用于制備吡唑衍生物的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供用作藥物等的脯氨酰胺化合物和作為其制備中間體的哌嗪基吡唑化合物的工業(yè)上有利的制備方法。即，本發(fā)明是一種由式（1）表示的化合物或其鹽（由下式表示）的制備方法，所述制備方法是利用下列方法的制備方法：制備式（2）表示的化合物，包括將式(3）表示的化合物與五硫化磷反應(yīng)形成吡唑環(huán)；以及制備式（6）表示的化合物的羧酸鹽，包括將式（2）表示的化合物脫保護(hù)，隨后與羧酸形成鹽：其中每個(gè)符號(hào)如本說(shuō)明書中所限定。
【專利說(shuō)明】用于制備吡唑衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及可用作藥物等的合成中間體的哌嗪基吡唑化合物的新制備方法。另外，本發(fā)明涉及通過(guò)使用該哌嗪基吡唑化合物的新制備方法來(lái)制備可用作糖尿病等的治療性藥物的脯氨酰胺化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]已經(jīng)報(bào)道一種具有含哌嗪基吡唑部分的側(cè)鏈的脯氨酰胺化合物(例如，3-{(2S, 4S) -4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷_2_基羰基}噻唑烷等)顯示出DPP-1V抑制活性并且可用于治療或預(yù)防糖尿病等(參見專利文獻(xiàn)1、2)。
[0003]就這種脯氨酰胺化合物而言，公開了其制備方法和作為其合成中間體的哌嗪基吡唑化合物的制備方法(參見專利文獻(xiàn)I)。
[0004]該制備方法包括使得從β -酮酰胺化合物產(chǎn)生的β -腙酰胺化合物在吡啶存在下與三氯氧磷反應(yīng)以產(chǎn)生所需的哌嗪基吡唑化合物。然而，這種制備方法僅以低收率提供哌嗪基吡唑化合物，并且將它用作工業(yè)制備方法之前需要進(jìn)一步改進(jìn)。
[0005]通常而言，作為用于制備取代的吡唑化合物的方法，以下方法是已知的。例如，已經(jīng)報(bào)道了通過(guò)使β-腙酰胺化合物與三氯氧磷反應(yīng)而制備吡唑化合物的其他方法(參見非專利文獻(xiàn)I)。然而，吡唑化合物的收率在這個(gè)報(bào)道中是不充分的。
[0006]作為另一種方法，已經(jīng)報(bào)道了通過(guò)使得從β -酮酰胺化合物和肼化合物原位制備的腙酰胺化合物在吡啶存在下與四氫呋喃中的Lawesson試劑(2，4-雙(4-甲氧苯基)-1, 3，2，4- 二硫雜二磷雜環(huán)丁烷_2，4- 二硫化物)反應(yīng)而制備5-(取代的氨基)吡唑化合物的方法(參見非專利文獻(xiàn)2)。然而，在這個(gè)報(bào)道中，取代的吡唑化合物的生產(chǎn)實(shí)施例均處于幾十毫克的規(guī)模，并且未知這種方法是否可以在工業(yè)規(guī)模上使用。
[0007][文件列表]
[0008][專利文獻(xiàn)]
[0009]專利文獻(xiàn)1:W02002/014271
[0010]專利文獻(xiàn)2:TO2006/088129
[0011][非專利文獻(xiàn)]
[0012]非專利文獻(xiàn)1:H.G.Viehe 等人，“Trif luoromethylated Heterocyclesfromβ-Trifluoroacetyl-Lactams and-Benzolactams (來(lái)自 β-三氟乙酸基-內(nèi)酸胺和β _三氟乙酰基-苯并內(nèi)酰胺的三氟甲基化雜環(huán))”，Tetrahedron Letters, 1993,第34卷，第32期，第5075-5078頁(yè)
[0013]非專利文獻(xiàn)2:D.S.Dodd 等人，“One-pot synthesis of5_ (substituted-amino)pyrazoles (一鍋法合成 5_ (取代的氨基)吡唑)”,Tetrahedron Letters, 2004,第 45 卷，第22期，第4265-4267頁(yè)
[0014]發(fā)明概述
[0015]本發(fā)明待解決的技術(shù)問(wèn)題[0016]本發(fā)明的目的是提供哌嗪基吡唑化合物的有效和優(yōu)越的制備方法，其適合工業(yè)生產(chǎn)。此外，意在提供適合工業(yè)生產(chǎn)可用作藥物等的脯氨酰胺化合物的高效和優(yōu)越的制備方法。
[0017]解決所述技術(shù)問(wèn)題的手段
[0018]如上所述，當(dāng)三氯氧磷用于制備哌嗪基吡唑化合物時(shí)，該化合物可能僅以低收率獲得。另外，即使在使用Lawesson試劑替代三氯氧磷時(shí)，該化合物也不能以足夠的收率獲得，并且作為工業(yè)制備方法，該方法不是令人滿意的。
[0019]本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了充分的研究并且發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用五硫化磷替代三氯氧磷，可以優(yōu)選地以高收率制備所關(guān)注的哌嗪基吡唑化合物，這導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
[0020]因此，本發(fā)明提供制備由式(2)表示的化合物的方法:
[0021]
【權(quán)利要求】
1.一種由式(2)表示的化合物或其鹽的制備方法:
2.一種由式(6)表示的化合物的羧酸鹽的制備方法:
3.一種由式(I)表示的化合物或其鹽的制備方法:
4.一種由式(I)表示的化合物或其鹽的制備方法:
5.一種由式(I)表示的化合物或其鹽的制備方法:
6.一種由式(1)表示的化合物的鹽的制備方法，
7.一種由下式(6)表示的化合物的羧酸鹽:

8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中通過(guò)以下方式制備式(3)表示的化合物:使式(4)表示的化合物或其鹽與式(a)表示的β -酮羧酸或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)以產(chǎn)生式(5)表示的化合物:
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中通過(guò)以下方式制備式(9)表示的化合物:使式(8)表示的化合物或其鹽與噻唑烷縮合，
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中R1是甲基，R2是取代或未取代的烷氧基擬基，并且Ar是苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其中R1是甲基，R3是取代或未取代的烷氧基擬基，并且Ar是苯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求3-6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中由式(I)表示的化合物或其鹽是3-{(2S, 4S) -4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷_2_基羰基}噻唑烷的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求3-6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中由式(I)表示的化合物或其鹽是3-{(2S, 4S) -4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷_2_基羰基}噻唑烷2.5氫溴酸鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求3-6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其中由式(I)表示的化合物或其鹽是3-{(2S, 4S) -4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷_2_基羰基}噻唑烷2.5氫溴酸鹽水合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中Rl是甲基，Ar是苯基，并且羧酸是乙酸。
【文檔編號(hào)】A61P43/00GK103649055SQ201280027128
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2012年5月31日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月1日
【發(fā)明者】赤星文彥, 桐原伸治 申請(qǐng)人:田邊三菱制藥株式會(huì)社