含有利馬前列素和β-環(huán)糊精的片劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供含有利馬前列素和β-環(huán)糊精的片劑，將片劑整體作為100質(zhì)量%，則含有30～99質(zhì)量%的β-環(huán)糊精。
【專利說明】含有利馬前列素和環(huán)糊精的片劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及含有利馬前列素和0 -環(huán)糊精的片劑。
【背景技術(shù)】
[0002]利馬前列素作為末梢循環(huán)障礙的預(yù)防和/或治療劑被熟知，特別是對于慢性疾病閉塞性血栓血管炎、腰椎管狹窄癥等的癥狀的改善，是非常有效的藥物。
[0003]利馬前列素具有吸濕性，容易吸收水分而分解。因此，市售的利馬前列素阿法環(huán)糊精片劑在PTP包裝的基礎(chǔ)上裝入鋁袋中，以避免濕度的影響。
[0004]作為含有利馬前列素的穩(wěn)定的片劑，報道有:例如，⑴含有利馬前列素阿法環(huán)糊精(利馬前列素的a-環(huán)糊精包合體)和葡聚糖類的凍干品，以及(2)穩(wěn)定且降低了附著性的口服藥物組合物，其含有:賦形劑、進(jìn)一步任選含有葡聚糖類，將藥物組合物設(shè)為100質(zhì)量％，則葡聚糖類的含有率為I~15質(zhì)量％，水活性值在25 °C為0.2以下(參考專利文獻(xiàn)I)。
[0005]另一方面，環(huán)糊精一般出于對化合物的增溶、掩蓋苦味或穩(wěn)定化等目的而使用。例如，公知將環(huán)糊精與主藥一起溶解于水溶液中，通過包合主藥使主藥穩(wěn)定化。然而，通過環(huán)糊精的包合未必一定可得到穩(wěn)定化效果。例如，利馬前列素阿法環(huán)糊精為利用a-環(huán)糊精將利馬前列素包合而成的化合物，但即使將利馬前列素結(jié)晶與a -環(huán)糊精包合也不會大幅度地抑制利馬前列素分解。另外，在用環(huán)糊精包合主藥時，通常公知下述四個方法:乳化法(例如，向環(huán)糊精的20~50%懸浮液中添加一定量的主藥，用均質(zhì)機(jī)使其乳化)、飽和水溶液法(例如，在環(huán)糊精的飽和水溶液中將主藥攪拌混合30分鐘~數(shù)天，對沉淀得到的包合物蒸發(fā)水或降低溫度取出沉淀物后進(jìn)行干燥)、混煉法(例如，向環(huán)糊精中加入少量的水制成糊狀，添加主藥并用混煉機(jī)充分混煉，基于常規(guī)方法對得到的糊料進(jìn)行干燥)、以及混合粉碎法(例如，將環(huán)糊精和主藥投入振動磨中進(jìn)行粉碎而得到)(非專利文獻(xiàn)I)，但在不將環(huán)糊精與主藥一起溶解，而僅在不存在溶劑的情況下進(jìn)行單純混合時，不能期待主藥的包合，因此無法通過主藥的包合來提高穩(wěn)定性。
[0006]例如，報道有:通過將P -環(huán)糊精配合在普伐他汀中來提高穩(wěn)定性(專利文獻(xiàn)2)。在該專利文獻(xiàn)中，包含如下工序:通過混合粉碎對3 -環(huán)糊精和普伐他汀而施加物理性的力，然后，與溶液混煉以使(6-環(huán)糊精包合普伐他汀。
[0007]另外，已知為了提高崩解性，將環(huán)糊精作為添加劑用于制造口腔快速崩解片。關(guān)于使用環(huán)糊精作為添加劑的片劑，例如，報道有口腔快速崩解片，其特征在于，片劑中的70質(zhì)量％以上為環(huán)糊精(參考專利文獻(xiàn)3)。該專利文獻(xiàn)中的環(huán)糊精中也含有(6-環(huán)糊精。但是，并未記載或教導(dǎo)為改善主藥的穩(wěn)定性而將環(huán)糊精用作添加劑。
[0008]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0009]專利文獻(xiàn)
[0010]專利文獻(xiàn)1:日本專利第3646310號公報
[0011]專利文獻(xiàn)2:日本特表2003-517432號公報[0012]專利文獻(xiàn)3:TO2005/004923小冊子
[0013]非專利文獻(xiàn)
[0014]非專利文獻(xiàn)l:Foods & Food Ingredients Journal of Japan (FFI 雜志)食品?食品添加物研究志寺尾、小西他Vol.210, N0.3，222-243，2005

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]發(fā)明要解決的問題
[0016]在醫(yī)療現(xiàn)場，為了提高患者的便利性(防止誤飲、誤用等)，大多使用聚乙烯層壓玻璃紙等將一次服用量的各種制劑一包化等。因此需要這樣的制劑:即使在從PTP包裝取出后的無包裝狀態(tài)下，至少在數(shù)天至30天或一個月左右保持穩(wěn)定。因此，要求進(jìn)一步提高含有利馬前列素的片劑的穩(wěn)定性。
[0017]即，本發(fā)明的目的在于:提供相對于濕度非常穩(wěn)定的含有利馬前列素的片劑。具體而言，其目的在于提供:在溫度30°C、相對濕度75%的條件下保存30天或一個月之后，分解產(chǎn)物的生成率為5%以下的、含有利馬前列素的片劑。
[0018]解決問題的方法
[0019]本發(fā)明人等為了發(fā)現(xiàn)比現(xiàn)有的含有利馬前列素的片劑更為穩(wěn)定的含有利馬前列素的片劑，進(jìn)行了銳意研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn):在多種添加劑中，特別配合(6-環(huán)糊精的情況下，可以提高利馬前列素的穩(wěn)定性。還發(fā)現(xiàn):若僅添加(6-環(huán)糊精作為添加劑且不將利馬前列素與環(huán)糊精一起溶解在溶劑中，則利馬前列素相對于濕度的穩(wěn)定性顯著提高。這一發(fā)現(xiàn)是令人震驚的，從現(xiàn)有的見解來看，認(rèn)為雖然并不拘泥于理論，但若僅在不存在溶劑的條件下單純混合利馬前列素和(6-環(huán)糊精，則(6-環(huán)糊精不會包合利馬前列素。另外，有時利馬前列素也作為已經(jīng)用a-環(huán)糊精進(jìn)行了包合的利馬前列素阿法環(huán)糊精來使用。但若鑒于利馬前列素的穩(wěn)定化起因于利用環(huán)糊精等的包合這樣的現(xiàn)有見解，即使本領(lǐng)域技術(shù)人員也難以想到對已經(jīng)用環(huán)糊精包合的化合物進(jìn)`一步添加環(huán)糊精來提高穩(wěn)定化這樣的見解。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn):與現(xiàn)有的含有利馬前列素的片劑相比，含有利馬前列素和(6-環(huán)糊精的片劑相對于濕度的穩(wěn)定性顯著提高，從而完成了本發(fā)明。
[0020]即，本發(fā)明涉及:
[0021]1.片劑，其含有利馬前列素和(6-環(huán)糊精，
[0022]其中，將片劑整體作為100質(zhì)量％，則含有30~99質(zhì)量％的(6-環(huán)糊精。
[0023]2.根據(jù)I所述的片劑，其中，將片劑整體作為100質(zhì)量％，則含有50~95質(zhì)量％的環(huán)糊精。
[0024]3.根據(jù)I~2中任一項所述的片劑，其任選進(jìn)一步含有0.0165~2.5質(zhì)量％的葡
聚糖類。
[0025]4.根據(jù)I~3中任一項所述的片劑，其中，利馬前列素以利馬前列素阿法環(huán)糊精的形式包含于所述片劑，在此該片劑至少含有:
[0026](I)包含利馬前列素阿法環(huán)糊精的凍干體和(2) ^ -環(huán)糊精的混合物。
[0027]5.根據(jù)4所述的片劑，其通過包含下述的工序而制造:
[0028]在不存在溶劑的條件下混合添加(2) ^ -環(huán)糊精的工序。
[0029]6.根據(jù)5所述的片劑，其中，在凍干體中進(jìn)一步含有(6-環(huán)糊精。[0030]7.根據(jù)6所述的片劑，其中，將片劑整體作為100質(zhì)量％，則凍干體中的P -環(huán)糊精為0.1~I質(zhì)量％。
[0031]8.根據(jù)4~7中任一項所述的片劑，其中，在凍干體中進(jìn)一步含有葡聚糖類。
[0032]9.根據(jù)8所述的片劑，其中，以1:0.1~15的比例含有利馬前列素阿法環(huán)糊精和
葡聚糖類。
[0033]10.根據(jù)8所述的片劑，其中，以1:0.1~6的比例含有利馬前列素阿法環(huán)糊精和
葡聚糖類。
[0034]11.片劑，其含有利馬前列素阿法環(huán)糊精、(6-環(huán)糊精和葡聚糖類，
[0035]其中，將片劑整體作為100質(zhì)量％，則含有30~99質(zhì)量％的P -環(huán)糊精、0.0165~
2.5質(zhì)量％的葡聚糖類。
[0036]12.片劑，其含有:⑴包含利馬前列素阿法環(huán)糊精、P -環(huán)糊精和葡聚糖類的凍干體和(2) ^ -環(huán)糊精的混合物，
[0037]其中，將片劑整體作為100質(zhì)量％，則含有30~99質(zhì)量％的P -環(huán)糊精、0.0165~
1.0質(zhì)量％的葡聚糖類。
[0038]13.根據(jù)I~12中任一項所述的片劑，其中，在溫度30°C、相對濕度75%的條件下保存一個月后，片劑中實質(zhì)上不含17S，20- 二甲基-反式- A [PGA1，或者將片劑整體作為100%，則17S, 20-二甲基-反式-A LpGA1為5%以下。
[0039]利馬前列素
[0040]在本說明書中，利馬前列素為下述式⑴所示的化合物，
[0041][化學(xué)式I]
[0042]
【權(quán)利要求】
1.片劑，其含有利馬前列素和0_環(huán)糊精， 其中，將片劑整體作為100質(zhì)量％，則含有30~99質(zhì)量％的(6-環(huán)糊精。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其中，將片劑整體作為100質(zhì)量％，則含有50~95質(zhì)量％的P -環(huán)糊精。
3.根據(jù)權(quán)利要求1~2中任一項所述的片劑，其任選進(jìn)一步含有0.0165~2.5質(zhì)量％的葡聚糖類。
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項所述的片劑，其中，利馬前列素以利馬前列素阿法環(huán)糊精的形式包含于所述片劑，其中該片劑至少含有: (I)包含利馬前列素阿法環(huán)糊精的凍干體和(2)中的(6-環(huán)糊精的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的片劑，其通過包含下述的工序而制造: 在不存在溶劑的條件下混合添加(2) 3 -環(huán)糊精的工序。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的片劑，其中，在凍干體中進(jìn)一步含有(6-環(huán)糊精。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的片劑，其中，將片劑整體作為100質(zhì)量％，則凍干體中的(6-環(huán)糊精為0.1~I質(zhì)量％。
8.根據(jù)權(quán)利要求4~7中任一項所述的片劑，其中，在凍干體中進(jìn)一步含有葡聚糖類。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的片劑，其中，以1:0.1~15的比例含有利馬前列素阿法環(huán)糊精和葡聚糖類。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的片`劑，其中，以1:0.1~6的比例含有利馬前列素阿法環(huán)糊精和葡聚糖類。
11.片劑，其含有利馬前列素阿法環(huán)糊精、(6-環(huán)糊精和葡聚糖類， 其中，將片劑整體作為100質(zhì)量％，則含有30~99質(zhì)量％的P -環(huán)糊精、0.0165~2.5質(zhì)量％的葡聚糖類。
12.片劑，其含有:(I)包含利馬前列素阿法環(huán)糊精、P-環(huán)糊精和葡聚糖類的凍干體和(2)(6-環(huán)糊精的混合物， 其中，將片劑整體作為100質(zhì)量％，則含有30~99質(zhì)量％的(6-環(huán)糊精、0.0165~1.0質(zhì)量％的葡聚糖類。
13.根據(jù)權(quán)利要求1~12中任一項所述的片劑，其中，在溫度30°C、相對濕度75%的條件下保存一個月后，片劑中實質(zhì)上不含17S，20- 二甲基-反式-A [PGA1，或者將片劑整體作為100%，則17S, 20-二甲基-反式-A LpGA1為5%以下。
【文檔編號】A61P9/00GK103619339SQ201280027255
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2012年6月1日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月3日
【發(fā)明者】關(guān)屋升, 片山和格, 山本政信 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社