作為丙型肝炎病毒抑制劑的摻入氘的三肽的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了具有通式(I)的丙型肝炎病毒抑制劑，也公開了包含所述化合物的組合物和應(yīng)用所述化合物抑制HCV的方法。
【專利說明】作為丙型肝炎病毒抑制劑的摻入氘的三肽
[0001]相關(guān)申請的交互參考
本申請要求2011年5月27日提交的美國臨時(shí)申請序號61/490，665的權(quán)益。
[0002]本公開涉及氘化的(叔-丁氧基羰基)-3_甲基-L-纈氨酰-(4/P) -N- ({IR, 2S) -1 {[(環(huán)丙基磺?；?氨基]羰基} -2-乙烯基環(huán)丙基)~4~ [ (4-甲氧基-7-氯代異喹啉-1-基)氧基]-L-脯氨酰胺化合物、它們的藥用組合物，其制備過程和使用方法。所述化合物擁有抑制NS3蛋白酶(在此也被稱為“絲氨酸蛋白酶”)的能力并被用于丙型肝炎病毒的治療。
[0003]HCV是一個(gè)主要的人類病原體，感染估計(jì)全球1.7億人-大約為由人類免疫缺陷病毒I型感染的數(shù)量的5倍。這些HCV感染的個(gè)體的相當(dāng)大的一部分，發(fā)展為嚴(yán)重的進(jìn)行性肝病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。
[0004]目前，最有效的HCV療法采用α-干擾素和利巴韋林的聯(lián)合，在40%的患者中導(dǎo)致持續(xù)的功效。最近的臨床結(jié)果證明，聚乙二醇化的α干擾素優(yōu)于作為單一療法的未改性的α-干擾素。然而，即使采用包括聚乙二醇化的α-干擾素和利巴韋林組合的實(shí)驗(yàn)治療方案，相當(dāng)大的一部分患者的病毒荷載沒有持續(xù)減少。因此，對開發(fā)治療HCV感染的有效的療法存在明確的和未得到滿足的需求。
[0005]HCV是一種正鏈RNA病毒?；谕茖?dǎo)的氨基酸序列和5’非翻譯區(qū)中的廣泛相似性的比較，HCV已被分類為黃病毒科(Flaviviridae family)中的一個(gè)單獨(dú)的屬。黃病毒科家族的所有成員具有包囊的病毒粒子(virions),其包含一個(gè)通過單一的、不間斷的、開放閱讀框的翻譯編碼所有已知病毒特異性蛋白的正鏈RNA基因組。
[0006]在貫穿HCV基因組的核苷酸和編碼的氨基酸序列內(nèi)發(fā)現(xiàn)相當(dāng)大的異質(zhì)性。已經(jīng)對6個(gè)主要的基因型進(jìn)行了特征鑒定，并且已經(jīng)描述了超過50種亞型。盡管已有基因型對發(fā)病機(jī)理和治療的可能影響的大量研究`，但是HCV的主要基因型在世界各地的分布不同，且HCV的遺傳異質(zhì)性的臨床意義仍然是難以捉摸的。
[0007]單鏈HCV RNA基因組大約有9500個(gè)核苷酸的長度，并有一個(gè)單一的開放閱讀框(ORF)，編碼約3000個(gè)氨基酸的單一的大的多蛋白。在感染的細(xì)胞中，這種多蛋白在多個(gè)位點(diǎn)上被細(xì)胞和病毒蛋白酶裂解，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。在HCV的情況下，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成是通過兩個(gè)病毒蛋白酶進(jìn)行的。第一個(gè)裂解在NS2-NS3結(jié)點(diǎn)，第二個(gè)是絲氨酸蛋白酶，其包含在NS3的N-末端區(qū)內(nèi)，并介導(dǎo)所有隨后的NS3下游的裂解，兩者均為順式(cis)，在NS3-NS4A裂解位點(diǎn)，和對于剩下的NS4A-NS4B,NS4B,NS5A,NS5A-NS5B位點(diǎn)，為反式。NS4A蛋白似乎發(fā)揮多重功能，用作NS3蛋白酶的輔因子，并可能協(xié)助NS3和其他病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A的復(fù)合物的形成，對于有效的多蛋白加工、提高所有位點(diǎn)的蛋白水解裂解是必不可少的。NS3蛋白也展現(xiàn)核苷三磷酸酶和RNA解旋酶的活性。NS5B是一種依賴于RNA的RNA聚合酶，其參與HCV的復(fù)制。
[0008]本公開提供肽化合物，其可抑制NS3蛋白酶，如與NS4A蛋白酶聯(lián)合發(fā)揮的功能。
[0009]在第一方面，本公開提供式(I)化合物
【權(quán)利要求】
1.一種式(I)化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中各個(gè)R1是氘。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中各個(gè)R2是氘。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中各個(gè)R3是氘。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中各個(gè)R4是氘。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是氘。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中各個(gè)R6是氘。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中各個(gè)R7是氘。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中各個(gè)R8是氘。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中各個(gè)R9是氘。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中各個(gè)Rltl是氘。
12.一種化合物，其選自
13.—種化合物，其選自
14.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
15.權(quán)利要求14的組合物，其還包含至少一個(gè)另外的、具有抗-HCV活性的化合物。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中至少一種另外的化合物是干擾素或利巴韋林。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中的干擾素選自干擾素α2Β、聚乙二醇化的干擾素α、復(fù)合干擾素、干擾素α 2Α和類淋巴母細(xì)胞干擾素τ。
18.權(quán)利要求15的組合物，其中至少一種另外的化合物選自白介素2、白介素6、白介素12、增強(qiáng)I型輔助T細(xì)胞反應(yīng)的發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、肌苷_5’ -單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
19.權(quán)利要求15的組合物，其中至少一種另外的化合物有效抑制選自以下的靶標(biāo)的功能:HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV裝配、HCV脫出、HCV NS5A蛋白和治療HCV感染的MPDH。
20.一種在患者中治療HCV感染的方法，該方法包括給予患者有效治療量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.權(quán)利要求20的方法，其還包括在給予權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時(shí)，給予至少一個(gè)另外的、具有抗-HCV活性的化合物。
22.權(quán)利要求21的方法，其中至少一種另外的化合物是干擾素或利巴韋林。
23.權(quán)利要求22的方法，其中干擾素選自干擾素α2Β、聚乙二醇化的干擾素α、復(fù)合干擾素、干擾素α 2Α和類淋巴母細(xì)胞干擾素τ。
24.權(quán)利要求21的方法，其中至少一種另外的化合物選自白介素2、白介素6、白介素12、增強(qiáng)I型輔助T細(xì)胞反應(yīng)的發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、肌苷_5’ -單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
25.權(quán)利要求21的方法，其中至少一種另外的化合物有效抑制選自以下的靶標(biāo)的功能:HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV裝配、HCV脫出、HCV N`S5A蛋白和治療HCV感染的MPDH。
【文檔編號】A61P31/14GK103562199SQ201280025776
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年5月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月27日
【發(fā)明者】孫力強(qiáng), P.M.斯科拉 申請人:百時(shí)美施貴寶公司