包含n-乙?；?l-半胱氨酸的新組合及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及N-乙?；?L-半胱氨酸、硒代甲硫氨酸形式的硒和褪黑激素的組合，以及包含此種組合的醫(yī)藥產(chǎn)品或藥物組合物，其用于治療各種疾病和病癥，例如包括各種癌癥類型的良性和惡性瘤形成、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、內(nèi)分泌疾病、2型糖尿病、所有類型的纖維化、淀粉樣變性、子宮內(nèi)膜異位、多囊卵巢綜合征、痛經(jīng)、皮膚疾病。N-乙酰基-L-半胱氨酸、硒代甲硫氨酸形式的硒和褪黑激素的組合還用于皮膚美容處理并用作抗菌劑。
【專利說明】包含N-乙?；?L-半胱氨酸的新組合及其用途
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及N-乙?；?L-半胱氨酸、硒，優(yōu)選為硒代甲硫氨酸(selenomethionine)和褪黑激素(melatonin)的組合，以及包含此種組合的藥物組合物，其用于治療各種疾病和病癥，例如包括各種癌癥類型的良性和惡性瘤形成(neoplasia)、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、內(nèi)分泌疾病、2型糖尿病、所有類型的纖維化、淀粉樣變性、子宮內(nèi)膜異位、多囊卵巢綜合征、痛經(jīng)、皮膚疾病包括白癜風(fēng)、禿頭癥和銀屑病。該組合還用作抗菌劑并用于美容目的。
【背景技術(shù)】
[0002]胞內(nèi)氧化還原(redox)環(huán)境的控制和調(diào)節(jié)是與細(xì)胞過程基礎(chǔ)相關(guān)的。例如，細(xì)胞周期氧化還原失去控制可導(dǎo)致更多氧化劑環(huán)境，促進從Gl期進展至S期并因而導(dǎo)致異常增殖，其為各種瘤形成的標(biāo)志。并且大多數(shù)慢性炎性疾病也伴隨氧化還原失去控制。朝向更為氧化胞內(nèi)環(huán)境的調(diào)節(jié)異常因而與異常增殖和炎癥相關(guān)并因此最終相關(guān)于疾病，所述疾病例如但不限于，癌癥、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、異常傷口愈合、纖維化。此外，在氧化環(huán)境中，蛋白質(zhì)可被氧化修飾，該過程之后通常形成聚集物，也為淀粉體的形式。
[0003]外部刺激控制細(xì)胞的功能狀態(tài)，影響關(guān)鍵蛋白質(zhì)的功能和基因表達。通過信號子將信號傳感并轉(zhuǎn)導(dǎo)至由蛋白質(zhì)翻譯后修飾操縱的特定效應(yīng)物質(zhì)(effectors)，其中硫醇(-SH)還原/氧化(redox)轉(zhuǎn)化發(fā)揮基礎(chǔ)作用。蛋白質(zhì)中的敏感性半胱氨酸殘基構(gòu)建所述氧化還原轉(zhuǎn)化，其中“敏感性”表示源自特定蛋白構(gòu)象的更低的半胱氨酸/胱氨酸氧化還原對(SH/S-S)的電化學(xué)勢。在例如酶、受體、轉(zhuǎn)運體、轉(zhuǎn)錄因子、結(jié)構(gòu)元件、蛋白質(zhì)運輸合成(protein trafficking synthesis)和降解調(diào)節(jié)體以及細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)中的硫醇氧化還原轉(zhuǎn)化都深深影響整體細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)(cellular homeostasis)。
[0004]哺乳動物細(xì)胞中氧化劑的產(chǎn)生來源于以活性氧類產(chǎn)生結(jié)束的諸如糖酵解和線粒體呼吸鏈的基礎(chǔ)過程，其間最穩(wěn)定的代表是氫過氧化物(H2O2)。所產(chǎn)生的氧化劑必須在嚴(yán)格控制下且需要氧化途徑的逆轉(zhuǎn)。該氧化還原控制受到若干低分子量物質(zhì)以及復(fù)雜酶網(wǎng)絡(luò)的影響，其中包括，谷胱甘肽還原酶(GR)和硒依賴性谷胱甘肽過氧化物酶家族(GPx)。還原型谷胱甘肽(GSH)是在大多數(shù)生物體中的一顯性小分子量硫醇類，其氧化還原電勢被在細(xì)胞中負(fù)責(zé)氧化還原控制的許多酶類使用，包括GR和GPx，以再循環(huán)它們自身的氧化還原狀態(tài)。
[0005]還原型谷胱甘肽(GSH)是以相對高濃度，甚至超過IOmM存在于所有人體組織中的三肽。其在體內(nèi)具有許多重要功能。如上所述，其可被視為主要的內(nèi)源性抗氧化劑，參與:I)控制細(xì)胞氧化還原狀態(tài)；以及2)控制信號相關(guān)性蛋白質(zhì)，包括外部刺激受體(例如激素受體)的氧化狀態(tài)。其在多種代謝和生化反應(yīng)中發(fā)揮基礎(chǔ)作用，例如DNA合成和修復(fù)、蛋白質(zhì)合成、前列腺素合成、氨基酸轉(zhuǎn)運和酶活化。其還參與調(diào)節(jié)一氧化氮循環(huán)，解毒許多致癌物及其它外源性物質(zhì)并對于許多免疫系統(tǒng)部分中的最佳響應(yīng)具有重要作用。因此，體內(nèi)大多數(shù)系統(tǒng)可受谷胱甘肽系統(tǒng)狀態(tài)的影響。例如，谷胱甘肽缺陷狀態(tài)包括HIV/AIDS、化學(xué)和傳染性肝炎、前列腺癌及其它癌癥、白內(nèi)障、阿爾茨海默病、帕金森病、慢性阻塞性肺病、哮喘、福射中毒、營養(yǎng)不良狀態(tài)、艱苦軀體應(yīng)激和老化(arduous physical stress and aging),并已與次優(yōu)免疫響應(yīng)相關(guān)。低谷胱甘肽還強烈涉及如在癌癥、AIDS、敗血癥、創(chuàng)傷、燒傷以及甚至運動訓(xùn)練過度、以及在躁郁癥、重度抑郁癥和精神分裂癥中所見的消瘦和負(fù)氮平衡。
[0006]谷胱甘肽合成自氨基酸L-半胱氨酸、L-谷氨酸和甘氨酸。半胱氨酸的巰基(硫醇)基團(SH)用作質(zhì)子供體并負(fù)責(zé)谷胱甘肽的生物活性。半胱氨酸的供給是細(xì)胞合成谷胱甘肽中的限速因子，因為半胱氨酸是相對稀有的營養(yǎng)素。因而已在各種疾病和病癥中建議補充谷胱甘肽。
[0007]然而，口服攝取的谷胱甘肽可在胃中已然分解且未通過胃腸道良好吸收。因此通過直接補充谷胱甘肽提升谷胱甘肽水平是困難的。用作谷胱甘肽前體的替代補充劑被用于增加谷胱甘肽的血漿濃度。N-乙?；?L-半胱氨酸(下文中NAC)是相比谷胱甘肽更為簡單的分子，在幾乎所有組織和細(xì)胞中自由擴散并是谷胱甘肽最為生物可利用的前體。在測試其調(diào)控細(xì)胞氧化還原狀態(tài)效力的數(shù)個硫醇試劑中，NAC持有最大的人類使用前景。NAC臨床使用中相關(guān)優(yōu)勢是實質(zhì)上無副作用。此化合物在臨床上已長期可用作溶粘蛋白劑以及撲熱息痛中毒后的解毒劑。
[0008]近年來還已認(rèn)可NAC具有其它有益性質(zhì)。例如，已報道NAC具有抗炎作用并已將其加至非留體抗炎藥(NSAID)家族。本公開發(fā)明人之前已表明在體外哺乳動物細(xì)胞中，NAC抑制增殖并促進沉默，進一步在終末分化中進化(W002/051405A1，T.Parasassi等(CellDeath and Differentiation (2005), 12 卷，10 期，第 1285-1296 頁);Ε.K.Krasnowska 等(Free Radicals Biology and Medicine2008,45 (11): 1566-72)以及 A.C.Gustafsson 等(BMC Cancer (2005), 5:75)。就此已發(fā)現(xiàn)NAC對于癌細(xì)胞具有顯著的抗增殖效應(yīng)并還已發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜異位治療中有效。此外它已被用于治療多囊卵巢綜合征(PCOS)以及用于治療各種其它疾病和病癥，例如作為腎臟保護劑、間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease)、精神分裂癥、躁郁癥和抑郁癥，并已被建議用于各種其它用途。
[0009]因此，NAC對于多種用途是有效的。然而，長期NAC治療導(dǎo)致NAC血藥濃度降低，因此必須增加其有效濃度并相應(yīng)增加不希望的副作用的風(fēng)險(L Pendyala和P J Creaven,Cancer Epidemiol Biomarkers Prevl995 ;4:245-251)。為抵消 NAC 的衰退效應(yīng),提出了脈沖治療以可具有清除期。另一可能的解決方案將是降低NAC有效點的濃度，其對于短期治療還將是有利的。
[0010]近來對于硒(下文中Se)和褪黑激素(下文中Mel) 二者的保護和/或治療作用已有了廣泛興趣。例如已建議補充Se用于預(yù)防癌癥，作為抗氧化劑或免疫增強劑。同樣地褪黑激素已被研究用于治療癌癥、免疫疾病及各種其它障礙。盡管如此，也還報道了這兩種物質(zhì)的爭議效果。例如，已承認(rèn)了 Mel的抗氧化劑作用，但其有時還被報道作為助氧化劑(Cemeli E,Baumgartner A,Anderson D.Mutat Res.2009 ;681:51-67 ； Wolfler A, CalubaHC,Abuja PM 等 FEBS Lett.2001 ;502 (3):127-31 ；Radogna F 等 Toxicology and AppliedPharmacology2009 ；239:37 - 45)。
[0011]對于Se，一組大型試驗顯示未實現(xiàn)預(yù)期的前列腺癌或其它癌癥的預(yù)防(LippmanSM等，Journal of American Medical Association.2009 ；301 (I):39-51)0EAKlein(J NatlCancer Inst.2009 ；101:283-285)采用警示結(jié)論:“完成良好的大規(guī)模對照試驗不總是驗證我們相信生物學(xué)所指示的且我們的模型系統(tǒng)是現(xiàn)實世界中臨床結(jié)果的不完美估量。”并且，雖然報道了 Se對于糖尿病風(fēng)險的預(yù)防作用并歸因于其"胰島素樣"活性以及含硒酶的抗氧化特性，但一前瞻性研究未報道硒與糖尿病風(fēng)險之間的任何顯著相關(guān)性(Akbaraly TN等，NutrMetab (Lond).2010 ;7:21)。
[0012]現(xiàn)有技術(shù)
[0013]Balansky 等Interactions between N-acetyIcysteine and sodium selenitein modulating the clastogenicity of urethane and2~acetylaminofluorene in mice，，，Int.J.Cancer, 108卷，2004，第158-161頁，公開了組合使用NAC和Se用于在癌癥治療中減弱細(xì)胞毒性藥物和化學(xué)預(yù)防劑的副反應(yīng)。
[0014]Safarinejad 等，“Efficacy of selenium and/or N-acety1-cysteinefor improving semen parameters in infertile men: a double-blind, placebocontrolled, randomized study”，J.Urol.，181 卷，I 期，2009,第 741-751 頁，網(wǎng)絡(luò)公開于2008年12月，公開了組合或單獨使用NAC和Se用于在男性不育癥中改善精液質(zhì)量。組合給藥NAC和Se導(dǎo)致附加有益效果。
[0015]Yalpill 等，“Synergistic action of sodium selenite and N-acety I cysteinein acetaminophen-1nduced liver damage，，，Hum.Exp.Toxicol., 27 卷，5 期，2008, 第425-429頁，公開了組合或單獨使用NAC和Se用于治療對乙酰氨基酚過量。發(fā)現(xiàn)NAC和Se組合相比任一單獨試劑給予更好的肝毒性對抗保護。
[0016]Emonet 等，“Thiols and selenium:protective effect on human skinfibroblasts exposed to UVA radiation”, J.Photochem.Photobiol.，40 卷，I 期，1997,第84-90頁，公開了組合使用NAC和Se以保護細(xì)胞免受UVA損害的影響。
[0017]Look 等，“Sodium selenite and N-acetyIcysteine in antiretroviral-naiveHIV-l-1nfected patients:a randomized, controlled pilot study，，, J.Clin.1nvest., 28卷，5期，1998，第389-397頁，公開了組合口服給藥NAC和Se以為了在HIV患者中改善血細(xì)胞計數(shù)并減少病毒載量的目的。
[0018]Sener等,“Melatonin and N-acetylcysteine have beneficial effects duringhepatic ischemia and reperfusion，，, Life Sciences, 72 卷，2003,第 2707-2718 頁，公開了單獨或組合使用NAC和Mel以治療肝缺血。發(fā)現(xiàn)Mel相比NAC更有效，并發(fā)現(xiàn)這兩種的組合相比單獨的任一種更有效。
[0019]W003/077900A1和US2005/0164911A1公開了通過給藥NAC、褪黑激素或其組合預(yù)防癌癥或神經(jīng)退行性疾病進展的方法，以及包含NAC和Mel的藥物。
[0020]W000531376描述了包含半胱氨酸、硒和褪黑激素連同多種其他組分的組合物。US20070231312、US2011027771、W09833494 和 US6207190 都描述了包含其他物質(zhì)，以及 NAC、Se和Mel的不同制劑。另外US2004045566描述了包含谷胱甘肽、硒和褪黑激素的組合物用于從煙草煙霧吸收有害組分。所述文獻無一描述了使用硒代甲硫氨酸。
[0021]在現(xiàn)有技術(shù)中所有提及的文獻中硒以其本身使用(selenium is used as such)。
[0022]發(fā)明目標(biāo)
[0023]本發(fā)明的一般性目標(biāo)是提供增加NAC效力的問題解決方案。該目標(biāo)的一方面是提供醫(yī)藥產(chǎn)品或醫(yī)藥組合 ，其提供增加的N-乙?；?L-半胱氨酸(NAC)效力。該目標(biāo)的一方面是提供醫(yī)藥產(chǎn)品或醫(yī)藥組合，其提供增加的NAC用于治療哺乳動物例如人類中疾病，例如包括各種癌癥類型的良性和惡性增生、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、內(nèi)分泌疾病、2型糖尿病、所有類型的纖維化、淀粉樣變性、子宮內(nèi)膜異位、多囊卵巢綜合征、痛經(jīng)、皮膚疾病包括白癜風(fēng)、禿頭癥和銀屑病以及細(xì)菌感染的效力。該目標(biāo)的另一方面是提供醫(yī)藥產(chǎn)品，其提供增加的NAC用作抗菌劑以及用于美容目的的效力。
[0024]發(fā)明概述
[0025]本發(fā)明發(fā)明人表明當(dāng)NAC與硒代甲硫氨酸形式的硒(Se)以及褪黑激素(Mel) —起給藥時N-乙?；?L-半胱氨酸(NAC)的效果被增強。硒代甲硫氨酸和Mel組合強烈增加NAC效力并還可減少NAC濃度，從而在短期和長期治療中均改善其效力。在體外和體內(nèi)測試此組合療法效力后，采用NAC、Se (例如硒代甲硫氨酸的形式，下文中SeMet)和Mel，發(fā)明人還表明避免了 Se和Mel的不良效應(yīng)。
[0026]因此本發(fā)明提供了 NAC、SeMet和Mel的組合用于治療各種疾病和病癥，例如包括各種癌癥類型的良性和惡性增生、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、內(nèi)分泌疾病、糖尿病、所有類型的纖維化、淀粉樣變性、子宮內(nèi)膜異位、多囊卵巢綜合征、痛經(jīng)、皮膚疾病和細(xì)菌感染。該組合還用作抗菌劑并用于美容目的。此外本發(fā)明提供了包含所述組合的醫(yī)藥產(chǎn)品和藥物組合物，以及包括同時給藥NAC、SeMet和Mel至患者的治療方法。
[0027]在本發(fā)明的一方面中提供了包含單獨或一起的N-乙?；?L-半胱氨酸、硒代甲硫氨酸和褪黑激素，和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥產(chǎn)品。單獨是指該三種物質(zhì)是醫(yī)藥產(chǎn)品的部分，但可作為單獨單元提供在醫(yī)藥產(chǎn)品的單獨隔間中。一起是指該三種物質(zhì)可替代地被提供在醫(yī)療裝置的相同部分中，例如作為混合物。該醫(yī)藥產(chǎn)品在本發(fā)明的一方面中用于同時、順序或單獨組合給藥至哺乳動物。
[0028]在一個實施方式中醫(yī)藥產(chǎn)品的組分用于口服給藥；例如N-乙酰基-L-半胱氨酸組分是以5_45mg/kg/天的劑量給藥，硒代甲硫氨酸形式的硒是以0.4-1.2 μ g/kg/天的劑量給藥且褪黑激素是以0.02-0.08mg/kg/天的劑量給藥。該醫(yī)藥產(chǎn)品在一個實施方式中是包含N-乙?；?L-半胱氨酸、硒`代甲硫氨酸形式的硒和褪黑激素的藥物組合物。
[0029]包含單獨或一起的N-乙?；?L-半胱氨酸、硒代甲硫氨酸形式的硒和褪黑激素的醫(yī)藥產(chǎn)品在另一實施方式中是用于上皮給藥(epicutaneous administration)。在此醫(yī)藥廣品中N-乙酸基-L-半胱氨酸在一個實施方式中是以3_10wt_%的濃度給藥,硒代甲硫氨酸形式的硒是以0.3-lwt-%的濃度給藥且褪黑激素是以0.01-0.2wt-%的濃度給藥。在一個實施方式中該醫(yī)藥產(chǎn)品是包含N-乙?；?L-半胱氨酸、硒代甲硫氨酸形式的硒和褪黑激素的藥物組合物。
[0030]在一個實施方式中該醫(yī)藥產(chǎn)品是用于治療良性或惡性瘤形成，包括各種癌癥類型。在另一實施方式中其是用于皮膚美容處理并用于治療皮膚疾病。該醫(yī)藥產(chǎn)品還可被用于治療自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、內(nèi)分泌疾病、2型糖尿病、所有類型的纖維化、淀粉樣變性、子宮內(nèi)膜異位、多囊卵巢綜合征、痛經(jīng)及其它疾病。在一個實施方式中該醫(yī)藥產(chǎn)品是用作抗菌劑。
[0031]包含N-乙酰基-L-半胱氨酸、硒代甲硫氨酸形式的硒和褪黑激素的醫(yī)藥產(chǎn)品在本發(fā)明另一方面中是用作抗菌劑，用于連同(together with)或在適用于與體液接觸的醫(yī)療裝置的表面。該醫(yī)藥產(chǎn)品例如可用于此種醫(yī)療裝置的涂層中，或可并入此種醫(yī)療裝置材料，例如塑料中。在本發(fā)明一個實施方式中N-乙?；?L-半胱氨酸、硒代甲硫氨酸形式的硒和褪黑激素包含于用于醫(yī)療裝置的水凝膠涂層中。用作抗菌劑的該醫(yī)藥產(chǎn)品可進一步包含附加活性化合物例如殺菌藥物、貴金屬溶液和/或地塞米松。
[0032]在一方面中本發(fā)明提供了包含單獨或一起的N-乙?；?L-半胱氨酸、硒代甲硫氨酸形式的硒和褪黑激素，和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的抗菌劑。該抗菌劑在一個實施方式中是用在用于醫(yī)療裝置的水凝膠涂層中。在另一實施方式中其用于與醫(yī)療裝置的塑料整合(integration)。
[0033]在另一方面本發(fā)明提供了包含醫(yī)藥產(chǎn)品的醫(yī)療裝置，該醫(yī)藥產(chǎn)品含有N-乙?；?L-半胱氨酸、硒代甲硫氨酸形式的硒和褪黑激素，和/或其生理學(xué)上可接受的鹽以及任選的附加活性化合物例如殺菌藥物、貴金屬溶液和/或地塞米松。
[0034]在一方面本發(fā)明提供了包含單獨或一起的N-乙?；?L-半胱氨酸、硒代甲硫氨酸形式的硒和褪黑激素，和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥產(chǎn)品的用途，用于治療包括各種癌癥類型的良性和惡性瘤形成、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、內(nèi)分泌疾病、2型糖尿病、所有類型的纖維化、淀粉樣變性、子宮內(nèi)膜異位、多囊卵巢綜合征、痛經(jīng)、皮膚疾病包括白癜風(fēng)、禿頭癥或銀屑病或者細(xì)菌感染。本發(fā)明還提供了醫(yī)藥產(chǎn)品用于皮膚美容處理以及作為連同適用于與體液接觸的醫(yī)療裝置的抗菌劑的用途。
[0035]在一方面本發(fā)明提供了疾病治療方法，或用于美容目的，包括同時、順序或單獨組合給藥N-乙?；?L-半胱氨酸、硒代甲硫氨酸形式的硒和褪黑激素，和/或其生理學(xué)上可接受的鹽，至人類或哺乳動物患者。該疾病或美容目的是選自包括各種癌癥類型的良性和惡性瘤形成、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、內(nèi)分泌疾病、2型糖尿病、所有類型的纖維化、淀粉樣變性、子宮內(nèi)膜異位、多囊卵巢綜合征、痛經(jīng)、皮膚疾病包括白癜風(fēng)、禿頭癥或銀屑病或者細(xì)菌感染，或皮膚美容處理。
[0036]附圖簡述
[0037]在以下說明書中`，參照附圖將更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，其中:
[0038]圖1顯示了通過硒依賴性谷胱甘肽過氧物酶(cGPx(Se))和谷胱甘肽還原酶(GR)的谷胱甘肽(GSH)代謝循環(huán)。GR活性需要NADPH，其由酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6TOH)活動提供。G6P:葡萄糖-6-磷酸鹽；6PG:6-磷酸葡萄糖酸；R0.:燒氧自由基；.0H:輕自由基；R00H:氫過氧化物。
[0039]圖2顯示了如實施例1中描述的采用NAC+SeMet+Mel治療三個月對于白癜風(fēng)患者的作用。
[0040]圖3A顯示了如實施例2中描述的采用NAC+SeMet+Mel治療一個月對于皮膚紋理的作用。硅橡膠皮膚復(fù)制品顯微鏡圖像顯示表征皮膚表面微貌的細(xì)線網(wǎng)絡(luò)。注意到治療后更為規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)。放大率:5X或10X，如圖欄中所報告的。
[0041]圖3B顯示了一些圖3A中圖像的快速傅立葉變換(FFT)，顯示治療前樣本中普遍單一方向的不規(guī)則圖案(A和B)，而在治療后觀察到規(guī)則環(huán)形圖案(C和D)。
[0042]圖4顯示了來自實施例3中所述試驗的結(jié)果。如同指示采用0.2mM甲萘醌和/或0.4mM NAC和/或0.2mM SeMet和/或2mM Mel處理K562細(xì)胞。在該柱狀圖中，符號Se始終指代SeMet。
[0043]圖5顯示了來自實施例3中所述試驗的結(jié)果。如同指示采用0.133mM甲萘醌和/或0.4mM NAC和/或0.2mM SeMet和/或2mM Mel處理HL60細(xì)胞。在該柱狀圖中，符號Se始終指代SeMet。
[0044]圖6顯示了來自實施例3中所述試驗的結(jié)果。如同指示采用0.5mM甲萘醌和/或ImM NAC和/或0.2mM SeMet和/或ImM Mel處理HL60細(xì)胞。在該柱狀圖中，符號Se始終指代SeMet。
[0045]圖7顯示了來自實施例3中所述試驗的結(jié)果。如同指示采用0.133mM甲萘醌、0.2mMSeMet、2mM Mel和不同NAC濃度處理HL60細(xì)胞。
[0046]圖8顯示了來自實施例4中所述試驗的結(jié)果，證實NAC與SeMet和Mel組合的抗增殖和分化作用。增殖基因P21抑制劑(平均5個指數(shù))以及分化標(biāo)記物SI (5個指數(shù))，ALPI (4個指數(shù))，CLDNl (6個指數(shù))和PCDHl (5個指數(shù))的平均倍數(shù)變化。顯著性，p〈0.05，排除標(biāo)(*)的兩個樣本，其中NAC+Se以及NAC+Mel的組合與NAC+SeMet+Mel無顯著性差異。在該柱狀圖中，符號Se始終指代SeMet。
[0047]圖9顯示了單獨的NAC與三種物質(zhì)組合的效應(yīng)對比。在該柱狀圖中，符號Se始終指代SeMet。
[0048]發(fā)明詳述
[0049]NAC
[0050]N-乙?；?L-半胱氨酸(NAC)是公知的低分子量藥物，具有化學(xué)式
[0051]
【權(quán)利要求】
1.醫(yī)藥產(chǎn)品，包含單獨或一起的(i)N-乙酰基-L-半胱氨酸；(?)硒代甲硫氨酸形式的硒；和(iii)褪黑激素和/或其生理學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)藥產(chǎn)品，用于同時、順序或單獨組合給藥至哺乳動物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中組分⑴和(ii)和(iii)用于口服給藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中組分(i)是以5~45mg/kg/天的劑量給藥，組分(ii)是以0.4~1.2 μ g/kg/天的劑量給藥且組分(iii)是以0.02~0.08mg/kg/天的劑量給藥。
5.根據(jù)之前權(quán)利要求中任一項的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中該醫(yī)藥產(chǎn)品是包含組分(i)N-乙?；?半胱氨酸(ii)硒代甲硫氨酸和(iii)褪黑激素的藥物組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中組分(i)N-乙?；?半胱氨酸，(ii)硒代甲硫氨酸和(iii)褪黑激素是用于上皮給藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中組分⑴是以3~lOwt-%的濃度給藥，組分(ii)是以0.3~lwt-%的濃度給藥且組分(iii)是以0.01~0.2wt-%的濃度給藥。
8.根據(jù)之前權(quán)利要求中任一項的醫(yī)藥產(chǎn)品，用于治療良性或惡性瘤形成。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7的醫(yī)藥產(chǎn)品，用于治療皮膚疾病。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7的醫(yī)藥產(chǎn)品，用于皮膚美容處理。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)藥產(chǎn)品，用作適用于與體液接觸的醫(yī)療裝置的抗菌劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的醫(yī)藥產(chǎn)品，其中組分(i)N-乙酰基-L-半胱氨酸、(ii)硒代甲硫氨酸和(iii)褪黑激素包含于用于醫(yī)療裝置的水凝膠涂層中。
13.根據(jù)權(quán)利要求11-12的醫(yī)藥產(chǎn)品，進一步包含附加活性化合物例如殺菌藥物、貴金屬溶液和/或地塞米松。
14.包含權(quán)利要求1醫(yī)藥產(chǎn)品的抗菌劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的抗菌劑，用于水凝膠涂層中，該水凝膠涂層用于醫(yī)療裝置。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的抗菌劑，用于與醫(yī)療裝置的塑料整合。
17.醫(yī)療裝置，其包含權(quán)利要求1的醫(yī)藥產(chǎn)品以及任選的附加活性化合物例如殺菌藥物、貴金屬溶液和/或地塞米松。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-7的醫(yī)藥產(chǎn)品的用途，用于治療包括各種癌癥類型的良性和惡性瘤形成、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、內(nèi)分泌疾病、2型糖尿病、所有類型的纖維化、淀粉樣變性、子宮內(nèi)膜異位、多囊卵巢綜合征、痛經(jīng)、皮膚疾病包括白癜風(fēng)、禿頭癥或銀屑病或細(xì)菌感染。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-7的醫(yī)藥產(chǎn)品的用途，用于皮膚美容處理。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的醫(yī)藥產(chǎn)品的用途，用于作為適用于與體液接觸的醫(yī)療裝置的抗菌劑。
【文檔編號】A61K8/49GK103608006SQ201280025627
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2012年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月1日
【發(fā)明者】T.帕拉薩西, G.科斯塔, E.克拉斯諾斯卡, E.皮塔魯加 申請人:伊亞索梅股份公司