生物可吸收聚(l-丙交酯)骨架降解曲線的控制的制作方法
【專利摘要】本申請公開了控制生物可降解支架骨架的降解曲線的方法。所公開方法包括控制降解曲線的特征，所述特征包括徑向強度的損失時間和支架降解時間。
【專利說明】生物可吸收聚(L-丙交酯)骨架降解曲線的控制
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及用生物可吸收聚合物醫(yī)療裝置(尤其是支架(stent))治療血管的方法。
【背景技術】
[0002]本發(fā)明涉及適于植入身體管腔的徑向可擴張的內(nèi)置假體?！皟?nèi)置假體”相當于放置在身體內(nèi)部的人造裝置?！肮芮弧笔侵腹軤钇鞴偃缪艿那?。支架是這樣的內(nèi)置假體的一個例子。支架一般為圓筒形狀的裝置，其功能是保持一段血管或其他解剖學管腔(如泌尿道和膽管)敞開并且有時使它們擴張。支架經(jīng)常被用于治療血管中的動脈粥樣硬化性狹窄?！蔼M窄”是指身體的通道或孔口變窄或收縮。在這些治療中，支架在血管系統(tǒng)中的血管成形術(angioplasty)后加固血管并防止再狹窄。“再狹窄”是指經(jīng)明顯成功地治療(例如通過氣囊(balloon)血管成形術、支架術或瓣膜成形術)后在血管或心臟瓣膜中再次發(fā)生的狹窄。
[0003]支架通常由骨架(scaffold或scaffolding)構成,所述骨架包含由卷曲成圓筒形狀的材料的線、管或片形成的相互連接的結構部件或撐桿(strut)的樣式或網(wǎng)絡。因為骨架物理地保持通道的壁敞開和擴張(如果期望)，所以其由此得名。通常，支架能夠被壓縮或卷曲在導管上，這樣可以將它們遞送至治療位點并且在治療位點展開。
[0004]遞送包括利用導管將支架插入穿過小的管腔，并且將其運輸?shù)街委熚稽c。展開包括一旦支架位于期望位置就將其擴展成較大的直徑。相比于氣囊血管成形術，利用支架的機械干預降低了再狹窄的比率。然而，再狹窄依然是顯著問題。當支架處理段中發(fā)生再狹窄時，其治療可能受到挑戰(zhàn)，因為相比于單獨用氣囊治療的病灶(lesion)，其臨床選擇更加受到限制。`
[0005]支架不僅用于機械干預，還作為提供生物治療的載體。生物治療使用加藥的支架來局部施用治療物質(zhì)。治療物質(zhì)還可以減輕針對支架的存在的不利生物應答。治療位點處的有效濃度需要全身性藥物施用，其經(jīng)常產(chǎn)生不利的或者甚至有毒的副作用。局部遞送是優(yōu)選的治療方法，因為其比全身性的方法施用的總藥物水平少，但是藥物集中在特定位點。因此局部遞送產(chǎn)生較少的副作用并且實現(xiàn)較好的結果。
[0006]加有藥物的支架可以通過用包含有活性或生物活性劑或藥物的聚合物載體包被金屬或聚合物骨架的表面來制造。聚合物骨架也可以作為活性劑或藥物的載體。
[0007]支架必須能夠滿足若干機械需求。支架必須具有足夠的徑向強度，以使得當支架支撐管壁時，支架能夠承受施加在其上的結構負載，即徑向壓縮力。支架的“徑向強度”定義為使支架發(fā)生不可恢復之變形的壓力。徑向強度損失后接著就是機械完整性的逐漸下降。
[0008]一旦擴張，支架必須在治療所需的時間內(nèi)充分提供管腔支撐，而不管可能開始施加在其上的各種力，包括心臟跳動引起的循環(huán)負載。此外，支架必須具有對破裂有一定耐受性的充分撓性。
[0009]冠狀動脈疾病的治療從20世紀70年代開始經(jīng)歷了三次變革，第一次是20世紀70年代的氣囊血管成形術，接著是20世紀90年代的金屬支架，第三次是21世紀00年代的金屬藥物洗脫支架(DES)。目前，所有市售金屬DES都是由生物穩(wěn)定的金屬制成，其在植入后永久地停留在體內(nèi)，使得任何將來的非侵入式篩選或再次干預更加困難。
[0010]由生物穩(wěn)定或非易蝕材料(如金屬)制成的支架已經(jīng)成為了經(jīng)皮冠狀動脈介A (percutaneous coronary intervention, PCI)和外周應用如股淺動脈(superficialfemoral artery, SFA)治療的標準，因為已經(jīng)表明這樣的支架能夠防止早期和晚期的反彈和再狹窄。
[0011]為了有效治療病變血管，支架必須僅在有限的一段時間存在?？缮镌傥罩Ъ芑蚬羌艿拈_發(fā)可避免血管中永久的金屬植入，允許后期擴張管腔和重塑血管，并且在骨架被完全吸收后僅留下治愈的自然血管。由生物可降解、生物可吸收和/或可生物腐蝕材料如生物可吸收聚合物制作的支架可設計成僅在在其臨床需要結束后或結束一段時間后完全地被腐蝕掉。因此，完全生物可吸收的支架可以降低或消除潛在的長期并發(fā)癥和后期血栓形成的風險，有利于非侵入診斷的MRI/CT成像，允許正常血管舒縮的恢復，提供血小板消退的潛力。另外，生物可吸收支架不永久性堵塞側枝(side branch)或削減將來后續(xù)非侵入成像的使用。
[0012]與持久性支架不同，一旦植入，生物可吸收支架的性能隨著時間的推移急劇變化。支架提供充足治療的能力不僅依賴于其初始性能，還取決于其作為時間函數(shù)的性能或其降解曲線。降解曲線影響對充足治療來說必不可少的行為，例如支架能夠以展開的直徑支撐管腔的時間和完全生物吸收的時間。
[0013]總之，完全的可生物再吸收骨架具有隨著全新血管的恢復治療使血管完整性恢復的潛力，其被預期是血管疾病治療的第四次變革。盡管該新概念非常激動人心，但是迄今為止各公司和學院開發(fā)的大部分可生物再吸收骨架項目離實際商業(yè)化都還很遠。一個主要原因在于對于本領許多研究人員來說，盡管他們專注于在零時刻(在管腔內(nèi)降解開始之前的植入時間)控制骨架質(zhì)量的工作，但是他們沒有充分地解決控制降解曲線的方式。
[0014]通過引用并入
[0015]本申請?zhí)岬降乃谐霭嫖锖蛯＠暾埗纪ㄟ^引用并入本文，其程度如同每一單獨出版物或專利申請均明確地單獨指明通過引用并入，并且如同在本文中完整地(包括任何附圖)提供了每一所述單獨出版物或專利申請。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]本發(fā)明多個實施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:提供生物可吸收聚合物；選擇生物可吸收植入式(implanted)支架骨架在植入后被完全吸收的期望降解時間范圍；確定為完成的支架提供所述降解時間范圍的由所述生物可吸收聚合物制作的支架的Mn(O)范圍，其中所述完成的支架的所確定的Mn(O)范圍由所述生物可吸收聚合物的降解動力學模型確定，以及由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的Mn(O)在所確定的Mn(O)范圍內(nèi)。
[0017]本發(fā)明的另一些實施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:提供生物可吸收聚合物；選擇由生物可吸收植入式支架骨架在植入部位提供的期望最短通暢時間(patency time);確定由所述生物可吸收聚合物制作的生物可吸收支架骨架在徑向強度損失(loss of radial strength)下的Mn ;確定在所述期望最短通暢時間時提供的Mn等于在徑向強度損失下的所述Mn的由所述生物可吸收聚合物制作的支架骨架的Mn (0)，其中所確定的Mn(O)由所述生物可吸收聚合物的降解動力學模型確定，以及由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的Mn (0)大于或等于所確定的Mn (0)。
[0018]本發(fā)明的另一些實施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:提供生物可吸收聚合物，其中所述生物可吸收聚合物由通過單體的聚合反應形成的重復單元制備；選擇生物可吸收植入式支架骨架在植入后被完全吸收的期望降解時間范圍；確定所述生物可吸收聚合物中的單體含量范圍以便為支架骨架提供所述降解時間范圍，其中所確定的單體含量范圍由所述生物可吸收聚合物的降解動力學模型確定，以及由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的單體含量在所確定范圍內(nèi)。
[0019]本發(fā)明的另一些實施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:提供生物可吸收聚合物，其中所述聚合物由通過單體的聚合反應形成的重復單元制備；選擇生物可吸收植入式支架骨架的期望最短通暢時間；確定由所述生物可吸收聚合物制作的生物可吸收支架骨架在徑向強度損失下的Mn ;確定在所述期望最短通暢時間時提供的Mn等于在徑向強度損失下的所述Mn的完成支架的所述生物可吸收聚合物中的單體含量，其中所確定的單體含量由所述生物可吸收聚合物的降解相對于單體含量(degradation versusmonomer content)的模型確定，以及由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架,其中支架骨架的所述生物可吸收聚合物的單體含量小于或等于所確定的單體含量。
[0020]本發(fā)明另外一些實施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:在輻射暴露步驟之前提供由PLLA制作的生物可吸收聚合物骨架，其中所述骨架的PLLA的Mn為至少約250kDa ;選擇PLLA骨架在植入部位所提供的期望最短通暢時間；提供在PLLA骨架降解期間在徑向強度損失下的Mn ;確定在所述期望最短通暢時間提供的PLLA骨架Mn等于在徑向強度損失下的所述 Mn的PLLA骨架的Mn(O);以及進行滅菌步驟，其包括將所述PLLA骨架暴露于31至75kGy的輻射劑量，這使得所述PLLA骨架的Mn降低至不低于所述Mn (0)。
[0021]本發(fā)明的另一些實施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:提供PLLA聚合物骨架，其中所述PLLA聚合物管的Mn為至少250kDa ;在進行卷曲之前將激光切割骨架暴露于第一輻射劑量以降低Mn ;將經(jīng)暴露的骨架卷曲在遞送氣囊上至縮小的直徑；以及將卷曲的支架暴露于20-31kGy的第二輻射劑量以滅菌，這使所述Mn降低至Mn(0)，其中所述Mn(O)提供16-20個月的降解時間和至少約3個月的徑向強度損失時間。
[0022]本發(fā)明的一些實施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括:在輻射暴露步驟之前提供由PLLA制作的生物可吸收聚合物骨架，其中所述骨架的PLLA的Mn為至少約250kDa ;以及將所述骨架暴露于輻射以滅菌，其中所述輻射使所述骨架的Mn降低至70kDa或更低，其中經(jīng)暴露的骨架的Mn為所述經(jīng)暴露的骨架提供小于18個月的降解時間，并且徑向強度損失的時間為至少3個月。
[0023]本發(fā)明的另一些實施方案包括以下制作支架的方法，其包括:提供Mn為150至200kD的PLLA樹脂；加工所述PLLA以形成PLLA骨架；在所述PLLA骨架上形成涂層，所述涂層包含Mn為80-100kDa的TOLLA ;將經(jīng)包被的骨架暴露于輻射以滅菌，其中所述輻射暴露使所述PLLA骨架的Mn降低至70kDa或更低。
[0024]本發(fā)明的另一些實施方案包括以下制作支架的方法，其包括:提供生物可吸收聚合物樹脂；將所述聚合物樹脂擠出以形成管；將所述聚合物管徑向擴張；由經(jīng)擴張的管制作支架骨架；對所述骨架進行輻射滅菌；以及對以下物質(zhì)中至少一種物質(zhì)進行水解預降解以降低其Mn:所述樹脂、所述經(jīng)擠出的管或所述經(jīng)徑向擴張的管。
[0025]本發(fā)明的另一些實施方案包括一種制作支架的方法，其包括:制造由生物可降解支架骨架制作的PLLA支架骨架，其中所述PLLA支架骨架的Mn大于250kDa ;在進行輻射滅菌之前對所述PLLA支架骨架進行水解預降解以使所述骨架的Mn降低至IOOkDa或更低，其中所述預降解提供了小于18個月的所述骨架降解時間。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0026]圖1描述了示例性支架骨架。
[0027]圖2是依據(jù)分子量降低、強度損失和質(zhì)量損失的順序說明生物可吸收骨架降解行為的示意圖。
[0028]圖3A描述了不同單體濃度PLLA骨架的降解曲線。
[0029]圖3B描述了來自兩個動物研究批次的體外測試的降解曲線。
[0030]圖4是說明由本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的降解曲線及其相關特征對Mn和降解速率或速率常數(shù)之依賴性的示意圖。
[0031]圖5表示了隨著Mn變化的生物可吸收骨架機械強度的變化。 [0032]圖6描述了三個降解曲線，曲線I表現(xiàn)出三個月時的Mn，這相當于冠狀動脈治療所必需的三個月的通暢。
[0033]圖7描繪了由圖3A中的線性回歸圖計算的作為丙交酯含量的函數(shù)的降解速率常數(shù)(k)。
[0034]圖8描述了具有兩種不同起始Mn并且每一種具有不同單體濃度的生物可吸收骨架的降解曲線。
[0035]圖9描述了 PLLA骨架相對于時間的Mn。
[0036]圖10描述了兩種變化的PLLA骨架相對于時間的Mn。
[0037]圖11表示在PBS緩沖液中降解的PLLA樣品在相關溫度范圍內(nèi)相對于1/T的logk (速率常數(shù))。
[0038]圖12描述了相對于五種溫度下的預降解時間的歸一化Mn。
[0039]圖13表示PLLA骨架制造工藝對單體丙交酯之產(chǎn)生的影響。
[0040]圖14表示來自氣相色譜-易燃離子化檢測的經(jīng)擠出的管中的丙交酯含量。
[0041]圖15描述了來自實施例2的四個批次的經(jīng)擠出的管的作為丙交酯含量函數(shù)的隨著降解的徑向強度變化。
【具體實施方式】
[0042]冠狀動脈一般是指由大動脈分出的向心肌供應含氧血液的動脈。外周動脈一般是指心臟和腦以外的血管。在冠狀動脈疾病和外周動脈疾病二者中，動脈變得硬化和狹窄(narrowed或stenotic)并使血流受限制。在冠狀動脈的情況下，向心臟的血流受限，而在外周動脈中，通向腎臟、胃、胳膊、腿和腳的血流受限。變窄是由膽固醇和被稱為血小板的其他物質(zhì)積累在血管的內(nèi)壁上造成的。這些變窄或狹窄部位經(jīng)常被稱作病灶。動脈疾病還包括血管成形治療后再次出現(xiàn)的狹窄或再狹窄。盡管可能有若干導致動脈再狹窄的機制，但是炎癥反應是重要的一個，其誘導血管形成部位周圍的組織增生。炎癥反應可以由用于使血管敞開的氣囊擴張物或(如果放置支架)支架本身的外源物質(zhì)造成。
[0043]本發(fā)明的實施方施適于利用生物可吸收聚合物支架治療多種身體管腔，尤其是治療包括股淺動脈、髂動脈和頸動脈在內(nèi)的冠狀動脈和多種外周血管中的冠狀和外周疾病。實施方案還適于多種支架類型，例如自身可擴張和氣囊可擴張支架。實施方案還適于多種支架設計，包括由管、線結構和機織網(wǎng)絡狀結構形成的骨架結構。
[0044]在本發(fā)明的實施方案中，支架可包括與連接部件連接或耦接的多個圓筒環(huán)。當在一段血管中展開后，由于血管中的循環(huán)壓力，圓筒環(huán)以擴張的直徑或直徑范圍承載和支撐血管壁。承載是指支撐由徑向向內(nèi)的力所施加的負荷。結構部件，例如連接部件或撐桿，不承受負載，作用是維持環(huán)之間的連接性。例如，支架可以包括由相互連接的結構部件或撐桿的樣式或網(wǎng)絡組成的骨架。
[0045]圖1示出了示例性支架100的圖。在一些實施方案中，支架可以包括具有相互連接的結構部件105的樣式或網(wǎng)絡的主體、支柱(backbone)或骨架。支架100可以由管(未示出)形成。圖1描述了很多支架樣式的典型特征，包括由連接部件110連接圓筒環(huán)107。如上所述，圓筒環(huán)是承載的，其提供徑向方向的力，以支撐血管壁。連接部件的一般功能是將圓筒環(huán)保持在一起。具有多個結構部件的結構如支架100可以被稱為支架骨架或骨架。盡管骨架還可包含涂層，但是其是作為承載結構的骨架結構，所述承載結構一旦骨架在管腔中擴張即負責支撐管腔壁。
[0046]圖1的結構樣式僅是示例性的，作用是描述支架樣式的基本結構和特征。支架(例如，支架100)可以由聚合 物管或片(通過輥壓和結合將片形成管)制造。管或片可以通過擠出或注射成型形成。支架樣式(如圖1所示的樣式)可以利用例如激光切割或化學蝕刻技術在管或片上形成。之后可以將支架卷曲在氣囊或導管上以遞送到身體管腔中。
[0047]支架骨架的制造方法包括選擇生物可吸收聚合物原材料或樹脂。用于制作支架骨架的加工步驟包括:熔融加工(擠出)樹脂以形成管，任選地擴張所述管，激光切割所述管以形成支架，任選地包被激光切割管，將激光切割支架在遞送氣囊上卷曲至縮小的直徑，包裝支架和氣囊，并進行輻射滅菌。
[0048]生物可降解聚合物降解的主要機理是水解不穩(wěn)定骨架的化學水解。在本體易蝕聚合物(bulk eroding polymer)中,聚合物在整個聚合物體積中化學降解。隨著聚合物的降解，分子量降低。分子量降低后，機械性能(例如強度)和支架性能降低。機械性能降低之后是機械完整性(mechanical integrity)的損失,然后是腐蝕或質(zhì)量損失。機械完整性通過裂化和破碎證實。發(fā)生酶攻擊(enzymatic attack)和碎片代謝(metabolization ofthe fragments),導致聚合物質(zhì)量的迅速損失。
[0049]術語“分子量”可以指分子量的一種或更多種定義?！胺肿恿俊笨梢灾竼蝹€片段、嵌段或聚合物鏈的分子量。“分子量”也可以指片段、嵌段或聚合物鏈類型的重均分子量或數(shù)均分子量。數(shù)均分子量(Mn)是單個片段、嵌段或聚合物鏈的分子量的平均值(common，mean, average) 0分子量通常以克/摩爾表示，其稱作“道爾頓”。其通過如下確定:測量N個聚合物分子的分子量，將重量相加，然后除以N:
【權利要求】
1.一種制作生物可吸收支架的方法，包括: 提供生物可吸收聚合物； 選擇生物可吸收植入式支架骨架在植入后被完全吸收的期望降解時間范圍； 確定由所述生物可吸收聚合物制作的支架的Mn(O)范圍，其為完成的支架提供所述降解時間范圍，其中所述完成的支架的所確定的Mn(O)范圍由所述生物可吸收聚合物的降解動力學模型確定，以及 由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架， 其中所述支架骨架的Mn(O)在所確定的Mn(O)范圍內(nèi)。
2.根據(jù)權利要求1所述的支架，還包括在所述支架骨架的制作期間調(diào)節(jié)所述生物可吸收聚合物的分子量以使所述支架骨架的Mn (0)在所確定的Mn (0)范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權利要求2所述的支架，其中通過將所述生物可吸收聚合物暴露于輻射或通過水解預降解來調(diào)節(jié)所述分子量。
4.根據(jù)權利要求1所述的支架，其中所述生物可吸收聚合物是PLLA。
5.根據(jù)權利要求1所述的支架，其中所述生物可吸收聚合物是PLLA并且所述動力學模型具有Mn (t)/Mn (0) = exp (_kt)的形式,其中t是降解時間,Mn (t)是作為時間函數(shù)的Mn,k是降解速率常數(shù)。
6.根據(jù)權利要求1所述的支架，其中所述降解時間范圍為13至16個月、16至20個月、或20至24個月。
7.一種制作生物可吸收支架的方法，包括: 提供生物可吸收聚合物； 選擇由生物可吸收植入式支架骨架在植入部位提供的期望最短通暢時間； 確定由所述生物可吸收聚合物制作的生物可吸收支架骨架在徑向強度損失下的Mn ；確定由所述生物可吸收聚合物制作的支架骨架的Mn(0)，其在所述期望最短通暢時間時提供的Mn等于在徑向強度損失下的所述Mn，其中所確定的Mn(O)由所述生物可吸收聚合物的降解動力學模型確定，以及 由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的Mn(O)大于或等于所確定的Mn(O)。
8.根據(jù)權利要求7所述的支架，其還包括在所述支架的制作期間調(diào)節(jié)所述生物可吸收聚合物的分子量以使所述支架骨架的Mn(O)大于或等于所確定的Mn(O)。
9.根據(jù)權利要求8所述的支架，其中通過將所述生物可吸收聚合物暴露于輻射或通過水解預降解來調(diào)節(jié)所述分子量。
10.根據(jù)權利要求7所述的支架，其中所述生物可吸收聚合物是PLLA并且在徑向強度損失下的所述Mn為約47kDa。
11.根據(jù)權利要求7所述的支架，其中所述生物可吸收聚合物是PLLA并且所述動力學模型具有Mn(t)/Mn(O) = exp (_kt)的形式,其中t是降解時間，Mn(t)是作為時間函數(shù)的Mn，k是降解速率常數(shù)。
12.根據(jù)權利要求7所述的支架，其中所述期望最短通暢時間是3個月。
13.一種制作生物可吸收支架的方法，包括: 提供生物可吸收聚合物，其中所述生物可吸收聚合物由通過單體的聚合反應形成的重復單元制備； 選擇生物可吸收植入式支架骨架在植入后被完全吸收的期望降解時間范圍； 確定所述生物可吸收聚合物中的單體含量范圍以便為支架骨架提供所述降解時間范圍，其中所確定的單體含量范圍由所述生物可吸收聚合物的降解動力學模型確定，以及由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的單體含量在所確定范圍內(nèi)。
14.根據(jù)權利要求13所述的支架，其還包括在制作期間調(diào)節(jié)單體含量以使制作的所述支架骨架的單體含量在所確定范圍內(nèi)。
15.根據(jù)權利要 求14所述的支架，其中通過在擠出步驟之前添加單體、通過控制所述擠出步驟的溫度或它們的組合來調(diào)節(jié)單體含量。
16.根據(jù)權利要求13所述的支架，其中所述生物可吸收聚合物是PLLA。
17.根據(jù)權利要求13所述的支架，其中所述降解時間范圍為13至16個月、16至20個月、或20至24個月。
18.一種制作生物可吸收支架的方法，包括: 提供生物可吸收聚合物，其中所述聚合物由通過單體的聚合反應形成的重復單元制備; 選擇生物可吸收植入式支架骨架的期望最短通暢時間； 確定由所述生物可吸收聚合物制作的生物可吸收支架骨架在徑向強度損失下的Mn ；確定完成支架的所述生物可吸收聚合物中的單體含量，其在所述期望最短通暢時間時提供的Mn等于在徑向強度損失下的所述Mn，其中所確定的單體含量由所述生物可吸收聚合物的降解相對于單體含量的模型確定，以及 由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中支架骨架的所述生物可吸收聚合物的單體含量小于或等于所確定的單體含量。
19.一種制作生物可吸收支架的方法，包括: 在輻射暴露步驟之前提供由PLLA制作的生物可吸收聚合物骨架，其中所述骨架的PLLA的Mn為至少約250kDa ； 選擇PLLA骨架在植入部位所提供的期望最短通暢時間； 提供在PLLA骨架降解期間在徑向強度損失下的Mn ； 確定PLLA骨架的Mn (0)，其在所述期望最短通暢時間提供的PLLA骨架Mn等于在徑向強度損失下的所述Mn;以及 進行滅菌步驟，其包括將所述PLLA骨架暴露于31至75kGy的輻射劑量，這使得所述PLLA骨架的Mn降低至不低于所述Mn (0)。
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所確定的Mn(O)由所述生物可吸收聚合物的降解動力學模型確定。
21.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中在徑向強度損失下的所述Mn為47kDa。
22.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所提供骨架的徑向強度損失的時間由大約12個月降低至3個月。
23.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述輻射劑量使所述PLLA骨架的Mn降低至Mn (0)。
24.根據(jù)權利要求23所述的方法，其中所述滅菌骨架的單體含量為0.2重量％或更低，輻射劑量使所述PLLA骨架的Mn降低至66kDa。
25.一種制作生物可吸收支架的方法，包括: 提供PLLA聚合物骨架，其中PLLA聚合物管的Mn為至少250kDa ； 在進行卷曲之前將激光切割骨架暴露于第一輻射劑量以降低Mn ； 將經(jīng)暴露的骨架以縮小的直徑卷曲在遞送氣囊上；以及 將卷曲的支架暴露于20至31kGy的第二輻射劑量以滅菌，這使所述Mn降低至Mn(O)，其中所述Mn(O)提供16至20個月的降解時間和至少約3個月的徑向強度損失時間。
26.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述滅菌骨架的單體含量為0至0.1重量％、0.1至0.2重量％、0.2至0.5重量％、0.5至I重量％，并且最終滅菌后的Mn為55至IlOkDa0
27.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述第一輻射劑量為6至50kGy。
28.一種制作生物可吸收支架的方法，包括: 在輻射暴露步驟之前提供由PLLA制作的生物可吸收聚合物骨架，其中所述骨架的PLLA的Mn為至少約250kDa ；以及 將所述骨架暴露于輻射以滅菌，其中所述輻射使所述骨架的Mn降低至70kDa或更低，其中經(jīng)暴露的骨架的Mn為所述經(jīng)暴露的骨架提供小于18個月的降解時間，并且徑向強度損失的時間為至少3個月。
29.根據(jù)權利要求28所述的方法，其中所述骨架的單體濃度為至多0.2重量％。
30.一種制作支架的方法，包括: 提供Mn為150至200kD的PLLA樹脂； 加工所述PLLA以形成PLLA骨架； 在所述PLLA骨架上形成涂層，所述涂層包含Mn為80至IOOkDa的TOLLA ； 將經(jīng)包被的骨架暴露于輻射以滅菌，其中所述輻射暴露使所述PLLA骨架的Mn降低至70kDa或更低。
31.一種制作支架的方法，包括: 提供生物可吸收聚合物樹脂； 將所述聚合物樹脂擠出以形成管； 將所述聚合物管徑向擴張； 由經(jīng)擴張的管制作支架骨架； 對所述骨架進行輻射滅菌；以及 對以下物質(zhì)中至少一種物質(zhì)進行水解預降解以降低其Mn:所述樹脂、所述經(jīng)擠出的管或所述經(jīng)徑向擴張的管。
32.—種制作支架的方法，包括: 制造由生物可降解支架骨架制作的PLLA支架骨架，其中所述PLLA支架骨架的Mn大于250kDa ； 在進行輻射滅菌之前對所述PLLA支架骨架進行水解預降解以使所述骨架的Mn降低至IOOkDa或更低， 其中所述預降解提供了小于18個月的所述骨架降解時間。
【文檔編號】A61L31/06GK103764183SQ201280028649
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年5月9日 優(yōu)先權日:2011年5月10日
【發(fā)明者】王云兵, 馬瀟 申請人:艾博特心血管系統(tǒng)公司