稠合雜環(huán)化合物的晶體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用作精神分裂癥等的預(yù)防性或治療性藥物的1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的晶體，其顯示在粉末X-射線衍射中在面間距(d)為13.59±0.2和時(shí)具有特征峰的X-射線粉末衍射圖。
【專利說明】稠合雜環(huán)化合物的晶體
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種稠合雜環(huán)化合物的晶體，其具有優(yōu)良的磷酸二酯酶IOA抑制作用，且可用作治療或預(yù)防精神分裂癥等的藥物等。
[0002]發(fā)明背景
[0003]磷酸二酯酶(TOE)是由21個(gè)基因編碼并根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能性質(zhì)細(xì)分成11個(gè)不同家族的酶超家族。這些酶使普遍存在的胞內(nèi)第二信使，環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)代謝失活；PDE選擇性地催化3’ -酯鍵的水解，形成失活的5’ -單磷酸酯。在底物特異性的基礎(chǔ)上，PDE家族可進(jìn)一步被分為三組:i)cAMP-PDE(PDE4、PDE7、PDE8)，ii)cGMP-PDE (PDE5.PDE6 和 PDE9)，和 iii)雙重底物 PDE (PDE1、PDE2、PDE3、PDElO 和 PDElI)。
[0004]事實(shí)上，cAMP和cGMP涉及每個(gè)生理學(xué)過程的調(diào)節(jié)，如促炎介質(zhì)的產(chǎn)生和作用、離子通道功能、肌肉松弛、學(xué)習(xí)和記憶形成、分化、細(xì)胞凋亡、脂肪形成、糖原分解和糖原異生。尤其地，在神經(jīng)元中，這些第二信使在突觸傳遞的調(diào)節(jié)以及神經(jīng)元的分化和存活中起著重要作用(非專利文獻(xiàn)I)。由cAMP和cGMP對(duì)這些過程的調(diào)節(jié)伴隨著蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)的活化，這又磷酸化多種底物(包括轉(zhuǎn)錄因子、離子通道和調(diào)節(jié)多種生理學(xué)過程的受體)。響應(yīng)于胞外的信號(hào)傳導(dǎo)和它們被I3DE的TOE降解，胞內(nèi)的cAMP和cGMP濃度似乎經(jīng)腺苷酸環(huán)化酶和鳥苷酸環(huán)化酶的調(diào)節(jié)而暫時(shí)地、空間地且功能性地劃分(非專利文獻(xiàn)2)。PDE提供細(xì)胞中降解環(huán)核苷酸cAMP和cGMP的唯一方法，因此PDE在環(huán)核苷酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著不可或缺的作用。因而，PDE可以是多種治療藥物的有希望的靶點(diǎn)。
[0005]磷酸二酯酶IOA(H)ElOA)發(fā)現(xiàn)于1999年(非專利文件3_5)。表達(dá)研究顯示I3DElOA在所有已知的PDE家族中具有最有限的分布；PDElOA mRNA僅高度表達(dá)于腦和睪丸中(非專利文件6和7)。在腦中，PD`ElOA的mRNA和蛋白質(zhì)高度富集于紋狀體的中型多棘神經(jīng)元(MSN)中(非專利文件8和9)。MSN被分成兩組:表達(dá)負(fù)責(zé)直接(紋狀體黑質(zhì))通路的D1多巴胺受體的MSN和表達(dá)負(fù)責(zé)間接(紋狀體蒼白球)通路的D2多巴胺受體的MSN。直接通路的功能是計(jì)劃和執(zhí)行，而間接通路則擔(dān)當(dāng)行為激活的閘。由于I3DElOA表達(dá)于兩種MSN中，因此TOElOA抑制劑可激活上述兩種通路?，F(xiàn)在的藥物(D2或D2/5-HT2A拮抗劑)的抗精神病效力，主要來自其對(duì)紋狀體中的間接通路的活化。由于TOElOA抑制劑能活化該通路，這意味著I3DElOA抑制劑作為抗精神病藥是有希望的。D2拮抗劑在腦中過度的拮抗D2受體引起了錐體外系副作用和高泌乳素血癥的問題。然而TOElOA的表達(dá)限于腦中的這些紋狀體通路，因此預(yù)計(jì)TOElOA抑制劑的副作用比現(xiàn)在的D2拮抗劑弱。關(guān)于高泌乳素血癥，由于缺乏D2受體在垂體中拮抗作用，I3DElOA抑制劑不會(huì)引起催乳素的升高。此外、直接通路中PDE10A的存在使得I3DElOA抑制劑相比現(xiàn)在的D2拮抗劑很可能具有一些優(yōu)勢(shì)；直接通路被認(rèn)為可促進(jìn)所需的作用，而TOElOA抑制劑活化此通路可抵消由過度的D2受體拮抗作用引起的錐體外系癥狀。另外、此通路的活化可以促進(jìn)紋狀體-丘腦的流出，從而促進(jìn)程序策略的執(zhí)行。此外，沒有多巴胺及/或其他的神經(jīng)遞質(zhì)受體阻斷的第二信使水平的增強(qiáng)也可能提供治療優(yōu)勢(shì)的同時(shí)具有與現(xiàn)在的抗精神病藥相比更少的不良的副作用(例如、高泌乳素血癥和體重增加)。在腦中這種獨(dú)特地分布和功能表明TOElOA代表一種用于治療神經(jīng)病學(xué)的病癥和精神病學(xué)的病癥尤其是精神病癥如精神分裂癥的重要的新靶點(diǎn)。
[0006]專利文獻(xiàn)I描述了由下式表示的一種作為磷酸二酯酶(I3DE) 10的抑制劑的化合物:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.1-乙基-7-甲基-3-{4-[(3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氧基]苯基}-1, 3- 二氫-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮的晶體，其在粉末X-射線衍射中顯示在面間距(d)為13.59±0.2和6.76±0.2埃時(shí)具有特征峰的X-射線粉末衍射圖。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的晶體，其在粉末X-射線衍射中顯示在面間距(d)為9.22±0.2、7.88±0.2,6.21±0.2,6.13±0.2,5.73±0.2,4.64±0.2,3.79±0.2 和 3.75±0.2 埃時(shí)進(jìn)一步具有特征峰的X-射線粉末衍射圖。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的晶體，其在粉末X-射線衍射中顯示在面間距(d)為7.48±0.2、5.24 ±0.2、5.13 ±0.2、4.27 ±0.2、4.16 ±0.2、4.06 ±0.2、3.99 ±0.2、3.93 ±0.2、3.60 ±0.2、3.41 ±0.2、3.16 ±0.2、3.10 ±0.2、3.06 ±0.2、2.89 ±0.2、2.83 ±0.2、2.73±0.2和2.58±0.2埃時(shí)進(jìn)一步具有特征峰的X-射線粉末衍射圖。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的晶體，其顯示由在DSC測量中熔化(溫度升高速率為5°C/分鐘)引起的吸熱行為的起始溫度為約222-約224°C。
5.藥物,其包含根據(jù)權(quán)利要求1的晶體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物，其為磷酸二酯酶IOA抑制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物，其為用于精神分裂癥的預(yù)防性或治療性藥物。
8.在哺乳動(dòng)物中預(yù)防或治療精神分裂癥的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的晶體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的晶體在制備用于精神分裂癥的預(yù)防性或治療性藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的晶體，其用于預(yù)防或治療精神分裂癥。
【文檔編號(hào)】A61K31/437GK103608348SQ201280029988
【公開日】2014年2月26日 申請(qǐng)日期:2012年6月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月22日
【發(fā)明者】山本克彥 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社