Cb-183，315組合物和相關(guān)方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了新的固體CB-183，315制劑，其具有改進(jìn)的化學(xué)穩(wěn)定性。固體CB-183，315的化學(xué)穩(wěn)定性依賴于制備組合物的方法。CB-183，315的固體制品能通過如下方法制備：(a)形成pH為2-7優(yōu)選pH6的CB-183，315和至少一種糖(如蔗糖、海藻糖或葡聚糖)的水溶液和(b)將所述水溶液轉(zhuǎn)化為CB-183，315的固體制品(如通過冷凍干燥或噴霧干燥)。
【專利說明】CB-183，315組合物和相關(guān)方法
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年5月26日提交的美國臨時(shí)專利申請61 / 490，584的權(quán)益，將其內(nèi)容引入本申請作為參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及固體CB-183，315制品，包含所述固體CB-183，315制品的藥物組合物，以及制備所述固體CB-183，315制品的方法。優(yōu)選的改進(jìn)的組合物包括具有增加的CB-183，315穩(wěn)定性的固體CB-183，315制品。
【背景技術(shù)】
[0004]CB-183，315是環(huán)脂肽類抗生素，目前在III期臨床試驗(yàn)中用于治療艱難梭菌(Clostridium difficile)相關(guān)疾病(CDAD)。如同在國際專利申請 W02010 / 075215(將其內(nèi)容引入本申請作為參考)中公開的，CB-183，315對(duì)細(xì)菌有廣譜的抗菌活性，包括藥物抗性細(xì)菌和艱難梭菌。進(jìn)一步的，CB-183,315顯示殺菌活性。
[0005]CB_183，315(圖1)可通過BOC保護(hù)的達(dá)托霉素的脫酰作用、隨后?；兔摫Ｗo(hù)來制備，如國際專利申請W02010 / 075215所述。
[0006]在CB-183，315的制備和存儲(chǔ)期間，CB-183，315分子能轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)類似化合物，如圖2-4所示，導(dǎo)致形成脫水CB-183，315(圖3)和CB_183，315的P異構(gòu)體(圖2中“CB183，315 0異構(gòu)體”)。因此，在CB-183，315組合物中CB-183，315(圖1)存在的量相對(duì)于包括脫水CB-183，315(圖3)和CB-183，315的P異構(gòu)體(圖2)的結(jié)構(gòu)類似化合物的量是CB-183，315化學(xué)穩(wěn)定性的一個(gè)量度。在`含水稀釋劑(例如實(shí)施例10中所述)中重建后，CB-183，315的量相對(duì)于這些結(jié)構(gòu)類似化合物的量能通過高效液相色譜(HPLC)測量。特別地，CB-183,315的純度和結(jié)構(gòu)類似化合物(例如，圖2、3和4)的量能從獲得自HPLC(例如，根據(jù)本申請實(shí)施例10)的峰面積來確定，并且測量CB-183，315的量隨時(shí)間的變化率能提供對(duì)固體形式的CB-183，315的化學(xué)穩(wěn)定性的測量。
[0007]存在對(duì)具有固體形式的改良化學(xué)穩(wěn)定性(即，隨時(shí)間推移具有更高的總CB-183，315百分純度)的固體CB-183，315組合物的需求，其提供以下優(yōu)點(diǎn):保存期限更長、對(duì)更多變的存儲(chǔ)條件(例如，更高溫度或濕度)的耐受性增加和化學(xué)穩(wěn)定性增強(qiáng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明提供具有改良的CB-183，315化學(xué)穩(wěn)定性的CB_183，315組合物，該化學(xué)穩(wěn)定性測量為隨時(shí)間推移具有更高的總CB-183，315百分純度(如根據(jù)實(shí)施例10的方法通過HPLC確定)。令人驚奇地，在固體制品優(yōu)選某些組合物內(nèi)例如在具有某些糖的組合物(例如，CB-183，315與蔗糖或海藻糖組合)內(nèi)的CB-183，315比在不含糖的CB-183，315固體制品內(nèi)的CB-183，315化學(xué)穩(wěn)定性更高。更令人驚奇地是固體CB-183，315 /糖的制劑的化學(xué)穩(wěn)定性依賴于組合物的制備方法。CB-183，315固體制品能通過如下方法制備:(a)形成CB-183，315和至少一種糖(例如蔗糖、海藻糖或海藻糖與葡聚糖的組合)的pH為2-7優(yōu)選PH為2-6和最優(yōu)選約6的水溶液，和(b)將所述水溶液轉(zhuǎn)化為固體CB-183，315 /糖制品(例如通過冷凍干燥或噴霧干燥)。固體形式的CB-183，315的化學(xué)穩(wěn)定性通過比較來自多個(gè)固體CB-183，315制品(其各自根據(jù)實(shí)施例10獲得)的總CB-183，315純度測量來測量。在實(shí)施例10的兩個(gè)樣品之間，更高的化學(xué)穩(wěn)定性被測量為更高的可比較的CB-183，315總純度測量。
[0009]固體藥物CB-183，315制品的優(yōu)選實(shí)例包括約至少I: 0.3至約I: 3的CB-183，315與一種或多種非還原糖的比例(w / W)。固體藥物CB-183，315制品的其他優(yōu)選實(shí)例包括約至少1: 0.5至約1: 2、更優(yōu)選約1:1的CB-183，315與一種或多種非還原糖的比例(w / w)。
[0010]除非另外定義，本發(fā)明使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)人員常規(guī)理解相同的含義。盡管本申請描述的相似或相關(guān)的方法和材料可用于本發(fā)明的實(shí)踐或測試，合適的方法和材料如下所述。將所有出版物、專利申請、專利和其他本申請?zhí)岬降膮⒖嘉墨I(xiàn)的內(nèi)容均全文引入作為參考。在存在矛盾的情況下，由本申請的說明(包括定義)決定。另外，物質(zhì)、方法和實(shí)施例僅僅是示例性的而不是限制性的。
[0011]通過說明書和權(quán)利要求，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢將是顯而易見的。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0012]圖1顯示了 CB-183，315的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
[0013]圖2顯示了 CB-183,315的^異構(gòu)體(“一種成分，雜質(zhì)RS_3ab的RS_3b”)。
[0014]圖3 顯示了脫水 CB_183，315( “雜質(zhì) RS-6”)。
[0015]圖4顯示了 RS_3a的給出結(jié)構(gòu)，其與雜質(zhì)RS_3b共同洗脫。
`[0016]圖5A是顯示在不同pH范圍配制的CB-183，315制劑(無糖)(指定為制劑A、B、C和D)中雜質(zhì)RS-6的增長百分比的圖，所述增長百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
[0017]圖5B是顯示在不同pH范圍配制的CB-183，315制劑(無糖)(指定為制劑A、B、C和D)中雜質(zhì)RS-3ab的增長百分比的圖，所述增長百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
[0018]圖6A是顯示在pH3-4在不同蔗糖濃度配制的CB-183，315 /蔗糖制劑(指定為制劑E、F和G)和比較制劑A(無糖CB-183，315)中雜質(zhì)RS-6的增長百分比的圖，所述增長百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
[0019]圖6B是顯示在pH3-4在不同蔗糖濃度配制的CB-183，315 /蔗糖制劑(指定為制劑E、F和G)和比較制劑A(無糖CB-183，315)中雜質(zhì)RS_3ab的增長百分比的圖，所述增長百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
[0020]圖7A是顯示在不同pH范圍配制的CB-183, 315 /蔗糖(I: 1.5w / w)制劑(指定為制劑G、H、1、J、K和L)中雜質(zhì)RS-6的增長百分比的圖，所述增長百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
[0021]圖7B是顯示在不同pH范圍配制的CB-183，315 /蔗糖(I: 1.5w / w)制劑(指定為制劑G、H、1、J、K和L)中雜質(zhì)RS-3ab的增長百分比的圖，所述增長百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
[0022]圖8A是顯示在pH6在不同蔗糖濃度配制的CB-183，315 /蔗糖制劑(指定為制劑J和M)和比較制劑C(無糖CB-183，315)中雜質(zhì)RS-6的增長百分比的圖，所述增長百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
[0023]圖8B是顯示在pH6在不同蔗糖濃度配制的CB-183，315 /蔗糖制劑(指定為制劑J和M)和比較制劑C(無糖CB-183，315)中雜質(zhì)RS_3ab的增長百分比的圖，所述增長百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
[0024]圖9A是顯示在優(yōu)選CB-183，315 /蔗糖制劑(指定為制劑Q)和比較制劑(指定為制劑0、P和N)中雜質(zhì)RS-6的增長百分比的圖，所述增長百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
[0025]圖9B是顯示在優(yōu)選CB-183，315 /蔗糖制劑(指定為制劑Q)和比較制劑(指定為制劑0、P和N)中雜質(zhì)RS-3ab的增長百分比的圖，所述增長百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
[0026]圖9C是顯示在優(yōu)選CB-183，315 /蔗糖制劑(指定為制劑Q)和比較制劑(指定為制劑0、P和N)中CB-183，315的降低百分比的圖，所述降低百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
[0027]圖1OA是顯示在CB-183，315 /蔗糖制劑(指定為制劑R、S和T)和比較制劑(指定為制劑C)中雜質(zhì)RS-6的增長百分比的圖，所述增長百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
[0028]圖1OB是顯示在CB-183，315 /蔗糖制劑(指定為制劑R、S和T)和比較制劑(指定為制劑C)中雜質(zhì)RS-3ab的增長百分比的圖，所述增長百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
[0029]圖1OC是顯示在CB-183，315 /蔗糖制劑(指定為制劑R、S和T)和比較制劑(指定為制劑C)中CB-183，315的降低百分比的圖，所述降低百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。[0030]圖1lA是顯示在優(yōu)選CB-183，315 /蔗糖制劑(指定為制劑Q、U和R)和比較制劑(指定為制劑N)中雜質(zhì)RS-6的增長百分比的圖，所述增長百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
[0031]圖1lB是顯示在優(yōu)選CB-183，315 /蔗糖制劑(指定為制劑Q、U和R)和比較制劑(指定為制劑N)中雜質(zhì)RS-3ab的增長百分比的圖，所述增長百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
[0032]圖1lC是顯示在優(yōu)選CB-183，315 /蔗糖制劑(指定為制劑Q、U和R)和比較制劑(指定為制劑N)中CB-183，315的降低百分比的圖，所述降低百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
[0033]圖12A是顯示在優(yōu)選制劑(指定為制劑Q和M)和比較制劑(指定為制劑C)中雜質(zhì)RS-6的增長百分比的圖，所述增長百分比作為時(shí)間的函數(shù)在25°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
[0034]圖12B是顯示在優(yōu)選制劑(指定為制劑Q和M)和比較制劑(指定為制劑C)中雜質(zhì)RS-3ab的增長百分比的圖，所述增長百分比作為時(shí)間的函數(shù)在25°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重
量百分?jǐn)?shù)。
[0035]圖12C是顯示在優(yōu)選設(shè)定制劑(指定為制劑Q和M)和比較制劑(指定為制劑C)中CB-183，315的降低百分比的圖，所述降低百分比作為時(shí)間的函數(shù)在25°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的
重量百分?jǐn)?shù)。
[0036]圖13A是顯示在優(yōu)選制劑(指定為制劑Q和M)和比較制劑(指定為制劑C)中雜質(zhì)RS-6的增長百分比的圖，所述增長百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
[0037]圖13B是顯示在優(yōu)選設(shè)定制劑(指定為制劑Q和M)和比較制劑(指定為制劑C)中雜質(zhì)RS-3ab的增長百分比的圖，所述增長百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的
重量百分?jǐn)?shù)。
[0038]圖13C是顯示在優(yōu)選設(shè)定制劑制劑(指定為制劑Q和M)和比較制劑(指定為制劑C)中CB-183，315的降低百分比的圖，所述降低百分比作為時(shí)間的函數(shù)在40°C測量(如實(shí)施例10所述)。在圖例內(nèi)括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示用卡爾費(fèi)歇爾滴定法測量的存在于樣品中的水分的重量百分?jǐn)?shù)。
【具體實(shí)施方式】
[0039]本發(fā)明部分地基于出乎意料的發(fā)現(xiàn):在溶液中將CB-183，315與一種或多種糖(例如蔗糖或海藻糖)混合，然后將溶液轉(zhuǎn)化為固體形式(例如通過冷凍干燥或噴霧干燥)，得到了具有增強(qiáng)的CB-183，315化學(xué)穩(wěn)定性的固體組合物。優(yōu)選CB-183，315藥物組合物包括針對(duì)口服給藥配制的藥物組合物，其通過將這些固體形式與一種或多種賦形劑組合來獲得。
[0040]術(shù)語“CB-183，315/糖”是指CB_183，315固體制品，其包含通過在溶液中將CB-183，315與一種或多種糖(例如蔗糖或海藻糖)混合然后將溶液轉(zhuǎn)化為固體形式(例如通過冷凍干燥或噴霧干燥)所產(chǎn)生的組合物。術(shù)語“CB-183，315 /蔗糖”、“CB-183，315 /海藻糖”等等是指CB-183，315固體組合物，其包含通過在溶液中將CB-183，315與一種或多種特定糖(例如蔗糖或海藻糖)混合然后將溶液轉(zhuǎn)化為固體形式(例如通過冷凍干燥或噴霧干燥)所產(chǎn)生的組合物。CB-183，315/糖也可以包含賦形劑、填充劑、輔料、穩(wěn)定劑等等。
[0041]CB-183，315化學(xué)穩(wěn)定性是指通過高效液相色譜法(HPLC)測量的CB-183，315純度的改變。CB-183，315純度的改變能通過測量和比較CB-183，315和/或結(jié)構(gòu)類似化合物(圖2、3和4)在歷時(shí)一段時(shí)間內(nèi)從固體組合物采集的樣品中的量來確定。固體形式的CB-183,315或包含CB-183，315的藥物組合物中CB_183，315的化學(xué)穩(wěn)定性通過使用在實(shí)施例10中描述的HPLC方法測量以固體形式存在的CB-183，315的量以及結(jié)構(gòu)類似化合物脫水CB-183，315(圖3)的量和共同洗脫化合物的混合物的量來測量，所述共同洗脫化合物為CB-183,315的^異構(gòu)體(圖2)和RS-3a(圖4)，其統(tǒng)稱為“RS_3ab”。與通過冷凍干燥或噴霧干燥無糖CB-183，315(例如表1制劑A-D和N)所獲得的固體形式的CB_183，315相比，通過冷凍干燥或噴霧干燥CB-183，315與一種或多種糖的溶液(例如表1制劑E-M和Q-U)所獲得的固體形式的CB-183，315顯示了更高的穩(wěn)定性。CB_183，315的穩(wěn)定性是通過實(shí)施例10的HPLC方法測量的，與比較制劑(CB-183，315，例如表1制劑A-D和N)相比，在更穩(wěn)定固體形式(例如表1制劑Q-U)中顯示了 CB-183，315的量的更緩慢減少(或更多的量)。具有更高穩(wěn)定性的CB-183，315固體形式也顯示出了通過實(shí)施例10的HPLC方法隨時(shí)間推移所測量的固體形式的`脫水CB-183，315(圖3)和/或共同洗脫化合物混合物的更緩慢的增加速率(或更少量)，所述共同洗脫化合物為CB-183，315的P異構(gòu)體(圖2)和RS-3a (圖 4)，其統(tǒng)稱為 “RS-3ab，，。
[0042]具有增強(qiáng)的CB-183，315穩(wěn)定性的固體藥物CB_183，315 /糖制品能通過將包含CB-183, 315和糖的溶液轉(zhuǎn)化為固體形式來獲得。所述溶液可為包含以有效減少選自所得的固體形式的脫水CB-183，315(圖3)和/或CB-183，315的P異構(gòu)體(圖2)的物質(zhì)的量的量(通過實(shí)施例10的HPLC方法所測量)存在的一種或多種糖(優(yōu)選非還原糖例如蔗糖或海藻糖)的水溶液。溶液可包括CB-183，315和有效增加CB-183，315化學(xué)穩(wěn)定性的量的糖。優(yōu)選的固體CB-183，315制品的實(shí)例包括大約至少1: 0.3至大約1: 3比例的CB-183，315和一種或多種非還原糖(W / W)。CB-183，315與一種或多種非還原糖(W / W)比例的實(shí)例包括大約 0.3: 1,0.4: 1,0.5: 1,0.6: 1,0.7: 1,0.8: 1,0.9: 1、1: 1、
1.1: 1,1.2: 1,1.3: 1,1.4: 1,1.5: 1,1.6: 1,1.7: 1,1.8: 1,1.9: 1、2: 1、
2.1: 1,2.2: 1,2.3: 1,2.4: 1,2.5: 1,2.6: 1,2.7: 1,2.8: 1,2.9: I 和大約3:1。如實(shí)施例2、6和7所述，具有增加的CB-183，315化學(xué)穩(wěn)定性的固體CB-183，315組合物包含非還原糖(例如蔗糖或海藻糖)或非還原糖組合(例如蔗糖和海藻糖)。溶液能通過將CB-183，315溶解在水中、將糖溶解在CB-183，315水溶液中并調(diào)整溶液到合適的pH來形成。選擇的pH保證溶液當(dāng)被轉(zhuǎn)化為固體形式時(shí)，其特征在于CB-183，315穩(wěn)定性增加(例如隨時(shí)間推移更高測量量的CB-183，315，和/或更低測量量的雜質(zhì)RS-6和/或更低測量量的雜質(zhì)RS_3ab)。例如，溶液的pH可以是大約2-7。pH可以是大約1、2、3、4、5、6或7，優(yōu)選大約2-6、3-6、3.5-6，和更優(yōu)選大約6。包含CB_183，315和糖的溶液能通過任何合適方法轉(zhuǎn)化為固體形式。例如，溶液可以被冷凍干燥(例如實(shí)施例9)、噴霧干燥(例如實(shí)施例8)、流化床干燥、結(jié)晶、噴霧凝結(jié)(spray congealed)或噴霧結(jié)層(spray layered)。
[0043]制備固體CB-183，315制品的優(yōu)選方法包括
[0044]a.形成包含CB-183，315和選自蔗糖或海藻糖的糖的pH大約2_7的水溶液，其中CB-183，315與糖以按重量計(jì)大約至少1: 0.5至大約1: 2的范圍存在，和
[0045]b.將步驟(a)的CB-183，315水溶液轉(zhuǎn)化為固體制品。
[0046]—旦成型，獲得自糖溶液的固體CB-183，315制品能與賦形劑混合來獲得配制用于口服遞送的藥物組合物(例如，見表1制劑Q和U)。用于口服遞送的藥物組合物的實(shí)施例包括片劑、膠囊劑、小袋(sachet)或其他口服劑型。[0047]將固體CB-183，315制品(即，CB-183，315 (無糖)或CB-183，315 /糖制劑)在不同溫度范圍(例如25和40°C)存儲(chǔ)不同時(shí)間段(例如1-3個(gè)月、1-6個(gè)月、1-12個(gè)月)，然后溶解固體制品，隨后檢測在溶解的液體組合物中CB-183，315和與CB-183，315結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)的量，如實(shí)施例10所述。優(yōu)選的組合物包括制劑M和Q (實(shí)施例2和6)，和制劑R、S和T(實(shí)施例2)。這些制劑中的每一個(gè)都是通過冷凍干燥(實(shí)施例9)或噴霧干燥(實(shí)施例8) CB-183, 315和一種或多種糖的溶液來形成的CB-183，315固體形式。表1給出了 CB-183，315固體形式實(shí)例的說明。制劑U是包含制劑M和附加賦形劑的藥物組合物(用于口服給藥的片劑形式)，如表1所述。
[0048]如表1所述，還制備了一系列比較制劑。在每個(gè)比較制劑中使用的CB-183，315不是通過將糖和CB-183，315的溶液轉(zhuǎn)化為固體來獲得的。相反，CB-183，315直接與各種賦形劑混合來形成適合口服遞送的藥物制劑。根據(jù)實(shí)施例1來制備比較制劑A-D。根據(jù)實(shí)施例3來制備比較制劑N，將CB-183，315原料作為固體與甘露醇和其他賦形劑混合(即，甘露醇和CB-183，315不是通過在溶液中溶解CB-183，315與甘露醇并將溶液轉(zhuǎn)化為固體獲得的)。根據(jù)實(shí)施例4來通過混合CB-183，315和某些賦形劑來制備比較制劑O。在根據(jù)實(shí)施例5制備的比較制劑P中，將CB-183，315作為固體與蔗糖和其他賦形劑混合(即，蔗糖和CB-183,315不是通過在溶液中溶解CB-183，315與蔗糖并將溶液轉(zhuǎn)化為固體獲得的)。
[0049]表1
[0050]
[0051]
【權(quán)利要求】
1.固體CB-183，315制品，包含CB-183，315和至少一種選自蔗糖、海藻糖或葡聚糖的糖，其中所述固體制品通過如下獲得: a.形成CB-183，315和糖的水溶液；和 b.將(a)的水溶液轉(zhuǎn)化為所述固體制品。
2.權(quán)利要求1的固體CB-183，315制品，其中在步驟(a)中所述CB-183，315與糖以按重量計(jì)約至少1: 0.5至約1: 2的范圍內(nèi)存在。
3.權(quán)利要求1的固體CB-183，315制品，其中通過冷凍干燥、噴霧干燥、流化床干燥或噴霧結(jié)層將步驟(a)的水溶液在步驟(b)中轉(zhuǎn)化為所述固體制品。
4.權(quán)利要求1的固體CB-183，315制品，其通過如下獲得: a.形成pH為約2-7的包含CB-183，315和選自蔗糖或海藻糖的糖的水溶液，其中所述CB-183，315與糖以按重量計(jì)約至少1: 0.5至約1: 2的范圍內(nèi)存在，和 b.將步驟(a)的CB-183，315水溶液轉(zhuǎn)化為所述固體制品。
5.制備固體CB-183 ，315制品的方法，包括 a.形成pH為約2-7的包含CB-183，315和選自蔗糖或海藻糖的糖的水溶液，其中所述CB-183，315與糖以按重量計(jì)約至少1: 0.5至約1: 2的范圍內(nèi)存在，和 b.將步驟(a)的CB-183，315水溶液轉(zhuǎn)化為所述固體制品。
6.片劑、膠囊劑、小袋或口服給藥劑型，包含權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的組合物。
7.權(quán)利要求6的片劑、膠囊劑、小袋或口服給藥劑型，進(jìn)一步包含一種或多種藥用賦形劑、載體或輔料。
8.固體CB-183，315制品，包含: 85wt%的冷凍干燥的CB-183,315 /鹿糖、3.5wt%的微晶纖維素、5wt%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、6wt%的二氧化硅和0.5wt%的硬脂酸鎂，其中所述冷凍干燥的CB-183，315 /蔗糖通過如下制備: 1.以約I: 1.1的CB-183，315與蔗糖的比例形成CB-183，315和蔗糖的pH約為6的水溶液；和 i1.冷凍干燥步驟(i)的溶液得到冷凍干燥的CB-183，315/蔗糖。
9.固體CB-183，315制品，包含: 71.4wt %的CB-183，315 /海藻糖噴霧干燥物料、11.5wt %的甘露醇、11.5wt %的微晶纖維素、4wt %的聚乙烯吡咯烷酮、Iwt %的二氧化硅和0.6wt %的硬脂酸鎂，其中所述CB-183,315 /海藻糖噴霧干燥物料通過如下制備: 1.以約I: 1.1的CB-183，315與海藻糖的比例形成pH為約6的CB-183，315和海藻糖的水溶液；和 i1.噴霧干燥步驟(i)的溶液得到噴霧干燥的CB-183，315/海藻糖。
10.藥物組合物，包含CB-183，315和蔗糖，其中固體制品由包括如下步驟的方法制備: a.形成pH為約2-6的CB-183，315和蔗糖的水溶液；和 b.將步驟(a)的水溶液轉(zhuǎn)化為固體制品；和 c.將所述固體制品復(fù)合成為用于口服給藥的藥物組合物。
11.固體CB-183，315制品，包含: 81-85wt %的冷凍干燥的CB-183，315 /蔗糖、3.5-7wt %的微晶纖維素、5wt %的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、l_6wt%的二氧化硅和0.5-lwt%的硬脂酸鎂，其中所述冷凍干燥的CB-183,315 /蔗糖通過如下制備: i.以約I: 1.1的CB-183，315與蔗糖的比例形成pH為約6的CB-183，315和蔗糖的水溶液；和 i1.冷凍干燥步驟(i)的溶液得到冷凍干燥的CB-183，315/蔗糖。
12.固體CB-183，315制品，包含: 81-85wt %的噴霧干燥的CB-183，315 /蔗糖、3.5-7wt %的微晶纖維素、5wt %的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、l_6wt %的二氧化硅和0.5-lwt %的硬脂酸鎂，其中所述冷凍干燥的CB-183,315 /蔗糖通過如下制備: i.以約I: 1.1的CB-183，315與蔗糖的比例形成pH為約6的CB-183，315和蔗糖的水溶液；和 i1.噴霧干燥步驟(i)的溶液得到噴霧干燥的CB-183，315/蔗糖。
13.權(quán)利要求10的組合物，其中通過冷凍干燥將所述pH為約6的水溶液轉(zhuǎn)化為所述固體制品，且將所 述固體制品與一種或多種賦形劑組合以形成藥物組合物。
【文檔編號(hào)】A61K9/20GK103687589SQ201280025551
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年5月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月26日
【發(fā)明者】S·奧康納, S·孫, G·奈克 申請人:丘比斯特藥物股份有限公司