在的生物聚合物基質(zhì)中或天然存在的生物聚合物基質(zhì)上。天然存在的生物聚合物包括但不限于蛋白質(zhì)聚合物、膠原蛋白、多糖和光致聚合化合物。[0600]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在蛋白質(zhì)聚合物基質(zhì)中或蛋白質(zhì)聚合物基質(zhì)上。蛋白質(zhì)聚合物已經(jīng)從自組裝的蛋白質(zhì)聚合物例如蠶絲蛋白、彈性蛋白、膠原蛋白及其組合合成。
[0601]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在天然存在的多糖基質(zhì)中或天然存在的多糖基質(zhì)上。天然存在的多糖包括但不限于殼多糖及其衍生物、透明質(zhì)酸、右旋糖苷和纖維素(它們在未改性的情況下總體上不是生物可降解的)和蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB)。
[0602]根據(jù)一些實(shí)施方案,所述至少一種治療劑被浸潰在殼多糖基質(zhì)中或殼多糖基質(zhì)上。殼多糖占優(yōu)地由2-乙酰氨基-2-脫氧-D-葡萄糖基團(tuán)組成并且存在于酵母、真菌和海生無脊椎動物(蝦、甲殼類)中，在那里它是外骨骼的主要組分。殼多糖不是水可溶性的并且脫乙?；瘹ざ嗵牵瑲ぞ厶?，僅可溶于酸性溶液(如，例如，乙酸)中。研究已經(jīng)報(bào)道了水溶性、極高分子量(大于2百萬道爾頓)、粘彈性、無毒、生物相容并且能夠與過氧化物、戊二醛、乙二醛或其他醛類和碳二亞胺類交聯(lián)形成凝膠的殼多糖衍生物。
[0603]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被浸潰在透明質(zhì)酸(HA)基質(zhì)中或透明質(zhì)酸(HA)基質(zhì)上。透明質(zhì)酸(HA)，由交替的葡萄糖醛酸鍵和葡萄糖胺鍵組成并且存在于哺乳動物的玻璃體液、腦的胞外基質(zhì)、滑液、臍帶和雄雞冠中(可以從中分離并純化透明質(zhì)酸，也可以通過發(fā)酵過程產(chǎn)生)。
[0604]藥學(xué)上可接受的載體
[0605]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物包括(ii)藥學(xué)上可接受的載體。
[0606]根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體是固態(tài)載體或賦形劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體是凝膠相載體或賦形劑。載體或賦形劑的例子包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種單糖和多聚糖(包括但不限于透明質(zhì)酸)、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物。示例性載體也可以包括鹽水溶媒,例如在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的羥丙基甲基纖維素(HPMC)。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體是緩沖溶液。示例性的緩沖溶液可以無限制地包括磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液。
[0607]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體賦予組合物粘合性。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括透明質(zhì)酸。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括0%至5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.05%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.1%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.2%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.3%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.4%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.6%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.7%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.8%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于0.9%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.0%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.1 %的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.2%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.3%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.4%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.6%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.7%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.8%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于1.9%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.0%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.1%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.2%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小2.3%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.4%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.6%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.7%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.8%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于2.9%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于3.0%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于3.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于4.0%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于4.5%的透明質(zhì)酸。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括小于5.0%的透明質(zhì)酸。[0608]在一些實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于凝膠緩釋固態(tài)或半固態(tài)化合物，任選地作為持續(xù)釋放凝膠。在一些此類實(shí)施方案中，所述至少一種治療劑被包埋至藥學(xué)上可接受的載體中。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種治療劑被包被在藥學(xué)上可接受的載體中。所述涂層可以是任何希望的材料，優(yōu)選聚合物或不同聚合物的混合物。任選地，所述聚合物可以在造粒階段中使用，以與活性成分形成基質(zhì)，從而獲得活性成分的期望的釋放模式。所述凝膠緩釋固態(tài)或半固態(tài)化合物能夠在期望的時(shí)間范圍內(nèi)釋放活性劑?？梢詫⑺瞿z緩釋固態(tài)或半固態(tài)化合物植入人腦的實(shí)質(zhì)內(nèi)的組織中，包括但不限于鄰近血管，如腦動脈。
[0609]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括緩釋固態(tài)化合物。根據(jù)一個(gè)此類實(shí)施方案，所述至少一種治療劑被包埋在緩釋固態(tài)化合物中或包覆在緩釋固態(tài)化合物上。根據(jù)又一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體包括含有所述至少一種治療劑的緩釋微粒。
[0610]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，所述藥學(xué)上可接受的載體是凝膠化合物，如生物可降解水凝膠。
[0611]額外的組分
[0612]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物進(jìn)一步包括防腐劑。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物呈現(xiàn)為單位劑量形式。示例性單位劑量形式包括但不限于安瓿或多劑量容器。
[0613]用于胃腸外(包括但不限于皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi))施用的可流動的持續(xù)釋放微粒組合物包括可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)而使得所述制劑與意定受者的血液或CSF等滲的水性和非水性無菌注射溶液；以及可以含有助懸劑和增稠劑的水性和非水性無菌懸液。
[0614]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物被配制成用于腸胃外注射、外科植入或其組合。根據(jù)一些此類實(shí)施方案，所述所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物是藥學(xué)上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、懸液或乳液或用于重構(gòu)形成無菌注射用溶液或分散液的無菌粉末的形式。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的例子包括但不限于水、乙醇、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、聚醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等)、其合適的混合物、植物油(如橄欖油)和注射用有機(jī)酯如油酸乙酯?？梢岳缤ㄟ^使用涂層如卵磷脂、在分散液的情況下通過維持所需的粒子大小和通過使用表面活性劑，維持適宜的流動性。懸液還可以包括助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃芪膠以及其的混合物。
[0615]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物被配制成可注射長效形式。通過形成所述治療劑在可生物降解的聚合物中的微包囊化基質(zhì)來制備可注射長效形式。根據(jù)藥物與聚合物的比率以及所使用的具體聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物釋放的速率。此類長效制劑可以用適當(dāng)?shù)木酆匣蚴杷牧?例如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹月旨、或作為微溶性衍生物(例如微溶性鹽)進(jìn)行配制。生物可降解聚合物的例子包括但不限于聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)。也可以通過將藥物包裹在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中制備可注射長效制劑。
[0616]根據(jù)一些實(shí)施方案，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物進(jìn)一步包括輔助劑。示例性輔助劑包括但不限于防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等的各種抗菌和抗真菌物質(zhì)可以保證對微生物作用的防腐。也可以包括等滲劑，例如，糖、氯化鈉等。通過使用延遲吸收的物質(zhì)，例如單硬脂酸鋁和明膠，實(shí)現(xiàn)所述注射用藥物形式的延長吸收。
[0617]所述可流動的緩釋制劑組合物可以通過例如終端Y輻射、截留細(xì)菌的濾器過濾或通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑滅菌，其中所述的滅菌劑可以在臨用前溶解于或分散于無菌水或其他無菌的可注射`介質(zhì)中。注射用制劑，例如無菌注射用水性或油性懸液，可以按照已知技術(shù)使用適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖櫇駝┖椭鷳覄┻M(jìn)行配制。所述無菌注射用制劑也可以是在無毒、胃腸外可接受的稀釋液或溶劑中的無菌注射用溶液、懸液或乳液，如在1，3-丁二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等中的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶劑包括水、林格溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，常規(guī)地使用無菌的、不揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。出于該目的，可以使用任何刺激性低的不揮發(fā)性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。此外，也可采用諸如油酸的脂肪酸來制備注射劑。
[0618]合適的緩沖劑包括:醋酸和鹽(1-2%重量體積比);檸檬酸和鹽(1-3%重量體積比)；硼酸和鹽(0.5-2.5%重量體積比)；以及磷酸和鹽(0.8-2%重量體積比)。合適的防腐劑包括苯扎氯銨(0.003-0.03% w/v);氯丁醇(0.3-0.9%重量體積比);尼泊金酯(0.01-0.25%重量體積比)和硫柳汞(0.004-0.02%重量體積比)。
[0619]除非文中特別指出，本文所用的單數(shù)形式“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)個(gè)所指對象。例如，提到一種“多肽”指一個(gè)或者多個(gè)多肽。[0620]在提供數(shù)值范圍的情況下，除非文中另外明確指明，應(yīng)當(dāng)理解為在該范圍及任一其他所描述范圍的上限和下限之間的每一個(gè)中間值，到下限單位的十分之一，或在所描述范圍內(nèi)的中間值均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。被獨(dú)立地包括在這些較小范圍內(nèi)的這些較小的范圍的上限和下限也都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，在所描述的范圍內(nèi)可以有任何明確排除的界限。當(dāng)所描述的范圍包括一個(gè)或者兩個(gè)界限時(shí)，排除這些所包括的界限的兩者中任一個(gè)的范圍也包括在本發(fā)明中。
[0621]除非另有說明，在本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語如本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的那樣，具有相同的含義。盡管任何與本文中所述的那些類似或等同的方法和材料也可用在本發(fā)明的實(shí)施和試驗(yàn)中，但現(xiàn)在對優(yōu)選的方法和材料進(jìn)行描述。在本文中所提及的所有公開出版物通過引用的方式并入本文，以結(jié)合引用的公開出版物披露和描述這些方法和/或材料。
[0622]本文中討論的公開出版物的提供僅是因?yàn)樗鼈児_于本發(fā)明的申請日之前。本文中并沒有內(nèi)容可理解為承認(rèn)本發(fā)明由于在先發(fā)明而不能早于這樣的出版物。此外，所提供的
【公開日】也可能不同于需要獨(dú)立核實(shí)的實(shí)際
【公開日】。
[0623]實(shí)施例
[0624]提出以下的實(shí)施例，以便為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供如何做出和使用本發(fā)明的完整公開和描述，并不是用來限制發(fā)明人認(rèn)為的本發(fā)明的范圍，也不是用來代表下面的實(shí)驗(yàn)是所有實(shí)驗(yàn)或者僅做了的實(shí)驗(yàn)。已經(jīng)為確保有關(guān)所用數(shù)值(例如數(shù)量、溫度等等)的準(zhǔn)確度作出了努力，但是應(yīng)當(dāng)考慮一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另外指明，份數(shù)為重量份，分子量為重均分子量，溫度為攝氏溫度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。
[0625]實(shí)施例1.蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)犬模型中尼莫地平制劑對腦血管造影性血管痙攣的作用
[0626]處理組
[0627]將總計(jì)24只雜種犬隨機(jī)分配到如表1中所示的三組中的之一。
[0628]表1.處理組分配
【權(quán)利要求】
1.一種在人主體中治療蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的至少一根腦動脈的方法，包括: a)提供可流動的持續(xù)釋放微粒組合物,該組合物包括 (i)包括治療量的至少一種治療劑的微粒制劑，其中，所述微粒制劑包括許多大小分布均勻的微粒，其中，所述治療劑分散遍及每個(gè)微粒，并且其中，所述治療量對治療腦動脈中斷的遲發(fā)性并發(fā)癥是有效的， (?)和藥用載體；以及 b)將所述組合物局部地施用至腦室中，從而使得在蛛網(wǎng)膜下腔中釋放所述治療劑之前，所述微粒制劑從腦室中的腦脊液(CSF)流動到蛛網(wǎng)膜下腔中的腦脊液(CSF)，其中，所述治療劑接觸蛛網(wǎng)膜下腔中的所述至少一根腦動脈并在其周圍流動，而并不以產(chǎn)生不想要的副作用的量進(jìn)入全身性循環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，每個(gè)所述微粒包括基質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述至少一種治療劑是鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑、或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述遲發(fā)性并發(fā)癥選自由血管造影性血管痙攣、許多微血栓栓子的形成、皮質(zhì)擴(kuò)散性缺血、遲發(fā)性腦缺血(DCI)、或其組合所組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述至少一種治療劑是選自由L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、R-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、N-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、P/Q-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、T-型電壓依賴``性鈣通道抑制劑、或其組合所組成的組的鈣通道拮抗劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是二氫吡唆，選自由氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平、或其組合所組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述二氫吡啶是尼莫地平。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述微粒制劑包括微粒的粉末懸液。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述微粒制劑進(jìn)一步包括緩釋化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述緩釋化合物是生物可降解聚合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述生物可降解聚合物選自由聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)所組成的組。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，施用通過外科注射設(shè)備進(jìn)行。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述外科注射設(shè)備是針、套管、導(dǎo)管、或其組口 ο
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在所述遲發(fā)性并發(fā)癥發(fā)作之前釋放所述治療量的所述治療劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，從遞送所述組合物至腦室起，所述治療量的所述治療劑的持續(xù)釋放在范圍從I天至30天的半衰期內(nèi)進(jìn)行。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中的所述腦動脈至少`0.001mm。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述腦室是側(cè)腦室、第三腦室、第四腦室、或其組合。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物在蛛網(wǎng)膜下腔中的所述腦動脈周圍產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的作用。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述治療量的所述治療劑對增加蛛網(wǎng)膜下腔中的所述腦動脈的內(nèi)徑是有效的。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥用載體是緩沖溶液。
21.—種可流動的持續(xù)釋放微粒組合物,該組合物包括: (i)包括至少一種治療劑的微粒制劑，和 (?)藥學(xué)上可接受的載體， 其中，所述微粒制劑包括許多大小分布均勻的微粒， 其中，所述至少一種治療劑分散遍及每個(gè)微粒，并且其中，所述組合物適于遞送至腦室中并且能夠在腦脊液中(CSF)從腦室流動到蛛網(wǎng)膜下腔中。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中，所述治療劑是鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑、或其組合。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中，所述微粒包括基質(zhì)。`
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中，當(dāng)遞送至腦室中時(shí)，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物在所述治療劑在蛛網(wǎng)膜下腔中持續(xù)釋放之前能夠從腦室中的腦脊液(CSF)流動到蛛網(wǎng)膜下腔中的腦脊液(CSF)中。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中，所述治療劑是選自由L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、R-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、N-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、P/Q-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、T-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、或其組合所組成的組的鈣通道拮抗劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其中，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是二氫吡啶，選自由氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平、或其組合所組成的組。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的組合物，其中，所述二氫吡啶是尼莫地平。
28.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中，所述微粒制劑包括微粒的粉末懸液。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的組合物，其中，所述微粒制劑進(jìn)一步包括緩釋化合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中，所述緩釋化合物是生物可降解聚合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的組合物，其中，所述生物可降解聚合物選自由聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)所組成的組。
32.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中，從遞送所述組合物至腦室起，所述治療量的所述治療劑的持續(xù)釋放能夠在范圍從I天至30天的半衰期內(nèi)進(jìn)行。
33.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中，所述腦室距離蛛網(wǎng)膜下腔中的所述腦動脈至少 0.001mm。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的組合物，其中，所述腦室是側(cè)腦室、第三腦室、第四腦室、或其組合。
35.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中，所述可流動的持續(xù)釋放微粒組合物能夠在蛛網(wǎng)膜下腔中的所述腦動脈周圍產(chǎn)生優(yōu)勢局部化的作用。
36.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中，所述治療量的所述治療劑對增加蛛網(wǎng)膜下腔中的所述腦動脈的內(nèi)徑是有效的。
37.根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其中，所述藥用載體是緩沖溶液。
38.一種用于治療蛛網(wǎng)膜下腔中處于由腦損傷引起的中斷風(fēng)險(xiǎn)的至少一根腦動脈的無菌套件，包括: (i)無菌外科注射設(shè)備； (?)包括套筒和活塞的無菌第一注射器； (iii)包括套筒和活塞的無菌第二注射器； (iv)無菌母魯爾帽； (v)無菌公魯爾帽； (vi)無菌母注射器接頭； (vii)適于遞送至腦室中的無菌微粒制劑，該微粒制劑包括治療量的至少一種治療劑，其中，所述治療量對減少蛛網(wǎng)膜下腔中腦動脈中斷的遲發(fā)性并發(fā)癥是有效的， 其中，所述微粒制劑包括許多大小分布均勻的微粒，并且其中，所述至少一種治療劑分散遍及每個(gè)微粒，和 (vii)無菌藥學(xué)上可接受的載體 。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的套件，其中，所述外科注射設(shè)備是針、套管、導(dǎo)管、或其組口 ο
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的套件，其中，所述微粒制劑包括微粒的粉末懸液。
41.根據(jù)權(quán)利要求38所述的套件，其中，所述微粒具有范圍從大約30μ m至大約100 μ m的直徑。
42.根據(jù)權(quán)利要求38所述的套件，其中，所述微粒制劑進(jìn)一步包括緩釋化合物。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的套件，其中，所述緩釋化合物是生物可降解聚合物。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的套件，其中，所述生物可降解聚合物選自由聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)所組成的組。
45.根據(jù)權(quán)利要求38所述的套件，其中，所述至少一種治療劑是鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑、或其組合。
46.根據(jù)權(quán)利要求38所述的套件，其中，所述鈣通道拮抗劑選自由L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、R-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、N-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、P/Q-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、T-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、或其組合所組成的組。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的套件，其中，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是二氫吡唆，選自由氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平、或其組合所組成的組。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的套件，其中，所述二氫吡啶是尼莫地平。
49.根據(jù)權(quán)利要求38所述的套件，其中，所述藥用載體是緩沖溶液。
50.根據(jù)權(quán)利要求38所述的套件，其中，所述套件進(jìn)一步包括至少兩個(gè)無菌容器，其中，所述無菌第一容器適于容納所述無菌微粒制劑并且所述無菌第二容器適于容納所述無菌藥用載體。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的套件，其中，所述容器是小瓶、瓶子、管子、袋子、小包、墊子、安瓶、或其組合。
52.根據(jù)權(quán)利要求38所述的套件，其中，所述微粒制劑預(yù)填充在第一注射器中。
53.根據(jù)權(quán)利要求38所述的套件，其中，所述藥用載體預(yù)填充在第二注射器中。
54.—種制備無菌可流動的持續(xù)釋放微粒組合物的方法，該方法包括: (a)提供包括治療量的至少一種治療劑的無菌微粒制劑，其中，所述治療量對減少蛛網(wǎng)膜下腔中腦動脈中斷的遲發(fā)性并發(fā)癥是有效的，其中，所述微粒制劑包括許多大小分布均勻的微粒，并且其中，所述至少一種治療劑分散遍及每個(gè)微粒； (b)將步驟(a)的所述無菌微粒制劑抽吸至包括第一注射器套筒、第一注射器活塞和母魯爾帽的無菌第一注射器中，并且除去所述第一注射器內(nèi)捕集的空氣； (c)提供無菌藥學(xué)上可接受的載體； (d)將步驟(c)的所述無菌藥用載體抽吸至裝有公魯爾帽的無菌第二注射器中，所述無菌第二注射器包括第二注射器套筒和第二注射器活塞； (e)用無菌母注射器接頭更換步驟(C)中的公魯爾帽； (f)通過步驟(d)的母注射器接頭將步驟(b)的包含所述無菌微粒制劑的所述無菌第一注射器與包含步驟(C)的所述無菌藥學(xué)上可接受的載體的所述無菌第二注射器連接；` (g)推動所述無菌第一注射器活塞，從而使所述無菌微粒制劑和所述無菌藥用載體在所述無菌第二注射器套筒中混合； (h)推動所述無菌第二注射器活塞，從而使所述無菌微粒制劑和所述無菌藥用載體在所述無菌第一注射器套筒中混合；以及 (i)重復(fù)步驟(g)和(i)至少5-50次以產(chǎn)生適于遞送至腦室中的無菌可流動的持續(xù)釋放微粒組合物。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中，所述微粒制劑包括微粒的粉末懸液。
56.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中，每個(gè)微粒包括基質(zhì)。
57.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中，所述微粒制劑進(jìn)一步包括緩釋化合物。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中，所述緩釋化合物是生物可降解聚合物。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述生物可降解聚合物選自由聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酐)所組成的組。
60.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中，所述治療劑是鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、瞬時(shí)受體電位(TRP)蛋白拮抗劑、或其組合。
61.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中，所述治療劑是選自由L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、R-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、N-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、P/Q-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、T-型電壓依賴性鈣通道抑制劑、或其組合所組成的組的鈣通道拮抗劑。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，所述L-型電壓依賴性鈣通道抑制劑是二氫吡唆，選自由氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平、或其組合所組成的組。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中，所述二氫吡啶是尼莫地平。
64.根據(jù)權(quán)利要求54所述的套件，其中，所述藥用載體是緩沖溶液。
65.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中，所述外科注射設(shè)備是針、套管、導(dǎo)管、或其組口 ο
【文檔編號】A61M5/00GK103517726SQ201280022344
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年4月5日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月5日
【發(fā)明者】R·駱克·麥克唐納, 布賴恩·A·洛伊特納 申請人:優(yōu)勢醫(yī)療