用于預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的局部施用的組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的局部施用的組合物，所述組合物具有5α-還原酶抑制劑和米諾地爾。本發(fā)明的用于預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的局部施用的組合物，在使用比單獨(dú)或一起使用口服5α-還原酶抑制劑和米諾地爾的常規(guī)組合物小得多的劑量時(shí)，提供相同或更好的預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的效果。
【專利說明】用于預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的局部施用的組合物
【【技術(shù)領(lǐng)域】】
[0001]本發(fā)明涉及用于預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的局部施用的組合物，所述組合物包含5α-還原酶抑制劑和米諾地爾。
【【背景技術(shù)】】
[0002]根據(jù)迄今為止進(jìn)行的研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)脫發(fā)的原因包括內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂(諸如激素失調(diào)等)，由諸如自主神經(jīng)系統(tǒng)障礙、血液循環(huán)障礙等的循環(huán)系統(tǒng)障礙引起的過量皮脂形成，發(fā)根營養(yǎng)缺乏，過敏，細(xì)菌感染，遺傳因素，心理應(yīng)激，環(huán)境因素(諸如大氣污染或食物)以及老齡化等。在過去，脫發(fā)只發(fā)生在中年人和老年人中，但最近，脫發(fā)也經(jīng)常發(fā)生在年齡20-30歲的年輕人和婦女中。
[0003]作為毛發(fā)生長促進(jìn)劑或脫發(fā)預(yù)防劑銷售的產(chǎn)品的對(duì)毛發(fā)的作用包括生長期誘導(dǎo)作用、毛發(fā)生長期延長作用、5α-還原酶抑制作用、促進(jìn)血液循環(huán)的作用、抗菌作用、去屑作用、保濕作用、抗氧化作用等，但常規(guī)藥劑預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的作用不夠充分。
[0004]男性型脫發(fā)取決于雄性激素，因此直接與雄性激素的量相關(guān)。因此，最近報(bào)道了大量旨在通過抑制雄性激素的活性來預(yù)防和治療脫發(fā)的研究。下面簡要介紹與雄性激素有關(guān)的脫發(fā)的機(jī)理。即，睪酮(雄性激素的一種)通過5 α -還原酶轉(zhuǎn)化成雙氫睪酮，其為一種活性雄性激素，并且所述活性雄性激素結(jié)合至特異性受體以產(chǎn)生引起脫發(fā)的蛋白質(zhì)，從而導(dǎo)致脫發(fā)。此外，該機(jī)理產(chǎn)生過多的皮脂，其導(dǎo)致痤瘡或脂溢性皮炎，最終導(dǎo)致伴有頭皮炎癥的脫發(fā)。因此，男性型脫發(fā)的原因是通過5 α -還原酶的作用合成了過多雙氫睪酮，因此通過抑制5 α-還原酶活性有可能從根本上和有效地預(yù)防和治療男性型脫發(fā)。
[0005]目前，最常用的用于治療脫發(fā)的藥物包括:包含2，4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶-3-氧化物的局部制劑(也被·稱為“米諾地爾”制劑，參見美國專利4139619和4596812)，其已獲FDA核準(zhǔn)；和包含非那雄胺(II型5 α -還原酶的特異性抑制劑)的口服制劑。
[0006]米諾地爾是以降低高血壓患者的血壓為目的而研發(fā)的，但是自從它由于使用過程中發(fā)生的毛發(fā)生長副作用而改變用途以來，其最廣泛的應(yīng)用是作為毛發(fā)生長藥物。美國食品藥品管理局(FDA)于1979年核準(zhǔn)了米諾地爾用作脫發(fā)治療劑，米諾地爾作用機(jī)理尚未明確。但是，一種假說解釋了米諾地爾的作用機(jī)理，即米諾地爾增加流向毛囊的血流，從而引起血流量上升，由此促進(jìn)毛發(fā)生長，和一種假說即米諾地爾直接作用于濾泡上皮以誘導(dǎo)毛發(fā)生長。然而，含有米諾地爾的生發(fā)劑每天要使用數(shù)次以保持毛發(fā)生長作用效果，這非常繁瑣且容易忘記。因此，在許多情況下，由于施用不規(guī)律和任意中止治療，沒有獲得充分的毛發(fā)生長效果。
[0007]此外，基于非那雄胺對(duì)雄性激素的作用機(jī)理，有一種通過非那雄胺對(duì)5 α -還原酶的拮抗作用來防止頭發(fā)變稀并使頭發(fā)變厚的方法。作為代表的有保法止，其由默克制藥公司研發(fā)，因其效力和安全性由美國食品和藥品管理局(FDA)于1997年12月核準(zhǔn)作為脫發(fā)治療藥物，并于1998年發(fā)布市售。非那雄胺是抑制將睪酮(雄性激素的一種)轉(zhuǎn)化為導(dǎo)致脫發(fā)的雙氫睪酮(DHT)的5 α -還原酶的藥物。給藥該藥物抑制雙氫睪酮的產(chǎn)生，因此非那雄胺使禿發(fā)區(qū)域的毛發(fā)長得又濃又長。研發(fā)時(shí)對(duì)1879名男性進(jìn)行臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，持續(xù)治療兩年的參與者中僅17%沒有表現(xiàn)出脫發(fā)，而83%的參與者在治療后保持或增加了頭發(fā)的數(shù)量。但是，獲得預(yù)防脫發(fā)的效果需要幾個(gè)月的時(shí)間。此外，在女性的情況下，有導(dǎo)致胚胎先天性畸形的高風(fēng)險(xiǎn)，而在男性的情況下，恐怕會(huì)出現(xiàn)諸如性欲減退、陽痿、射精障礙等副作用。另外，為了維持預(yù)防脫發(fā)的效果而終身服藥帶來的壓力導(dǎo)致其在實(shí)際臨床應(yīng)用中受到嚴(yán)重限制。
[0008]同時(shí)，美國食品和藥品管理局(FDA)最近修訂了其核準(zhǔn)，該核準(zhǔn)是關(guān)于用于治療男性型脫發(fā)癥的含Img非那雄胺的藥物可能的性方面的副作用的持續(xù)時(shí)間，即使是在停用后，并建議醫(yī)療專業(yè)人員與患者引起關(guān)注。作為對(duì)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(AERS)和上市產(chǎn)品安全數(shù)據(jù)庫中報(bào)道的上市后案例進(jìn)行回顧的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)一些性功能相關(guān)的不良反應(yīng)(諸如性欲減退、射精障礙、性高潮障礙等)即使在停用后也持續(xù)出現(xiàn)。此外，發(fā)現(xiàn)含有問題成分的藥物與所述性方面的副作用之間的因果關(guān)系并未明確建立。
【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0009]【技術(shù)問題】
[0010]本發(fā)明是為了解決現(xiàn)有技術(shù)的上述問題而做出的，且本發(fā)明的目的是提供用于預(yù)防頭發(fā)脫落和促進(jìn)毛發(fā)生長的局部施用的組合物，其具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0011](1)它提供了等于或高于常規(guī)治療劑的預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的效果，盡管所使用的5 α-還原酶抑制劑的量少于所述常規(guī)治療劑的四分之一；
[0012](2)幾乎沒有所述常規(guī)治療劑的副作用；
[0013](3)由于起效快，從治療開始就有可能有效預(yù)防脫發(fā)；和
[0014](4)不同于提供約70%有效性的常規(guī)處方，它對(duì)脫發(fā)患者幾乎100%有效。
[0015]【技術(shù)方案】
[0016]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了用于預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的局部施用的組合物，所述組合物包含5 α -還原酶抑制劑和米諾地爾或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0017]更具體地，本發(fā)明提供了用于預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的局部施用的組合物，所述組合物包含:非那雄胺、度他雄胺或它們的藥學(xué)上可接受的鹽；和米諾地爾或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0018]【有益效果】
[0019]本發(fā)明的用于預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的局部施用的組合物提供了等于或高于常規(guī)治療劑的預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的效果，即使所使用的5 α -還原酶抑制劑的量比常規(guī)的口服的5 α -還原酶抑制劑的量要少得多(少于四分之一)。
[0020]此外，它使用小量的藥物并且為用于局部施用的劑型，因此其幾乎沒有諸如性欲減退、陽痿、射精障礙等的副作用。另外，由于比單獨(dú)或共同使用常規(guī)的口服的5α-還原酶和米諾地爾起效快，它可以從治療開始時(shí)就有效地預(yù)防脫發(fā)，并能提供改善患者治療依從性的效果。此外，不像只對(duì)約70%的脫發(fā)患者有效的常規(guī)處方，它對(duì)脫發(fā)患者幾乎100%有效。 [0021]【最佳實(shí)施方式】
[0022]以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。[0023]本發(fā)明涉及用于預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的局部施用的組合物，所述組合物包含5 α-還原酶抑制劑和米諾地爾或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0024]在所述預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的局部施用的組合物中包含的并透皮給藥的5α -還原酶抑制劑的日劑量為0.8μ g至0.12mg，其大約不到口服度他雄胺(0.5mg)的四分之一，口服度他雄胺是目前市售的一種5 α -還原酶抑制劑(市售的口服非那雄胺的日劑量為lmg)。
[0025]更優(yōu)選地，所述5α-還原酶抑制劑的日劑量為0.8 μ g至0.05mg,并且最優(yōu)選地，所述5α-還原酶抑制劑的日劑量為0.0Olmg至0.025mg。
[0026]如果所述5 α -還原酶抑制劑的日劑量小于0.8 μ g，那么起效就會(huì)不明顯，然而，如果超過0.12mg，則可能發(fā)生諸如性欲減退、射精減少等的副作用。
[0027]在所述用于預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的局部施用的組合物中包含的并透皮給藥的米諾地爾或其藥學(xué)上可接受的鹽的日劑量為0.0OSg至0.12g。如果所述日劑量小于0.008g,則不能獲得期望的效果，而如果超過0.12g，則可能發(fā)生諸如心輸出量增加、左心室舒張末期容積增加等的副作用。
[0028]如果所述5 α -還原酶抑制劑為非那雄胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述日劑量可優(yōu)選為0.0Olmg至0.12mg,更優(yōu)選為0.005mg至0.05mg,并且最優(yōu)選為0.005mg至0.025mg。如果非那雄胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量不在所述范圍內(nèi)，則效果不顯著或可能出現(xiàn)副作用。
[0029]如果所述5 α -還原酶抑制劑為度他雄胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述日劑量可優(yōu)選為0.8 μ g至0.06mg,更優(yōu)選為0.0016mg至0.025mg,并且最優(yōu)選為0.0016mg至
0.012mg。如果度他雄胺或其藥學(xué)·上可接受的鹽的劑量不在所述范圍內(nèi)，則效果不顯著或可能出現(xiàn)副作用。
[0030]5 α -還原酶抑制劑有諸如性欲減退、陽痿、射精障礙等的副作用，并且FDA最近修訂了關(guān)于這些副作用(即使在停用后)的核準(zhǔn)，并建議醫(yī)療專業(yè)人員與患者引起關(guān)注。
[0031]因此，需要減少5 α -還原酶抑制劑的劑量，以減少這些副作用。因此，已積極地進(jìn)行了大量旨在讓5α-還原酶抑制劑通過口服給藥到達(dá)精確靶標(biāo)的研究。同時(shí)，還做出了透皮給藥5 α -還原酶抑制劑非那雄胺的嘗試，但沒有取得顯著效果。
[0032]將本發(fā)明的局部施用的組合物(其中所述5 α -還原酶抑制劑和米諾地爾溶解在溶劑中)透皮施用到靶標(biāo)使得通過協(xié)同效應(yīng)將所述5 α -還原酶抑制劑非常有效的傳遞到所述靶標(biāo)，因此(I)對(duì)脫發(fā)患者幾乎100%有效和(2)提供非?？焖俸蛢?yōu)異的效果，即使所使用的5 α -還原酶抑制劑的量小于常規(guī)處方的量的四分之一。
[0033]我們認(rèn)為，上述的顯著效果是通過由米諾地爾的血管舒張作用顯著提高的所述5 α-還原酶抑制劑的透皮遞送效率而得到的。
[0034]5 α -還原酶(還原的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸:Δ 4_3_甾酮5 α -氧化還原酶)以I型和II型同工酶的形式存在并且促進(jìn)睪酮還原轉(zhuǎn)化為5 α -雙氫睪酮。睪酮起到確定男性內(nèi)生殖器的形態(tài)的作用，而雙氫睪酮是形成外生殖器所必需的。
[0035]I型5 α -還原酶主要分布在皮脂腺周圍，II型5 α -還原酶見于在對(duì)毛囊生長至關(guān)重要的真皮乳頭層和毛囊的外根鞘中。通過5α-還原酶產(chǎn)生的雙氫睪酮(DHT)結(jié)合毛囊細(xì)胞的受體，并且DHT-受體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核中，使得DNA誘導(dǎo)影響毛囊細(xì)胞增殖和分化的各種調(diào)節(jié)蛋白的合成。這些通過DHT形成的各種調(diào)節(jié)蛋白促進(jìn)毛發(fā)基質(zhì)細(xì)胞的增殖，以加速生長期(生長階段1-生長階段5)，從而相對(duì)縮短毛囊細(xì)胞的分化期(生長階段6-退化階段)，由此增加脫發(fā)并且抑制毛發(fā)的生長。
[0036]優(yōu)選的是，所述5 α -還原酶抑制劑為非那雄胺、度他雄胺或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
[0037]非那雄胺僅抑制5 α -還原酶的I型同工酶(其是將睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮(DHT)的酶)，度他雄胺抑制5 α -還原酶的I型和II型同工酶以有力保持睪酮，由此抑制脫發(fā)。
[0038]非那雄胺的結(jié)構(gòu)是由下式I表示。
[0039][式I]
[0040]
【權(quán)利要求】
1.用于預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的局部施用的組合物，所述組合物包含5α -還原酶抑制劑和米諾地爾或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中在所述用于預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的局部施用的組合物中包含的5α-還原酶抑制劑以0.8 μ g至0.12mg的日劑量透皮給藥。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中在所述用于預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的局部施用的組合物中包含的5α-還原酶抑制劑以0.8 μ g至0.05mg的日劑量透皮給藥。
4.權(quán)利要求2的組合物，其中在所述用于預(yù)防脫發(fā)和促進(jìn)毛發(fā)生長的局部施用的組合物中包含的米諾地爾或其藥學(xué)上可接受的鹽以0.008g至0.12g的日劑量透皮給藥。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述5α-還原酶抑制劑為非那雄胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述5α-還原酶抑制劑為度他雄胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1的組合物，其還包含α雌二醇。
8.權(quán)利要求1的組合物，其還包含溶劑，所述溶劑包含具有I至4個(gè)碳原子的低級(jí)一元醇、多元醇和水。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述局部施用的組合物的劑型選自生發(fā)油、頭皮護(hù)理劑、洗發(fā)膏、軟膏、化妝水、散劑、精華、濕布、染發(fā)劑、洗發(fā)水、護(hù)發(fā)素、洗液、凝膠、貼劑和噴霧劑形式。`
【文檔編號(hào)】A61K8/85GK103596550SQ201280028162
【公開日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2012年4月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月25日
【發(fā)明者】樸俊炯 申請(qǐng)人:樸俊炯