具有抗凝血作用的疎水性高分子化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供疎水性高分子化合物，其能夠阻礙血小板參與的一次止血階段和凝血因子參與的凝血血栓形成階段這兩個(gè)階段的凝血反應(yīng)，其能夠在保持抗凝血活性的狀態(tài)下穩(wěn)固地固定在醫(yī)療器材或醫(yī)療材料的表面。本發(fā)明提供阻礙血小板附著的高分子化合物與阻礙凝血反應(yīng)的化合物鍵合而成的疎水性高分子化合物。
【專利說(shuō)明】具有抗凝血作用的疎水性高分子化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及具有抗凝血作用的疎水性高分子化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]用于將血液凝固所需的凝血反應(yīng)是多種凝血因子參與的極其復(fù)雜的反應(yīng)，可以認(rèn)為血小板參與的一次止血階段和凝血酶之類的凝血因子進(jìn)行參與而將纖維蛋白穩(wěn)定強(qiáng)化的凝血血栓形成階段是特別重要的。
[0003]凝血反應(yīng)對(duì)于止住由受傷等引起的出血而言是不可或缺的，另一方面，在人工透析中，通過(guò)血液與體外循環(huán)回路等醫(yī)療器材、醫(yī)療材料的接觸而使凝血反應(yīng)推進(jìn)時(shí)，還存在因所形成的凝血血栓而產(chǎn)生循環(huán)壓力的上升、血管的閉塞的危險(xiǎn)性。
[0004]作為減輕這些危險(xiǎn)性的方法，已知有對(duì)要接受人工透析的患者預(yù)先施予作為抗凝血?jiǎng)┑母嗡貜亩乐鼓姆椒?，但存在過(guò)量施予肝素時(shí)有副作用、給藥量的管理繁雜、對(duì)于具有出血傾向的患者無(wú)法適用等多個(gè)問(wèn)題。
[0005]最近，為了規(guī)避這些問(wèn)題，報(bào)告有如下嘗試:將包括肝素在內(nèi)的具有抗凝血作用的化合物固定在血液回路等醫(yī)療器材、醫(yī)療材料的表面，用以防止治療中的凝血(專利文獻(xiàn)I ~9)。
[0006]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1:日本特表2003-507082號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)2:日本特開(kāi)2001-213984號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)3:日本特表2004-525888號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)4:日本特開(kāi)2006-291193號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)5:國(guó)際公開(kāi)第08/032758號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)6:日本特開(kāi)2009-225824號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)7:日本特開(kāi)2010-082067號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)8:日本特開(kāi)2007-181691號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)9:日本特開(kāi)2007-181692號(hào)公報(bào)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]發(fā)明要解決的問(wèn)題
然而，現(xiàn)狀是:作為在血液回路等醫(yī)療器材、醫(yī)療材料的表面固定的具有抗凝血作用的化合物，尚未開(kāi)發(fā)出能夠阻礙血小板參與的一次止血階段和凝血因子參與的凝血血栓形成階段這兩個(gè)階段的凝血反應(yīng)的具體化合物。另外，即使將以往的具有抗凝血作用的化合物固定在醫(yī)療器材、醫(yī)療材料的表面也難以在保持充分的抗凝血活性的狀態(tài)下進(jìn)行固定，即使在成功地進(jìn)行固定的情況下也存在所固定的化合物在治療中離開(kāi)醫(yī)療器材、醫(yī)療材料而向血液中溶出的問(wèn)題。進(jìn)而，為了阻礙血小板參與的一次止血階段和凝血因子參與的凝血血栓形成階段這兩個(gè)階段的凝血反應(yīng)而使用多個(gè)化合物時(shí)，需要控制化合物間的競(jìng)爭(zhēng)吸附、固定化比率，其操作極其繁雜。
[0008]因而，本發(fā)明的目的在于提供疎水性高分子化合物，其能夠阻礙血小板參與的一次止血階段和凝血因子參與的凝血血栓形成階段這兩個(gè)階段的凝血反應(yīng)，其能夠在保持抗凝血活性的狀態(tài)下穩(wěn)固地固定在醫(yī)療器材或醫(yī)療材料的表面。
[0009]用于解決問(wèn)題的手段
本發(fā)明人等為了解決上述課題而進(jìn)行深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn):將阻礙血小板附著的高分子化合物與阻礙凝血反應(yīng)的化合物鍵合而成的疎水性高分子化合物顯示顯著的抗凝血作用，且能夠?qū)︶t(yī)療器材、醫(yī)療材料的表面實(shí)現(xiàn)穩(wěn)固的固定化。
[0010]即，本發(fā)明提供疎水性高分子化合物，其是阻礙血小板附著的高分子化合物與阻礙凝血反應(yīng)的化合物鍵合而成的。
[0011]優(yōu)選的是，上述阻礙血小板附著的高分子化合物是由疎水性高分子和親水性高分子組成的共聚物，其對(duì)聚甲基丙烯酸甲酯的吸附量為0.lpg/mm2以上，更優(yōu)選的是，選自乙二醇、醋酸乙烯酯、氯乙烯、苯乙烯、丙烯酸、丙烯酸鹽、丙烯酸烷基酯、丙烯酸羥基烷基酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸鹽、甲基丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸羥基烷基酯、丙烯酰胺、N-烷基酰胺、N，N- 二烷基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷基甲基丙烯酰胺、N，N- 二烷基甲基丙烯酰胺、丙烯腈、乙烯基吡咯烷酮、丙二醇、乙烯醇、乙烯、丙烯、乙烯亞胺、烯丙胺、乙烯胺以及硅氧烷中的單體的共聚物或者該單體的共聚物與選自聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚砜、聚醚砜、聚碳酸酯、聚苯硫醚以及聚醚醚酮中的聚合物的嵌段共聚物，進(jìn)一步優(yōu)選為聚醚改性有機(jī)硅。
[0012]上述阻礙凝血反應(yīng)的化合物優(yōu)選具有抗凝血酶活性，更優(yōu)選為下述通式(I)所示的化合物，進(jìn)一步優(yōu)選為(2R，4R)-4-甲基-1- ((2S)-2- { [ (3RS)_3_甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基]磺?；鶀氨基-5-胍基戊?；?哌啶-2-羧酸。
[0013][化I]
【權(quán)利要求】
1.疎水性高分子化合物，其鍵合阻礙血小板附著的高分子化合物和阻礙凝血反應(yīng)的化合物而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的疎水性高分子化合物，其中，所述阻礙血小板附著的高分子化合物是由疎水性高分子和親水性高分子組成的共聚物，其對(duì)聚甲基丙烯酸甲酯的吸附量為 0.lpg/mm2 以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的疎水性高分子化合物，其中，所述共聚物是選自乙二醇、醋酸乙烯酯、氯乙烯、苯乙烯、丙烯酸、丙烯酸鹽、丙烯酸烷基酯、丙烯酸羥基烷基酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸鹽、甲基丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸羥基烷基酯、丙烯酰胺、N-烷基酰胺、N, N- 二烷基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷基甲基丙烯酰胺、N，N- 二烷基甲基丙烯酰胺、丙烯腈、乙烯基吡咯烷酮、丙二醇、乙烯醇、乙烯、丙烯、乙烯亞胺、烯丙胺、乙烯胺以及硅氧烷中的單體的共聚物，或者是該單體的共聚物與選自聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚砜、聚醚砜、聚碳酸酯、聚苯硫醚以及聚醚醚酮中的聚合物的嵌段共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的疎水性高分子化合物，其中，所述共聚物是聚醚改性有機(jī)硅。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的疎水性高分子化合物，其中，所述阻礙凝血反應(yīng)的化合物是具有抗凝血酶活性的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1飛中任一項(xiàng)所述的疎水性高分子化合物，其中，所述阻礙凝血反應(yīng)的化合物是下述通式(I)所示的化合物， [化I]
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的疎水性高分子化合物，其中，通式(I)的化合物為(2R，4R)-4-甲基-1- ((2S)-2- { [ (3RS)_3_ 甲基 _1，2，3，4-四氫喹啉-8-基]磺?；鶀氨基-5-胍基戊?；?哌啶-2-羧酸。
8.醫(yī)療器材或醫(yī)療材料的表面處理劑，其含有權(quán)利要求廣7中任一項(xiàng)所述的疎水性高分子化合物，具有抗凝血作用。
9.醫(yī)療器材或醫(yī)療材料，其利用權(quán)利要求8所述的表面處理劑進(jìn)行了處理。
【文檔編號(hào)】A61K47/34GK103608047SQ201280030837
【公開(kāi)日】2014年2月26日 申請(qǐng)日期:2012年6月22日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月23日
【發(fā)明者】棚橋一裕, 坂口博一, 阪口有佳 申請(qǐng)人:東麗株式會(huì)社