線粒體靶向的抗氧化劑的口服制劑及其制備和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供氧化和還原的線粒體靶向抗氧化劑的穩(wěn)定液體和固體制劑，和其制備方法及用途。
【專利說明】線粒體靶向的抗氧化劑的口服制劑及其制備和用途
[0001]相關申請的交叉引用
本申請要求2011年6月3日提交的序列號為61/492，940標題為〃Oral Formulationsof Mitochondrially-Targeted Antioxidants and Their Medical Use” 的美國臨時專利申請的權益。上述申請的全部內容以參考的方式引入本文中。
發(fā)明領域
[0002]本公開屬于細胞生物學、藥學和醫(yī)學領域，特別是屬于炎癥、糖尿病、感染性休克、傷口愈合和冠心病領域。
[0003]背景 已經記載了線粒體靶向的抗氧化劑(MTA類)的有前景的治療性質(參見例如US2008176929; Skulachev 等.(2009)，Biochim.Biophys.Acta, 1787:437-61))。所進行的表現(xiàn)出這些性質的實驗采用新制備的MTA類的溶液完成并通過在向動物施用所述制品之前不久將在-80 °(:下保存的乙醇母液溶解實現(xiàn)。這樣的制備和施用方法對于制備藥物是不合適的或不能實現(xiàn)的，因為對于工業(yè)生產、物流和患者的使用即使并非不可能則也是極其不方便的。開發(fā)具有可接受穩(wěn)定性的藥物組合物(用于口服施用或注射)的嘗試顯示MTA類在大多數(shù)類型的口服或可注射組合物中是不穩(wěn)定的。迄今為止，尚未記載含有MTA類可接受的加工穩(wěn)定性的穩(wěn)定的藥物組合物。因此，仍然需要具有穩(wěn)定性的改善的液體制劑。
概述
本公開提供適合口服、經鼻、以及靜脈和可注射給藥的包含MTA類的穩(wěn)定化液體和固體制劑，并提供這樣的制劑的制備方法。本發(fā)明還提供使用這樣的制劑治療和預防線粒體相關的疾病和病況的方法。
[0004]一方面，本公開提供包含氧化和/或還原形式的式I化合物的穩(wěn)定化藥物制劑。
[0005]式I化合物為:
【權利要求】
1.藥物制劑，其包含在約10%至約100%選自二醇、乙醇和甘油的液體溶劑中的氧化和/或還原形式的式I化合物，條件是在式I化合物中，當L是二價癸基、二價戊基、或二價丙基時并且當B為三苯基鱗陽離子時；A不是泛醌(例如2-甲基-4，5- 二甲氧基-3，6- 二氧代-1，4-環(huán)己二烯基)或生育酚或超氧化物歧化酶的模擬物或依布硒。
2.權利要求1所述的藥物制劑，其中所述化合物是被還原的。
3.權利要求1所述的藥物制劑，其中所述化合物是被氧化的。
4.權利要求1所述的藥物制劑，其中所述化合物是SkQl或SkQlH2。
5.權利要求1所述的藥物制劑，其中所述化合物是SkQRl或SkQRlH2。
6.權利要求1所述的藥物制劑，其中所述化合物是SkQ3或SkQ3H2。
7.權利要求1所述的藥物制劑，其中所述化合物是SkQRB或SkQRBH2。
8.權利要求1所述的藥物制劑，其中所述化合物是SkQBl或SkQBlH2。
9.權利要求1所述的藥物制劑，其中所述化合物是SkQBPl或SkQBPlH2。
10.權利要求1所述的藥物制劑，其中所述溶劑是甘油。
11.權利要求1所述的藥物制劑，其中所述溶劑是甘油。
12.權利要求1所述的藥物制劑，其中所述溶劑是乙醇。
13.藥物制劑，其包含: 氧化或還原形式的式I化合物；` I摩爾當量至200摩爾當量的使氧化形式的式I化合物還原的抗氧化劑；和藥學上可接受的載體。
14.權利要求13所述的藥物制劑，其中所述抗氧化劑包含抗壞血酸。
15.權利要求14所述的藥物制劑，其中所述藥學上可接受的載體包括山梨醇、葡萄糖和/或硬脂酸鎂。
16.治療I型或II型糖尿病的方法，其包括向需要其的患者口服施用治療有效量的液體或固體形式的穩(wěn)定化式I化合物，
條件是在式I化合物中，當L是二價癸基、二價戊基、或二價丙基時并且當B為三苯基鱗陽離子時；A不是泛醌(例如2-甲基-4，5- 二甲氧基-3，6- 二氧代-1，4-環(huán)己二烯基)或生育酚或超氧化物歧化酶的模擬物或依布硒。
17.權利要求16所述的方法，其中采用包含SkQlH2抗壞血酸和山梨醇的制劑治療II型糖尿病。
18.治療皮膚傷口的方法，其包括向需要其的患者口服施用治療有效量的液體或固體形式的包含式I化合物的制劑， 條件是在式I化合物中，當L是二價癸基、二價戊基、或二價丙基時并且當B為三苯基鱗陽離子時；A不是泛醌(例如2-甲基-4，5- 二甲氧基-3，6- 二氧代-1，4-環(huán)己二烯基)或生育酚或超氧化物歧化酶的模擬物或依布硒。
19.權利要求18所述的方法，其中所述制劑包含20%甘油中的SkQl。
20.治療炎癥性病癥的方法，其包括向需要其的患者口服施用治療有效量的液體或固體形式的包含穩(wěn)定化式I化合物的制劑， 條件是在式I化合物中，當L是二價癸基、二價戊基、或二價丙基時并且當B為三苯基鱗陽離子時；A不是泛醌(例如2-甲基-4，5- 二甲氧基-3，6- 二氧代-1，4-環(huán)己二烯基)或生育酚或超氧化物歧化酶的模擬物或依布硒。
21.權利要求20所述的方法，其中所述炎癥性病癥為關節(jié)炎。
22.權利要求21所述的方法，其中所述制劑包含20%甘油中的SkQl。
【文檔編號】A61P39/06GK103764132SQ201280027129
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年6月4日 優(yōu)先權日:2011年6月3日
【發(fā)明者】M.V.斯庫拉徹夫, V.P.斯庫拉徹夫, A.A.扎姆亞特寧, E.S.埃夫雷莫夫, V.N.塔什利特斯基, R.A.齊諾夫金, M.V.埃戈羅夫, L.T.弗里德霍夫, O.Y.普勒圖什基納, A.A.安德里夫-安德里夫斯基, T.V.齊內維奇 申請人:米托特克公司