丙泊酚苷衍生物的合成和使用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于合成，制備和使用前體藥物丙泊酚類似物的方法和組合物。本發(fā)明涉及用于制備諸多糖基化的丙泊酚的碳水化合物衍生物。
【專利說明】丙泊酚苷衍生物的合成和使用
[0001]本發(fā)明的【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及用于制備和使用前體藥物類似物的方法和組合物。本發(fā)明涉及方法，其用于制備諸多丙泊酚新苷衍生物。本發(fā)明還重要地涉及、作為具有期望的性質(zhì)(包括藥效學(xué)性質(zhì))并適于不同應(yīng)用的新化合物的所得到的苷，以及含有所述前體藥物化合物的藥物。
[0003]發(fā)明【背景技術(shù)】
[0004]有許多潛在有用的藥物水溶性差，其中之一是丙泊酚。賦予更好的水溶性的方法涉及制備藥物與聚合物。參見美國專利號7550155[1]。然而，這些聚合物已被發(fā)現(xiàn)摻入細(xì)胞膜。下方法是非?？扇〉?與更多種官能團(tuán)更兼容的方法，可以方便地獲得含有碳水化合物的丙泊酚類似物，其中前體藥物高效，快速地在體內(nèi)釋放藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明涉及用于制備和使用前體藥物類似物的方法和組合物。本發(fā)明涉及用于制備藥物的新苷衍生物的廣泛組。本發(fā)明還重要地涉及、作為具有期望的性質(zhì)(包括藥效學(xué)性質(zhì))并適于不同應(yīng)用的新化合物的所得到的苷，以及含有所述前體藥物化合物的藥物。
[0006]在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涵蓋具有下式的糖基化的丙泊酚化合物=CARB-T-L-丙泊酹，其中CARB是碳水化合物,所述碳水化合物通過化學(xué)系繩基團(tuán)(chemical tether) T連接至連接基團(tuán)L，所述連接基團(tuán)L連接至丙泊酚，其中所述碳水化合物選自單糖，二糖和三糖，其中所述連接基團(tuán)是由對丙泊酚羥基進(jìn)行化學(xué)修飾而產(chǎn)生，并且其中，所述系繩基團(tuán)包括^(CH2)n1-,其中m是I至10的整數(shù)。
[0007]在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涵蓋具有下式的糖基化的丙泊酚化合物:CARB-T-L-丙泊酚，其中CARB是碳水化合物，所述碳水化合物通過化學(xué)系繩基團(tuán)T連接至連接基團(tuán)L，所述連接基團(tuán)L連接至丙泊酚，其中所述碳水化合物選自單糖，二糖和三糖，其中所述連接基團(tuán)是由對丙泊酚羥基進(jìn)行化學(xué)修飾而產(chǎn)生，并且其中，所述系繩基團(tuán)包括:-(CRR’)m-，其中R和R’是相互獨(dú)立的，并且可以是氫，烷基，芳基，取代的烷基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜烷基，取代的雜烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基烷基，或取代的雜芳基烷基并且其中m是整數(shù)I至10。
[0008]在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明 涵蓋具有下式的糖基化的丙泊酚化合物=CARB-T-L-丙泊酚，其中CARB是碳水化合物，所述碳水化合物通過化學(xué)系繩基團(tuán)T連接至連接基團(tuán)L，所述連接基團(tuán)L連接至丙泊酹,其中所述碳水化合物選自單糖，二糖和三糖，其中所述連接基團(tuán)是由對丙泊酚羥基進(jìn)行化學(xué)修飾而產(chǎn)生，并且其中，所述系繩基團(tuán)包括
n(CR5R6)p-支鏈系繩基團(tuán)其中m，η和ρ是相互獨(dú)立的，并且其中，η和ρ可以是O至10之間的整數(shù)且m可以是I至10的整數(shù)(且其中m，η和ρ的總和優(yōu)選是整數(shù)2或3)，并且其中R1，R2, R3, R4, R5和R6各自獨(dú)立地可以是氫，烷基，芳基，取代的烷基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜烷基，取代的雜烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基烷基，或取代的雜芳基烷基。任何R1，R2，R3，R4, R5和R6可結(jié)合以提供環(huán)狀的系繩基團(tuán)。對于簡單的直鏈系繩基團(tuán)，η和p=0，R1和R2=H,式-(CR1R2)ffl(CR3R4)n(CR5R6)p-的系繩基團(tuán)瓦解成-(CH2)m-,其中m是I至10的整數(shù)(優(yōu)選I至3，最優(yōu)選2至3)。在一個實(shí)施方案中，所述化學(xué)修飾包括用選自光氣,三光氣,硫光氣,和草酰氯的反應(yīng)物與丙泊酚反應(yīng)，以便產(chǎn)生丙泊酚連接基團(tuán)中間體。在一個實(shí)施方案中，所述連接基團(tuán)中間體是氯甲酸酯。在一個實(shí)施方案中，所述連接基團(tuán)中間體是硫代羰氯甲酸酯(thionochoroformate)。在一個實(shí)施方案中，使所述連接基團(tuán)中間體反應(yīng)，使得所述糖基化的丙泊酚包括碳酸酯基團(tuán)，硫代碳酸酯基團(tuán)，或氨基甲酸酯基團(tuán)。在一個實(shí)施方案中，所述碳水化合物是環(huán)狀單糖。在一個實(shí)施方案中，所述環(huán)狀單糖是吡喃糖苷出元環(huán))。在一個實(shí)施方案中，所述環(huán)狀單糖是呋喃糖苷(5元環(huán))。在一個實(shí)施方案中，所述碳水化合物具有被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的另外的官能團(tuán)(例如，其中所述被保護(hù)的官能團(tuán)是被乙?；?(或其中所述的碳水化合物具有其被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的官能團(tuán))。在一個實(shí)施方案中，所述含保護(hù)基團(tuán)的碳水化合物是乙?；倪拎擒?。在一個實(shí)施方案中，所述碳水化合物是二糖，所述二糖選自乳糖衍生的烯糖，和麥芽糖衍生的烯糖。
[0009]在一個實(shí)施方案中，所述糖基化的丙泊酚化合物CARB-T-L-丙泊酚具有以下結(jié)
構(gòu):
[0010]
【權(quán)利要求】
1.下式的糖基化的丙泊酚化合物=CARB-T-L-丙泊酚，其中CARB是碳水化合物，所述碳水化合物通過化學(xué)系繩基團(tuán)T連接至連接基團(tuán)L，所述連接基團(tuán)L連接至丙泊酚，其中所述碳水化合物選自單糖，二糖和三糖，其中所述連接基團(tuán)是由對丙泊酚羥基進(jìn)行化學(xué)修飾而產(chǎn)生，并且其中，所述系繩基團(tuán)包括-(CH2)m-,其中m是I至10的整數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述的碳水化合物是環(huán)狀單糖。
3.如權(quán)利要求2所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述環(huán)狀單糖是吡喃糖苷。
4.如權(quán)利要求2所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述環(huán)狀單糖是呋喃糖苷。
5.如權(quán)利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述的碳水化合物具有另外的官能團(tuán)，所述官能團(tuán)被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。
6.如權(quán)利要求5所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述被保護(hù)的官能團(tuán)是被乙?；摹?br> 7.如權(quán)利要求5所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述含保護(hù)基團(tuán)的碳水化合物是乙酰化的吡喃糖苷。
8.如權(quán)利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述碳水化合物是二糖，所述二糖選自乳糖衍生的烯糖，和麥芽糖衍生的烯糖。
9.如權(quán)利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述化合物包含化學(xué)基團(tuán)，所述化學(xué)基團(tuán)選自碳酸酯，硫代碳酸酯，氨基甲酸酯，取代的氨基甲酸鹽，和酯組成的組。
10.如權(quán)利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中CARB-T-L-丙泊酚具有以下結(jié)構(gòu):
11.如權(quán)利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述結(jié)構(gòu)是:
12.如權(quán)利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述結(jié)構(gòu)是:
13.如權(quán)利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述結(jié)構(gòu)是:
14.如權(quán)利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述結(jié)構(gòu)是:
15.如權(quán)利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述結(jié)構(gòu)是:
16.如權(quán)利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述結(jié)構(gòu)是:
17.如權(quán)利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述結(jié)構(gòu)是:
18.如權(quán)利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物還包含稀釋劑，所述稀釋劑選自水，鹽水，葡萄糖，甘油，聚乙二醇和聚(乙二醇甲基醚)基團(tuán)成的組。
19.如權(quán)利要求1中所述的糖基化的丙泊酚化合物，其存在形式是適合于靜脈內(nèi)給藥的水基制劑。
20.如權(quán)利要求19所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中在所述制劑中的所述糖基化的丙泊酚化合物的溶解度大于非糖基化丙泊酚的溶解度。
21.下式的糖基化丙泊酚化合物=CARB-T-L-丙泊酚，其中CARB通過直鏈或支鏈的化學(xué)系繩基團(tuán)T連接到連接基團(tuán)L，所述連接基團(tuán)L至丙泊酚，其中所述碳水化合物選自單糖，二糖和三糖，其中所述連接基團(tuán)是由丙泊酚羥基的化學(xué)修飾產(chǎn)生，其中所述系繩基團(tuán)包括-(CR1R2)m(CR3R4)n(CR5R6)p-，其中η和ρ是相互獨(dú)立的，并且可以是O至10的整數(shù)，并且其中m可以是I至10的整數(shù)。
22.如權(quán)利要求21所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中CARB-T-L-丙泊酚具有以下結(jié)構(gòu):
23.如權(quán)利要求21所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述化合物包含化學(xué)基團(tuán)，所述化學(xué)基團(tuán)選自碳酸酯，硫代碳酸酯，硫羰碳酸酯，氨基甲酸酯，取代的氨基甲酸鹽和酯。
24.如權(quán)利要求21所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述結(jié)構(gòu)是:
25.如權(quán)利要求21所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述結(jié)構(gòu)是:

26.如權(quán)利要求21所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述系繩基團(tuán)T為支鏈型的，并且包含增加水溶性的非碳水化合物的官能團(tuán)。
27.如權(quán)利要求26所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述非碳水化合物的官能團(tuán)選自羧酸鈉和硫酸鈉組成的組。
28.制備下式的糖基化的丙泊酚化合物的制備方法=CARB-jLL-丙泊酚，其中CARB是碳水化合物，所述碳水化合物通過化學(xué)系繩基團(tuán)T連接至連接基團(tuán)L，所述連接基團(tuán)L連接至丙泊酚，所述方法包括: a)提供丙泊酚和修飾的碳水化合物，所述修飾的碳水化合物包含被系繩基團(tuán)修飾的官能團(tuán)，所述官能團(tuán)選自醇基團(tuán)，胺基團(tuán)和巰基基團(tuán)； b)修飾丙泊酚的羥基，以便產(chǎn)生修飾的丙泊酚，其包括連接基團(tuán)中間體；和 c)將所述修飾的丙泊酚與所述修飾的碳水化合物反應(yīng)，以便產(chǎn)生式CARB_I\L_丙泊酚的糖基化的化合物。
29.如權(quán)利要求28的方法，其中所述修飾的碳水化合物具有另外的官能團(tuán)，所述官能團(tuán)被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述被保護(hù)的官能團(tuán)是被乙酰化的。
31.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述含保護(hù)基團(tuán)的碳水化合物是乙酰化的吡喃糖苷。
32.如權(quán)利要求29的方法，其中步驟c)之后，除去所述保護(hù)基團(tuán)。
33.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述連接基團(tuán)中間體是鹵代甲酸酯。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述鹵代甲酸酯是氯甲酸酯。
35.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述步驟c)的反應(yīng)將所述連接基團(tuán)中間體轉(zhuǎn)化為所述連接基團(tuán)。
36.如權(quán)利要求28所述的方法，其中在步驟c)后，所述的糖基化丙泊酚化合物包括選自以下的化學(xué)基團(tuán):碳酸酯，硫代碳酸酯，氨基甲酸酯，取代的氨基甲酸酯和酯基團(tuán)。
37.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述修飾的碳水化合物選自單糖，二糖和三糖組成的組。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述二糖選自乳糖衍生的烯糖，和麥芽糖衍生的烯糖組成的組。
39.治療受試者所述的方法，所述方法包括: a)提供下式的糖基化的丙泊酚化合物=CARB-T-L-丙泊酚，其中CARB是特定碳水化合物，所述碳水化合物通過化學(xué)系繩基團(tuán)T連接至連接基團(tuán)L，所述連接基團(tuán)L連接至丙泊酚，其中所述碳水化合物選自單糖，二糖和三糖，其中所述連接基團(tuán)是由對丙泊酚羥基進(jìn)行化學(xué)修飾而產(chǎn)生，并且其中，所述系繩基團(tuán)包括^(CR1R2)m(CR3R4)n(CR5R6)p-,可以是直鏈或支鏈型的系繩基團(tuán)，其中R1，R2, R3，R4，R5和R6各自獨(dú)立地可以是氫，烷基，芳基，取代的烷基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜烷基，取代的雜烷基，雜芳基，取代的雜芳基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基烷基，或取代的雜芳基烷基，其中η和ρ是O至10的整數(shù)，其中m是I至10的整數(shù)；和 b)給藥所述糖基化的丙泊酚化合物至需要這種治療的受試者。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述受試者是人。
41.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述受試者是非人類的動物。
42.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述人被機(jī)械通氣。
43.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述糖基化的丙泊酚化合物是水基制劑的形式，其中所述的給藥包括靜脈內(nèi)給藥。
44.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述人，在所述給藥后，被鎮(zhèn)靜。
45.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述糖基化的丙泊酚化合物包括選自下列的化學(xué)基團(tuán):碳酸酯，硫羰碳酸酯，氨基甲酸酯，取代的氨基甲酸鹽和酯。
【文檔編號】A61K9/14GK103781472SQ201280028822
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年4月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月13日
【發(fā)明者】B·舒爾, J·鮑德文, R·高帕拉斯瓦梅, Z·哈路恩 申請人:紐泰克制藥有限公司