3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4h-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的固體形式及其藥物組合物 ...的制作方法
【專利摘要】本申請公開了包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮的固體形式，包含所述固體形式的組合物，制備所述固體形式的方法和它們的使用方法。
【專利說明】3- (5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，
6- 二酮的固體形式及其藥物組合物和用途
[0001]本發(fā)明申請主張2011年3月11日提交的美國臨時專利申請N0.61/451，806的優(yōu)先權，該專利申請的全部內容作為參考并入本文。
1.【技術領域】
[0002]本文提供了 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4!1-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮的固體形式，及其藥物組合物和它們用于疾病或病癥的治療的方法。
2.【背景技術】
[0003]2.1癌癥及其他疾病的病理學
[0004]癌癥的主要特征在于來自特定正常組織中的異常細胞數量上升，這些異常細胞入侵鄰近組織，或將惡性細胞通過淋巴或血液傳播至局部的淋巴結和遠端位點(轉移)。臨床數據和分子生物學研究顯示癌癥是一個多步過程，它起始于微小的癌前變化，并且可能在特定條件下發(fā)展至瘤形成。腫瘤性病變可克隆演化并發(fā)展出提高的入侵、生長、轉移和異質性的能力，特別是在腫瘤性細胞脫離了宿主免疫監(jiān)視的情況下。Roitt，1.、Br0st0ff，J和Kale, D.，免疫學(Immunology)，17.1-17.12 (第 3 版，Mosby, St.Louis, M0.，1993)。
[0005]癌癥種類繁多，其具體信息可見于醫(yī)學文獻。例子包括肺、結腸、直腸、前列腺、乳腺、腦和腸的癌癥。隨著整體人群的老齡化，新型癌癥的產生，以及易感人群(例如，感染AIDS的人或是過度暴露在陽光中的人)的增長，癌癥的發(fā)病率持續(xù)攀升。然而，癌癥治療的選擇卻是有限的。例如，就血 癌(例如，多發(fā)性骨髓瘤)來說，可用的治療選擇較少，特別是當常規(guī)化療失敗并且不能選擇進行骨髓移植時。因此，仍非常需要可以用于治療癌癥患者的新方法和組合物。
[0006]許多類型的癌癥均與新血管的形成(一種稱為血管生成的過程)有關。人們已經闡明了幾種涉及腫瘤誘導血管生成的機制。其中最直接的機制是由腫瘤細胞分泌具有血管生成性質的細胞因子。這些細胞因子的實例包括酸性和堿性纖維原細胞生長因子(a，b-FGF)、血管生成素、血管內皮生長因子(VEGF)以及TNF-α。作為另外一種選擇，腫瘤細胞可以通過蛋白酶生成以及儲存某些細胞因子(例如，b-FGF)的胞外基質的后續(xù)分解釋放血管生成肽。血管生成還可通過炎性細胞(特別是巨噬細胞)的募集及其后續(xù)釋放血管生成細胞因子(例如，TNF-a，b-FGF)而被間接誘導。
[0007]多種其他疾病和病癥還與不希望的血管生成有關或以不希望的血管生成為特征。例如，增加或不受調控的血管生成與多種疾病和醫(yī)學病況有關，其包括，(但不限于，眼部新血管疾病、脈絡膜新血管疾病、視網膜新血管疾病、潮紅(角的新生血管形成)、病毒性疾病、遺傳性疾病、炎癥疾病、過敏性疾病和自身免疫性疾病。這些疾病和病況的實例包括，但不限于，糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病變、角膜移植排斥、新生血管型青光眼、晶狀體后纖維組織形成、關節(jié)炎和增殖性玻璃體視網膜病變。
[0008]相應地，可以控制血管生成或抑制某些細胞因子(包括TNF-a )生成的化合物可用于治療和預防多種疾病和病況。
[0009]2.2治療癌癥的方法
[0010]目前的癌癥療法可包括通過外科手術、化學療法、激素療法和/或放射治療以根除患者體內的腫瘤性細胞(參見,例如,Stockdale, 1998,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman主編，第12章，第IV節(jié))。近來，癌癥治療還可以包括生物療法或免疫療法。所有這些療法對患者均有顯著的缺陷。例如，可能由于患者的健康狀況或患者不愿接受而無法使用外科手術。此外，手術可能無法完全去除腫瘤性組織。放射療法僅在腫瘤性組織比普通組織對放射具有更高的敏感度時才能有效。放射治療還常常會引發(fā)嚴重的副作用。激素療法極少作為單獨的試劑使用。盡管激素療法可能有效，它通常用于在其他療法去除大部分癌癥細胞后預防或延遲癌癥的復發(fā)。生物療法和免疫療法數量有限且可能會產生諸如皮疹或腫脹、流感樣癥狀(包括發(fā)燒)、寒戰(zhàn)和疲勞、消化道問題或過敏反應等副作用。
[0011]關于化學療法，現(xiàn)已存在多種用于治療癌癥的化學治療劑。多數癌癥化療劑均通過直接地或間接抑制脫氧核苷酸三磷酸前體的生物合成抑制DNA合成以阻止DNA復制和伴隨的細胞分裂而產生作用。Gilman 等人，Goodman and Gilman’ s:The PharmacologicalBasis of Therapeutics,第 10 版(McGraw Hill, New York)。
[0012]盡管已經存在多種化學治療劑，當化學療法存在許多缺陷。Stockdale,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman主編,第12章,第10節(jié)，1998。幾乎所有的化學治療劑都有毒性，而且化學療法會引起明顯的、通常甚至危險的副作用，包括重度惡心、骨髓抑制以及免疫抑制反應。此外，即使給予化學治療劑的組合，許多腫瘤細胞仍對化學治療劑具有耐藥性或形成耐藥性。事實上，對治療方案中所用的特定化學治療劑具有耐藥性的細胞通常被證明對其他藥物也有耐藥性，即使這些治療劑與在特定治療中使用的藥物以不同的機制產生作用。這種現(xiàn)象被稱為多向耐藥性或多藥耐藥性。由于這種耐藥性，許多癌癥對于標準的化療治療方案具有難治性。
[0013]與不希望的血管生成有關或以不希望的血管生成為特征的其他疾病和病況也是難以治療的。然而，已提出了一些化合物(如魚精蛋白、肝素和類固醇)在某些具體疾病的治療中有用。Taylor 等人，Nature297:307(1982) ;Folkman 等人，Science221:719 (1983)；和美國專利 N0.5，001，116 和 4，994，443。
[0014]對于能治療、預防和控制癌癥及其他疾病和病況，包括對于標準治療(例如，外科手術、放射療法、化學療法和激素療法)具有難治性的疾病，同時能減少或避免傳統(tǒng)療法伴隨的毒性和/或副作用的安全有效的方法仍存在著巨大的需求。
[0015]2.3固體形式
[0016]考慮到固體形式的變化會影響各種物理和化學性質，而這些性質可能會對加工、配制、穩(wěn)定性和生物利用度以及其他重要的藥物特性產生益處或弊端，因此藥物化合物的固體形式的制備和選擇是復雜的。潛在的藥物固體包括結晶固體和無定形固體。無定形固體的特征是缺乏長程的結構有序 性(long-range structural order),而結晶固體的特征是結構周期性。藥物固體的所需類別取決于具體應用；有時基于(例如)增強的溶解特征選擇無定形固體，而結晶固體可能因為如(例如)物理或化學穩(wěn)定性等性質而適合需要(參見，例如，S.R.Vippagunta 等人，Adv.Drug.Deliv.Rev.， (2001) 48:3-26 ；L Yu, Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48:27-42)。[0017]不論是結晶還是無定形，藥物化合物的潛在固體形式包括單組分和多成分固體。單組分固體基本由藥物化合物組成，不含其他化合物。單組分結晶材料中可以潛在地出現(xiàn)變體，例如多晶型現(xiàn)象，在多晶型現(xiàn)象中特定的藥物化合物存在多種三維排列(參見，例如，S.R.Byrn 等人，Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette) ? 利托那韋(一種被配制為軟明膠膠囊的HIV蛋白酶抑制劑)的例子強調了研究多晶型物的重要性。該產品投產約兩年后，在制劑中一種新的較難溶的多晶型物的未曾預料到的沉淀迫使產品從市場上撤回，直到可以開發(fā)出一種更一致的制劑。(參見，S.R.Chemburkar等人，Org.Process Res.Dev.，(2000)4:413-417)。
[0018]藥物化合物的潛在固體形式中可以出現(xiàn)其他的多樣性，例如，多組分固體的可能性。包含兩種或更多種離子種類的結晶固體可以被稱作鹽(參見，例如，Handbook ofPharmaceutical Salts !Properties, Selection and Use,P.H.Stahl 和 C.G.Wermuth主編，(2002)，Wiley, Weinheim)。可以為藥物化合物或其鹽潛在地提供其他性質改善的多組分固體的額外類型包括(例如)水合物、溶劑化物、共晶體和籠形物等(參見，例如，S.R.Byrn等人，Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette) ? 此外，多組分晶體形式可潛在地易于成為多晶型，其中給定的多組分組合物可以不止一種三維結晶排列存在。固體形式的制備在開發(fā)安全、有效、穩(wěn)定且可出售的藥物化合物中是極其重要的。
[0019]本文提供了符合對3- (5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉_3_基)-哌啶_2，6_ 二酮(“化合物A”)的固體形式的需求的實施方式。在美國專利N0.7，635，700中描述了化合物A,該專利公開以其全部內容作為參考并入本文。
3.
【發(fā)明內容】

[0020]本發(fā)明公開涉及利用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6-二酮的固體形式或其立體異構體，或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、共晶體、籠形物或多晶體形式物治療疾病和病癥的方法。
[0021]本文提供了 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4!1-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮的固體形式或其立體異構體，或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、共晶體、籠形物或多晶體形式物。在一種實施方式中，所述固體形式是晶體形式A。在另一種實施方式中，所述固體形式是晶體形式B。在另一種實施方式中，所述固體形式是晶體形式C。在另一種實施方式中，所述固體形式是晶體形式D。在另一種實施方式中，所述固體形式是晶體形式E。在另一種實施方式中，所述固體形式是晶體形式F。在另一種實施方式中，所述固體形式是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6- 二酮的鹽酸鹽的固體形式。在另一種實施方式中，所述固體形式是晶體形式Al。
[0022]本文還提供了藥物組合物、單一單位劑量形式、劑量方案和試劑盒，其包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶_2，6- 二酮的固體形式或其立體異構體，或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、共晶體、籠形物或多晶體形式物；和以及藥用載體。
[0023]另外，本文提供了治療和控制多種疾`病或病癥的方法，包括向患者給予治療有效量的3- (5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6- 二酮的固體形式或其立體異構體，或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、共晶體、籠形物或多晶體形式物。
[0024]本文還提供了預防多種疾病和病癥的方法，包括向患者給予預防有效量的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶_2，6- 二酮的固體形式或其立體異構體，或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、共晶體、籠形物或多晶體形式物。
[0025]在某些實施方式中，所述固體形式是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮的單組分晶體形式。在某些實施方式中，所述固體形式是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶_2，6- 二酮的多組分晶體形式，其包括但不限于包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶_2，6- 二酮的鹽、共晶體和/或溶劑化物(包括水合物)。在某些實施方式中，所述固體形式是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6- 二酮的單組分無定形形式。在某些實施方式中，所述固體形式是3- (5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6- 二酮的多組分無定形形式。不意欲受任何具體理論的限制，本文所提供的某些固體形式具有特別有利的物理和/或化學性質，從而使它們對于(例如)制備、加工、配制和/或存儲是有用的，同時還具有特別有利的生物性質，例如生物利用率和/或生物活性。
[0026]在某些實施方式中，本文所提供的固體形式包括包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6- 二酮的固體形式，其包括但不限于包含3- (5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮的單組分和多組分固體形式。在某些實施方式中，本文所提供的固體形式包括包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6- 二酮的鹽、多晶形物、溶劑化物(包括水合物)和共晶體。本文的某些實施方式提供了制備、分離和/或表征本文所提供的固體形式的方法。
[0027]本文所提供的固體形式作為活性藥物成分對于制備在患者中使用的制劑是有用的。因此，本文的實施方式涵蓋了這些固體形式作為最終藥物產品的使用。某些實施方式提供了在制備具有改進的最終藥物產品的制備、加工、配制和存儲所需的性質(例如，尤其是粉末流動性質、壓實性質、壓片性質、穩(wěn)定性性質以及賦形劑相容性性質)的最終劑量形式中有用的固體形式。 本文的某些實施方式提供了包含含有3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6- 二酮的單組分晶體形式、多組分晶體形式、單組分無定形形式和/或多組分無定形形式和可藥用稀釋劑、賦形劑或載體的藥物組合物。本文所提供的固體形式和最終藥物產品對于(例如)本文所提供的疾病和病癥的治療、預防或控制是有用的。
3.1【專利附圖】

【附圖說明】
[0028]圖1提供了 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式A的X射線粉末衍射(“XRPD”)譜圖。
[0029]圖2提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)-哌啶_2，6_ 二酮的形式A的差示掃描量熱法(“DSC”)圖。
[0030]圖3提供了 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式A的熱解重量分析(“TGA”)圖。
[0031]圖4提供了 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式B的XRro譜圖。
[0032]圖5提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式B的DSC圖。[0033]圖6提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式B的TGA圖。
[0034]圖7提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式c的XRro譜圖。
[0035]圖8提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式C的DSC圖。[0036]圖9提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式C的TGA圖。
[0037]圖10提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式D的XRro譜圖。
[0038]圖11提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式D的DSC圖。
[0039]圖12提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式D的TGA圖。
[0040]圖13提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式E的XRro譜圖。
[0041]圖14提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式E的DSC圖。
[0042]圖15提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式E的TGA圖。
[0043]圖16提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式F的XRro譜圖。
[0044]圖17提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式F的DSC圖。
[0045]圖18提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮鹽酸鹽的形式Al的XRPD譜圖。
[0046]圖19提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮鹽酸鹽的形式Al的DSC圖。
[0047]圖20提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮鹽酸鹽的形式Al的TGA圖。
[0048]圖21提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮鹽酸鹽的形式Al的動態(tài)水分吸附(“DVS”)圖。
[0049]圖22是3-(5-氨基_2_甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮鹽酸鹽的形式Al的結晶的顯微鏡圖像。
[0050]圖23顯示了 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶_2，6_ 二酮的多種固體形式之間的相互轉化。
[0051]3.2 定義
[0052]如本文所使用的，術語“化合物A”是指3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮?；衔顰的1H NMR譜圖基本如下所示:δ (DMS0-d6):2.10-2.17 (m, 1H)，2.53(s，3H)，2.59-2.69 (m，2Η)，2.76-2.89 (m, 1Η)，5.14 (dd, J=6,11Hz,1Η) ,6.56 (d, J=8Hz, 1H)，6.59 (d, J=8Hz, 1H) ,7.02(s,2H)，7.36 (t, J=8Hz, 1H)，10.98 (s,1H)?；衔?A 的 13C NMR 譜圖基本如下所示:δ (DMS0-d6):20.98,23.14,30.52,55.92,104.15，110.48，111.37，134.92，148.17，150.55，153.62，162.59，169.65，172.57。
[0053]不受理論的限制，據信化合物A是3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑
啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮，其具有以下結構:
[0054]
【權利要求】
1.3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶_2，6- 二酮:
2.根據權利要求1所述的固體形式，其為3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6- 二酮的鹽酸鹽的固體形式。
3.根據權利要求1或2所述的固體形式，其為無定形的。
4.根據權利要求1或2所述的固體形式，其為晶體。
5.根據權利要求2所述的固體形式，其具有基本如圖18中所示的X射線粉末衍射譜圖。
6.根據權利要求2所述的固體形式，其具有在約8.6、13.1、20.5和26.3度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
7.根據權利要求2所述的固體形式，其具有在約8.6,11.3,13.1,15.3,17.3,20.5、.22.7,23.6,26.3和31.4度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
8.根據權利要求2-7中任一項所述的固體形式，其具有包含起始溫度為約276°C的吸熱事件的差示掃描量熱圖。
9.根據權利要求2-8中任一項所述的固體形式，其具有當從約25°C加熱至約150°C時包含小于約0.5%的質量損失的熱解重量分析圖。
10.根據權利要求2-9中任一項所述的固體形式，其是無水的。
11.根據權利要求2-10中任一項所述的固體形式，當經歷相對濕度從約0%增加至約.95%相對濕度時，其表現(xiàn)出小于約0.5%的質量增加。
12.根據權利要求2-11中任一項所述的固體形式，它基本上是非吸濕性的。
13.根據權利要求2-12中任一項所述的固體形式，當在約40°C和約75%相對濕度中暴露約4周時，它是穩(wěn)定的。
14.根據權利要求2-13中任一項所述的固體形式，其中，3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6- 二酮與鹽酸鹽的摩爾比為約0.1至約10。
15.根據權利要求1所述的固體形式，其具有基本如圖1中所示的X射線粉末衍射譜圖。
16.根據權利要求1所述的固體形式，其具有在約14.6、15.6、16.7、21.9和30.0度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
17.根據權利要求1所述的固體形式，其具有在約9.2,13.4,14.0,14.6,15.6,16.7、.18.5,21.9,22.7,24.8,28.1,30.0和37.0度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
18.根據權利要求15-17中任一項所述的固體形式，其具有包含起始溫度為約282°C的吸熱事件的差不掃描量熱圖。
19.根據權利要求15-18中任一項所述的固體形式，其具有當從約25°C加熱至約150°C時包含小于約6%的質量損失的熱解重量分析圖。
20.根據權利要求15-19中任一項所述的固體形式，當經歷相對濕度從約0%增加至約95%相對濕度時，其表現(xiàn)出小于或等于約6%的質量增加。
21.根據權利要求15-20中任一項所述的固體形式，其為水合物。
22.根據權利要求21所述的固體形式，所述固體形式的晶格包含每摩爾3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6- 二酮約I摩爾當量的水。
23.根據權利要求1所述的固體形式，其具有基本如圖4中所示的X射線粉末衍射譜圖。
24.根據權利要求1所述的固體形式，其具有在約10.6、14.7、19.1和25.9度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
25.根據權利要求1所述的固體形式，其具有在約10.6、11.4、12.6、13.7、14.7、19.1、20.3,20.9,21.2,22.9,24.9,25.3,25.9,26.9,29.5 和 33.8 度 2 Θ 處包含峰的 X 射線粉末衍射譜圖。
26.根據權利要求23-25中任一項所述的固體形式，其具有包含起始溫度為約279°C的吸熱事件的差不掃描量熱圖。
27.根據權利要求23-26中任一項所述的固體形式，其具有當從約25°C加熱至約150°C時包含小于約0.1 %的質量損失的熱解重量分析圖。
28.根據權利要求23-27中任一項所述的固體形式，當經歷相對濕度從約0%增加至約95%相對濕度時，其表現(xiàn)出小于約0.2%的質量增加。
29.根據權利要求23-28中任一項所述的固體形式，其是非溶劑化物。
30.根據權利要求23-29中任一項所述的固體形式，其基本上是非吸濕性的。
31.根據權利要求1所述的固體形式，其具有基本如圖7中所示的X射線粉末衍射譜圖。
32.根據權利要求1所述的固體形式，其具有在約10.8、15.1、25.1和26.6度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
33.根據權利要求1所述的固體形式，其具有在約10.8、11.9、15.1、18.8、19.2、19.3、22.0、24.9、25.1、26.6和29.2度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
34.根據權利要求31-33中任一項所述的固體形式，其具有包含起始溫度為約281°C的吸熱事件的差不掃描量熱圖。
35.根據權利要求31-34中任一項所述的固體形式，其具有當從約25°C加熱至約150°C時包含小于約0.1的質量損失的熱解重量分析圖。
36.根據權利要求31-35中任一項所述的固體形式，當經歷相對濕度從約0%增加至約95%相對濕度時，其表現(xiàn)出小于約0.2%的質量增加。
37.根據權利要求31-38中任一項所述的固體形式，其為非溶劑化物。
38.根據權利要求31-37中任一項所述的固體形式，其基本上是非吸濕性的。
39.根據權利要求1所述的固體形式，其具有基本如圖10中所示的X射線粉末衍射譜圖。
40.根據權利要求1所述的固體形式，其具有在約16.7、21.7、21.9和25.8度20處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
41.根據權利要求1所述的固體形式，其具有在約10.6、14.0、14.6、15.7、16.3、16.7、18.8,21.7,21.9,24.8,25.1,25.8,28.1和28.6度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
42.根據權利要求39-41中任一項所述的固體形式，其具有包含起始溫度為約283°C的吸熱事件的差不掃描量熱圖。
43.根據權利要求39-42中任一項所述的固體形式，其具有當從約25°C加熱至約150°C時包含小于約4%的質量損失的熱解重量分析圖。
44.根據權利要求39-43中任一項所述的固體形式，當經歷相對濕度從約0%增加至約95%相對濕度時，其表現(xiàn)出小于或等于約6%的質量增加。
45.根據權利要求1所述的固體形式，其具有基本如圖13中所示的X射線粉末衍射譜圖。
46.根據權利要求1所述的固體形式，其具有在約7.3、14.6、22.0、30.0和37.0度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
47.根據權利要求1所述的固體形式，其具有在約7.3,9.3,12.2,14.0,14.6,15.7、16.8,21.0,22.0,22.7,29.4,30.0和37.0度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
48.根據權利要求45-47中任一項所述的固體形式，其具有包含起始溫度為約279°C的吸熱事件的差不掃描量熱圖。
49.根據權利要求45-48中任一項所述的固體形式，其具有當從約25°C加熱至約150°C時包含小于約6%的質量損失的熱解重量分析圖。
50.根據權利要求45-49中任一項所述的固體形式，當經歷相對濕度從約0%增加至約95%相對濕度時，其表現(xiàn)出小于約0.5%的質量增加。
51.根據權利要求45-50中任一項所述的固體形式，其為水合物。
52.根據權利要求45-51中任一項所述的固體形式，其基本上是非吸濕性的。
53.根據權利要求1所述的固體形式，其具有基本如圖16中所示的X射線粉末衍射譜圖。
54.根據權利要求1所述的固體形式，其具有在約14.5、15.7、22.7和29.9度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
55.根據權利要求1所述的固體形式，其具有在約7.2、9.1、14.5、15.7、16.8、18.3、21.9,22.7,29.9和36.9度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
56.根據權利要求53-55中任一項所述的固體形式，其具有包含起始溫度為約267°C的吸熱事件的差不掃描量熱圖。
57.根據權利要求53-56中任一項所述的固體形式，其為水合物。
58.一種包含選自權利要求1-58所述的固體形式中的兩種或更多種固體形式的混合物。
59.一種藥物組合物，包含權利要求1-58中任一項所述的固體形式和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
60.根據權利要求59所述的藥物組合物，其中，所述組合物配制用于口服、腸胃外或靜脈內給予。
61.根據權利要求59或60所述的藥物組合物，其中，所述組合物配制為單一單位劑量形式。
62.根據權利要求61所述的藥物組合物，其中，所述口服劑量形式為片劑或膠囊劑。
63.一種治療、控制或預防疾病或病癥的方法，包括向患者給予根據權利要求1-62中任一項所述的固體形式，其中，所述疾病或病癥為癌癥、與血管生成有關的病癥、疼痛、黃斑變性或相關綜合征、皮膚病、肺病、石棉-相關病癥、寄生蟲病、免疫缺陷病癥、CNS病癥、CNS損傷、動脈粥樣硬化或相關病癥、睡眠功能障礙或相關病癥、血紅蛋白病或相關病癥、或TNFa相關病癥。
64.根據權利要求63所述的方法，還包括給予第二活性劑。
【文檔編號】A61P35/00GK103562197SQ201280022745
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年3月9日 優(yōu)先權日:2011年3月11日
【發(fā)明者】喬治·W·穆勒, 漢華·曼, 本杰明·M·科恩, 李英, 珍·徐, 威廉·W·萊昂 申請人:細胞基因公司