在靶部位選擇性提高酚類化合物的生物活性的部位-活化的結(jié)合系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本文提供的教導總體上涉及在靶部位選擇性提高酚類化合物的生物活性的部位-活化的結(jié)合系統(tǒng)。所述系統(tǒng)可以包括與活性氧結(jié)合的酚類化合物，其中，所述酚類化合物和活性氧可以在氧化還原酶存在下在靶區(qū)域反應。所述系統(tǒng)可以例如用作抗毒素、抗炎藥或抗菌劑。用途可以包括治療腸胃狀況、損傷的皮膚組織或損傷的粘膜組織以及促進腸胃健康，促進腸胃健康可以例如能夠減輕腸胃不適，或者可能在動物中促使體重增加。
【專利說明】在靶部位選擇性提高酚類化合物的生物活性的部位-活化的結(jié)合系統(tǒng)
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本文提供的教導涉及在靶部位選擇性提高酚類化合物的生物活性的部位-活化的結(jié)合系統(tǒng)。
【背景技術(shù)】
[0002]由于具有在體內(nèi)清除不需要的活性氧(reactive oxygen species)的能力，一些酚類化合物(例如多酚)被認為在動物(例如人)中用作抗氧化劑是有益的。這樣的活性氧可以包括，例如，單線態(tài)氧、過氧亞硝酸鹽和過氧化氫。清除這些活性氧的能力可以影響細胞間信號、受體靈敏度、炎性酶活性、甚至基因調(diào)節(jié)。抗氧化劑分子可以例如抑制分子的氧化并且表征為具有許多與氧化劑(例如過氧化氫)形成鍵的極性部分。
[0003]長久以來營養(yǎng)學家已認識到“新鮮的”未烹調(diào)的果實和蔬菜在飲食中的獨特的健康益處。對于人，由于廣泛存在于攜帶植物化學的食物中，多酚的主要來源是當前的飲食。例如，以下食物富含多酚:蜂蜜；大多數(shù)豆類；水果，例如蘋果、黑莓、藍莓、香瓜、櫻桃、小紅莓、葡萄、梨、梅子、樹莓和草莓；以及蔬菜，例如綠椰菜、卷心菜、芹菜、洋蔥和歐療。紅酒、巧克力、綠茶、橄欖油、摩洛哥堅果油、蜂花粉和許多谷物為這些化合物的來源。眾所周知，攝取或以別的方式引入到動物生理學的許多植物多酚在生物利用度和效力方面變化很大。此外，利用活的或新收獲的植物材料的傳統(tǒng)藥物的許多實例僅具有短的活性效力。此外，所有當前的提取方法(包括溶劑、回流加熱、超聲處理、浸潰和微波技術(shù))會破壞細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，觸發(fā)氧化還原酶與多酚混合。多酚通常在過程中氧化，并且具有自動聚合或不加區(qū)別地與其它提取的化合物絡合的傾向，在短時間內(nèi)破壞顯著的生物活性潛力。另一個問題在于，許多在醫(yī)學上可用的多酚化合物也具有差的生物利用度。氧化的多酚通常具有提高的收斂劑結(jié)合活性，但是也具有不加區(qū)別地與身體組織、體液或消化道中的食物絡合的傾向。此外，另一個問題在于，酚類化合物的生物活化需要活性氧，并且在一些實施方式中，靶部位為厭氧生理環(huán)境，并且酚類化合物難活化。
[0004]以上的結(jié)果至少是，研究沒有證明具有抗氧化劑(例如多酚)的膳食補充能獲得確定的健康益處。有些甚至顯示不利的效果，包括在試圖實現(xiàn)期望的效果時由于過量攝取抗氧化劑的毒性效果。而且，大多數(shù)研究只顯示了低生物利用度和從體內(nèi)系統(tǒng)快速排泄口服攝取的抗氧化多酚補充劑。因此，本領(lǐng)域仍未找到一種有效的方式來利用這些天然酚類化合物的健康改進潛力。
[0005]本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到具有廣譜系統(tǒng)來結(jié)合包括這些表面上滿足需要的酚類化合物的受損組織、刺激物和病原體，特別是這樣的系統(tǒng)，其(i)穩(wěn)定或至少基本上穩(wěn)定，用于儲存或給藥；(ii)在靶部位選擇性生物活化結(jié)合系統(tǒng)，而不在不需要的位置顯著不加區(qū)別的絡合；(iii)用作收斂劑、抗毒素、抗菌劑、抗炎劑、抗感染劑等，與病原體、它們的毒力因子、前炎性化合物(pro-1nflammatory compounds)和損傷的宿主組織反應；以及(iv)以少量就能意外良好地對動物受 試者的皮膚、粘膜或胃腸道組織起作用，無論是人或非人類、需氧或厭氧環(huán)境，以靶向和結(jié)合或排除不需要的材料，以治療健康狀況、保持健康和促進受試者的健康和營養(yǎng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本文提供的教導總體上涉及在靶部位選擇性提高酚類化合物的生物活性的部位-活化的結(jié)合系統(tǒng)。
[0007]教導包括在靶部位選擇性提高酚類化合物的生物活性的結(jié)合系統(tǒng)。在一些實施方式中，所述系統(tǒng)可以包括酚類化合物組分和活性氧組分。酚類化合物組分可以包括分子量在約500道爾頓-約4000道爾頓范圍的單寧；且活性氧組分可以包括過氧化氫。在一些實施方式中，可以以在約1:1000-約10:1范圍的單寧:過氧化物重量比(摩爾重量比)，過氧化氫與單寧可釋放地結(jié)合。在一些實施方式中，單寧:過氧化物的重量比在約1: 1-約1:50范圍。并且，在一些實施方式中，在具有響應組織損傷而表達的氧化還原酶的靶部位，所述結(jié)合系統(tǒng)被生物活化。在這些實施方式中，酚類化合物組分可以與靶部位選擇性結(jié)合。此外，在一些實施方式中，在靶部位生物活化之前，所述結(jié)合系統(tǒng)不含或基本上不含未結(jié)合的過氧化氫。教導還包括含有本文教導的結(jié)合系統(tǒng)和藥學上可接受的賦形劑的藥物制劑。
[0008]在一些實施方式中，結(jié)合分子包括水解單寧(hydrolysable tannin)。在一些實施方式中，結(jié)合分子包括縮合單寧。并且，在一些實施方式中，結(jié)合分子包括水解單寧和縮合單寧的組合。
[0009]在一些實施方式中，酚類化合物組分包括黃烷醇。在一些實施方式中，酚類化合物組分包括兒茶素。并且，在一些實施方式中，酚類化合物組分包括沒食子酸、表沒食子酸(epigallic acid)或它們的組合。
[0010]靶部位可以為受試者的損傷的組織。因此，教導包括治療損傷的皮膚、粘膜或腸胃組織的方法。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者的損傷的組織給予有效量的本文教導的結(jié)合系統(tǒng)。在一些實施方式中，當`在損傷的組織的靶部位被生物活化時，結(jié)合系統(tǒng)作為抗毒素發(fā)揮作用，并且通過在靶部位使毒性化合物失活而有助于治愈損傷的組織。
[0011]教導還涉及一種治療損傷的皮膚、粘膜或腸胃組織的方法。在一些實施方式中，所述方法可以包括向受試者的損傷的組織給予有效量的本文教導的結(jié)合系統(tǒng)。當在損傷的組織的靶部位被生物活化時，結(jié)合系統(tǒng)可以作為抗菌劑發(fā)揮作用，并且通過使在靶部位促進感染的化合物失活而有助于治愈損傷的組織。
[0012]教導還涉及一種治療腸胃狀況的方法。在一些實施方式中，所述方法可包括向受試者的腸胃道給予有效量的本文教導的結(jié)合系統(tǒng)。例如，當在損傷的組織的靶部位被生物活化時，結(jié)合系統(tǒng)可以作為收斂劑、抗毒素、抗炎劑或抗菌劑發(fā)揮作用，并且通過使在靶部位促進狀況的化合物失活而有助于治愈損傷的組織。
[0013]教導還涉及一種治療受試者急性腹瀉的方法。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結(jié)合系統(tǒng)。當與不給予結(jié)合系統(tǒng)的對照組中的第二受試者相比時，結(jié)合系統(tǒng)可以預防、抑制或改善受試者急性腹瀉的癥狀。在一些實施方式中，癥狀選自由糞便得分(stool score)、心痛、消化不良、便急、惡心、嘔吐、胃痛和胃脹組成的組中。
[0014]教導還涉及一種促進受試者體重增加的方法。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結(jié)合系統(tǒng)作為受試者的飲食補充。當與不給予結(jié)合系統(tǒng)的對照組中的第二受試者相比時，結(jié)合系統(tǒng)可以提高受試者的供給轉(zhuǎn)化比(feedconversion ratio)。
[0015]教導還涉及一種治療受試者腸道易激綜合征的方法。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結(jié)合系統(tǒng)。當與不給予結(jié)合系統(tǒng)的對照組中的第二受試者相比時，結(jié)合系統(tǒng)可以預防、抑制或改善受試者腸道易激綜合征的癥狀。在一些實施方式中，癥狀選自由糞便得分、心痛、消化不良、便急、惡心、嘔吐、胃痛和胃脹組成的組中。
[0016]教導還涉及一種治療受試者炎癥性腸病的方法。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結(jié)合系統(tǒng)。當與不給予結(jié)合系統(tǒng)的對照組中的第二受試者相比時，結(jié)合系統(tǒng)可以預防、抑制或改善受試者炎癥性腸病的癥狀。在一些實施方式中，癥狀選自由糞便得分、心痛、消化不良、便急、惡心、嘔吐、胃痛和胃脹組成的組中。
[0017]教導還涉及一種治療受試者食物中毒的方法。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結(jié)合系統(tǒng)。當與不給予結(jié)合系統(tǒng)的對照組中的第二受試者相比時，結(jié)合系統(tǒng)可以預防、抑制或改善受試者食物中毒的癥狀。在一些實施方式中，癥狀選自由糞便得分、心痛、消化不良、便急、惡心、嘔吐、胃痛和胃脹組成的組中。
[0018]教導還涉及一種治療受試者組織上的創(chuàng)傷的方法。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者的創(chuàng)傷給予有效量的本文教導的結(jié)合系統(tǒng)。當與不給予結(jié)合系統(tǒng)的對照組中的第二受試者相比時，結(jié)合系統(tǒng)可以增強受試者的治愈率。在一些實施方式中，創(chuàng)傷為皮膚組織、粘膜組織或腸胃組織的創(chuàng)傷。
[0019]教導還涉及一種促進受試者腸胃健康的方法。在一些實施方式中，所述方法包括口服給予本文教導的結(jié)合系統(tǒng)，其中，當與不給予結(jié)合系統(tǒng)的對照組中的第二受試者相比時，結(jié)合系統(tǒng)促進了受試者的腸胃健康。
[0020]教導還涉及用于水性輸送至靶部位的穩(wěn)定的試劑對。在一些實施方式中，試劑對包括分子量在約500道爾頓-約4000道爾頓范圍的單寧；和過氧化氫。可以以在約1:1000-約10:1范圍的單寧:過氧化物重量比，過氧化氫與單寧氫鍵鍵合；結(jié)合系統(tǒng)可以在具有氧化還原酶的靶部位被生物活化；且結(jié)合分子與靶部位結(jié)合。
[0021]教導還涉及一種藥物制劑，其包括本文教導的試劑對和藥學上可接受的賦形劑。單寧可以包括兒茶素，并且單寧:過氧化物比值可以在約1:10-約1:50范圍內(nèi)。在一些實施方式中，氧化還原酶可以包括過氧化物酶；并且，在制劑中可以不存在或基本上不存在未結(jié)合的過氧化氫。
[0022]通過閱讀以下內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠理解，本發(fā)明可延伸至超越權(quán)利要求書、權(quán)利要求書記載的發(fā)明和在權(quán)利要求書中引用的術(shù)語的字面意義外的實施方式。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0023]圖1A和IB說明了根據(jù)一些實施方式，向小豬的飲用水中加入結(jié)合系統(tǒng)而獲得的出乎意料的結(jié)果。
[0024]圖2顯示了根據(jù)一些實施方式，與對于取自已公布的數(shù)據(jù)的其它常見抗菌劑化合物的最低抑制濃度(MIC)相比，對于過氧化氫:植物化合物(摩爾重量/干重)比值為10:1的具有過氧化氫的50/50石榴-綠茶提取物結(jié)合系統(tǒng)的組合物的MIC測試。
[0025]圖3顯示了根據(jù)一些實施方式，通過結(jié)合系統(tǒng)，結(jié)合系統(tǒng)對廣譜細菌的有效抑制。
[0026]圖4顯示了根據(jù)一些實施方式，有效降低維持宿主細胞培養(yǎng)物生存能力的病毒。
[0027]圖5A和5B為根據(jù)一些實施方式，顯示了多粘菌素B抑制的顯著升高的研究。
[0028]圖6A和6F顯不了根據(jù)一些實施方式，在86個受試者中急性水樣腹灣(acutewatery diarrhea)的快速消退。
【具體實施方式】
[0029]本文提供的教導總體上涉及在靶部位選擇性提高酚類化合物的生物活性的部位-活化的結(jié)合系統(tǒng)。更具體地，本文教導的系統(tǒng)包括與活性氧結(jié)合的酚類化合物，其中，在氧化還原酶存在下，所述酚類化合物和活性氧在靶區(qū)域反應，以提供結(jié)合系統(tǒng)的部位-特異性生物活化。
[0030]不旨在束縛于任何理論或作用機理，選擇本文教導的酚類化合物以與活性氧形成多個氫鍵，從而形成可遞送至靶部位作為穩(wěn)定或基本上穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)的結(jié)合系統(tǒng)。當與單獨給予酚類化合物觀察到的效果相比時，由于在靶部位結(jié)合對的選擇性和局部化地部位-活化，該結(jié)構(gòu)具有靶向和增強的效果。這樣的組合物可遞送至靶部位，例如，在極性溶液(例如水或醇)中。在一些實施方式中 ，活性氧為過氧化氫，并且至少大部分量的過氧化氫保持與酚類化合物結(jié)合，因此穩(wěn)定或基本上穩(wěn)定。
[0031]教導包括在靶部位選擇性提高酚類化合物的生物活性的結(jié)合系統(tǒng)。在一些實施方式中，所述系統(tǒng)可以包括酚類化合物組分和活性氧組分。酚類化合物組分可以包括分子量在約500道爾頓-約4000道爾頓范圍的單寧；且活性氧組分可以包括過氧化氫。在一些實施方式中，可以以在約1:1000-約10:1范圍的單寧:過氧化物重量比(摩爾重量比)，過氧化氫與單寧可釋放地結(jié)合。在一些實施方式中，單寧:過氧化物的重量比在約1: 1-約1:50范圍內(nèi)。并且，在一些實施方式中，在具有響應組織損傷而表達的氧化還原酶的靶部位，所述結(jié)合系統(tǒng)被生物活化。在這些實施方式中，酚類化合物組分可與靶部位選擇性結(jié)合。此外，在一些實施方式中，在靶部位生物活化之前，所述結(jié)合系統(tǒng)不含或基本上不含未結(jié)合的過氧化氫。教導還包括含有本文教導的結(jié)合系統(tǒng)和藥學上可接受的賦形劑的藥物制劑。
[0032]在一些實施方式中，結(jié)合分子包括水解單寧。在一些實施方式中，結(jié)合分子包括縮合單寧。并且，在一些實施方式中，結(jié)合分子包括水解單寧和縮合單寧的組合。
[0033]在一些實施方式中，酚類化合物組分包括黃烷醇。在一些實施方式中，酚類化合物組分包括兒茶素。并且，在一些實施方式中，酚類化合物組分包括沒食子酸、表沒食子酸或它們的組合。
[0034]在一些實施方式中，術(shù)語“組合物”、“化合物”、“結(jié)合系統(tǒng)”和“結(jié)合對”可互換使用，并且，應理解的是，“制劑”可以包括本文呈現(xiàn)的組合物、化合物、結(jié)合系統(tǒng)或結(jié)合對。同樣，在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)也可稱為“劑”、“生物活性劑”或“補充劑”，無論單獨地或在藥學上可接受的組合物或制劑中，且無論為液體形式或干形式。此外，術(shù)語“生物活性”可以指在本文提供的結(jié)合系統(tǒng)的整個使用期間發(fā)生的提高酚類化合物的功能，其中功能可以指隨著生物活化促進了在靶部位與酚類化合物的結(jié)合。
[0035]本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，在一些實施方式中，術(shù)語“結(jié)合”、“結(jié)合”、“結(jié)合”、“連附”、“連接”、“化學連接”或“化學連附”可以互換使用。例如，這樣的術(shù)語可以涉及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何化學鍵合機理，例如共價、離子、偶極-偶極相互作用、London分散力和氫鍵鍵合。在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)含有與活性氧(例如過氧化氫)共享氫鍵的酚類化合物。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括與氨基酸或多元醇共價結(jié)合的多酚。
[0036]在一些實施方式中，術(shù)語“靶部位”可用于指代選擇的位置，當與結(jié)合系統(tǒng)接觸后，內(nèi)源性或外源性提供可生物活化本文教導的結(jié)合系統(tǒng)的氧化還原酶。在一些實施方式中，靶系統(tǒng)可在受試者中或在受試者上。在一些實施方式中，靶部位可位于植物或無生命的材料之上或之中。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，靶可包括其中酚類化合物可通過在該部位可用的氧化還原酶部位-活化的任何作用部位。氧化還原酶可在靶部位通過組織內(nèi)源性產(chǎn)生、通過微生物內(nèi)源性產(chǎn)生、外源性引入到靶部位，至少包括一種酶、輔酶、催化劑或輔因子或它們的組合。
[0037]靶部位可以為受試者的損傷的組織。因此，教導包括治療損傷的皮膚、粘膜或腸胃組織的方法。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者的損傷的組織給予有效量的本文教導的結(jié)合系統(tǒng)。在一些實施方式中，當在損傷的組織的靶部位被生物活化時，結(jié)合系統(tǒng)作為抗毒素發(fā)揮作用，并且通過在靶部位使毒性化合物失活而有助于治愈損傷的組織。
[0038]本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，結(jié)合系統(tǒng)應保持穩(wěn)定或至少基本上穩(wěn)定，直至可用或活化，并且這可涉及儲存期限，或在產(chǎn)生結(jié)合對和給藥結(jié)合對之間的時間或它們的一些組合。在一些實施方式中，當如預期的在合理的時間內(nèi)使用時，結(jié)合對穩(wěn)定或基本上穩(wěn)定。在一些實施方式中，結(jié)合對應在從制造結(jié)合對到給藥結(jié)合對的合理的時間內(nèi)是可使用的，并且，在一些實施方式中，結(jié)合對應具有合理的商品儲存期限。
[0039]如果結(jié) 合對損失小于其初始氧化潛力(original oxidation potential)的10%,可認為結(jié)合對是“穩(wěn)定的”，并且這可通過比較在制備結(jié)合對后與給藥時的氧化潛力來進行測定，并且在一些實施方式中，這可以包括合理的儲存期限。在一些實施方式中，當比較在制備結(jié)合對后與給藥時的氧化潛力時，如果結(jié)合對損失小于其初始氧化潛力的5%、3%、2%或1%，可認為結(jié)合對是穩(wěn)定的，并且在一些實施方式中，這可以包括合理的儲存期限。
[0040]如果結(jié)合系統(tǒng)損失大于其初始氧化潛力的約10%，可認為結(jié)合對是“基本上穩(wěn)定”，只要組合物可實施其預期的用途至合理程度的效力。通過比較在制備結(jié)合對后與給藥時的氧化潛力，可如上所述地測量損失，并且在一些實施方式中，這可包括合理的儲存期限。在一些實施方式中，如果活性氧損失大于其初始氧化潛力的約12%、約15%、約25%、約35 %、約45 %、約50 %、約60 %或甚至約70 %，可認為結(jié)合對是基本上穩(wěn)定的。通過比較在制備結(jié)合對后與給藥時的氧化潛力，可測量損失，并且在一些實施方式中，這可以包括合理的儲存期限。
[0041]在一些實施方式中，如果以下時間段內(nèi)是可用的，則結(jié)合對穩(wěn)定或基本上穩(wěn)定:約2分鐘-約10分鐘，約10分鐘-約30分鐘，約30分鐘-約I小時，約I小時-約12小時，約12小時-約I天，約I天-約I周，約I周-約I個月，約I個月-約3個月，約I個月-1年，3個月-1年，3個月-2年，3個月-3年。
[0042]在一些實施方式中，結(jié)合對在以下時間段內(nèi)穩(wěn)定或基本上穩(wěn)定:約I秒-約2天，約I秒-約5秒，約5秒-約10秒，約10秒-約30秒，約30秒-約I分鐘，約I分鐘-約5分鐘,約5分鐘-約15分鐘，約15分鐘-約30分鐘，約30分鐘-約I小時,約I小時-約12小時，約12小時-約I天，約I天-約2天，或其中的任何范圍。在一些實施方式中，結(jié)合對穩(wěn)定或基本上穩(wěn)定高達約2天，約I周，或其中的任何范圍。
[0043]當與酚類化合物和靶在擴散溶液中的結(jié)合相比時，在延長的時間段內(nèi)，結(jié)合系統(tǒng)的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)為酚類化合物與靶之間提供改進的結(jié)合。因此，部位-活化的結(jié)合系統(tǒng)通常在靶部位提高酚類化合物的生物活性至出乎意料的程度，已顯示導致了出乎意料的水平的生物活性和在靶部位的總體效力。
[0044]本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，在結(jié)合系統(tǒng)中的酚類化合物可以為與本文提供的教導一致起作用的任何酚類化合物，并且存在至少幾千種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的酚類化合物。因此，本文提供的教導可僅包括通常概念的實例，而不是通過教導能實現(xiàn)的系統(tǒng)的所有可能性和排列的全面列舉。同樣，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，存在眾多可用于本文教導的系統(tǒng)的活性氧，只要活性氧與所述教導一致地起作用。
[0045]總的來說，酚類化合物為包括與芳族烴基直接鍵合的羥基的化合物。此類最簡單的是苯酚(C6H5OH)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，全部類別的酚類化合物非常多，并且不是所有酚類化合物均可與本文提供的教導一起使用。例如，苯酚不能使用本文提供的教導操作，由于在使用結(jié)合系統(tǒng)的條件下，其不能與自身交聯(lián)或聚合。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認識到，本文提供的教導可與全部類別的酚類化合物中的許多化合物一起使用。
[0046]在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)中的酚類化合物(i)具有在活性氧和氧化還原酶存在下可氧化的酚羥基，(ii)可與系統(tǒng)中的其它酚類化合物交聯(lián)或聚合；和(iii)可溶于極性液體，例如水或醇，例如或至少適度可溶。并且，在一些實施方式中，當給藥時，酚類化合物還應(iv)對受試者無毒。
[0047]在一些實施方式 中，酚類化合物具有至少一個芳基或芳烴部分和至少兩個極性芳族基團，例如芳族羥基。在一些實施方式中，極性芳族基團可以為例如羥基、胺基、酰胺基、酰基、羧基或羰基。在一些實施方式中，酚類化合物具有至少兩個芳基和至少兩個羥基。在一些實施方式中，酚類化合物可天然存在，例如來自植物或其它天然產(chǎn)物。并且，在一些實施方式中，酚類化合物可通過合成或半合成而獲得?；衔锟蔀楹唵蔚膯误w、低聚物或聚合物。聚合物可以為多酚或聚合的酚類，其中本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解一般的差別通常在于多酚通常不具有重復單元，而聚合的酚類具有重復單元。然而，存在例外，例如多酚和聚合的酚類的成員可重疊。在大多數(shù)實施方式中，用于結(jié)合系統(tǒng)的酚類化合物可以為本文教導的任何酚類化合物或任何前藥、輔助藥物(codrugs)、代謝物、類似物、同系物、同種物、衍生物、鹽、溶劑合物和它們的組合。
[0048]在一些實施方式中，酚類化合物與過氧化氫結(jié)合以形成結(jié)合對，并且在一些實施方式中，結(jié)合對在水中保持穩(wěn)定或基本穩(wěn)定。在一些實施方式中，結(jié)合對在醇中保持穩(wěn)定或基本穩(wěn)定。并且，在一些實施方式中，結(jié)合對在極性溶劑(例如，鹽溶液、水性乳液、水凝膠等)中保持穩(wěn)定或基本穩(wěn)定。
[0049]在一些實施方式中，酚類化合物為分子量在約500-約4000道爾頓范圍的多酚，具有約12-約16個酚羥基，并且具有約5-約7個芳族環(huán)/約1000道爾頓分子量。在一些實施方式中，酚類化合物用于沉淀生物堿和蛋白質(zhì)。在一些實施方式中，酚類化合物可以與氨基酸、肽、低聚肽、多元醇、糖或它們的組合結(jié)合。在一些實施方式中，酚類化合物具有至少約1-約20個多羥基化的酚單元，并且具有至少中等的水溶解度。[0050]在一些實施方式中，酚類化合物為分子量在約300-約4000道爾頓范圍的多酚，具有約2-約16個酚羥基，并且具有約5-約7個芳族環(huán)/約1000道爾頓分子量。在一些實施方式中，酚類化合物用于沉淀生物堿和蛋白質(zhì)。在一些實施方式中，酚類化合物可以與氨基酸、肽、低聚肽、多元醇、糖或它們的組合結(jié)合。在一些實施方式中，酚類化合物具有至少約1-約20個多羥基化的酚單元，并且具有至少中等的水溶解度。
[0051]在一些實施方式中，酚類化合物為分子量在約500-約4000道爾頓范圍的多酚，大于12個酚羥基，并且具有約5-約7個芳族環(huán)/約1000道爾頓分子量。在一些實施方式中，酚類化合物用于沉淀生物堿和蛋白質(zhì)。在一些實施方式中，酚類化合物可以與氨基酸、肽、低聚肽、多元醇、糖或它們的組合結(jié)合。在一些實施方式中，酚類化合物具有至少約1-約20個多羥基化的酚單元，并且具有至少中等的水溶解度。
[0052]術(shù)語“溶解度”可指溶質(zhì)在溶劑中的濃度，例如，酚類化合物在水中的濃度。濃度可通過質(zhì)量表示，例如，在環(huán)境溫度和壓力下的mg酹類化合物/ kg水。mg / kg的比值該可與ppm互換使用，而ng / kg可與ppb互換使用。在一些實施方式中，酚類化合物的溶解度可高于約500，OOOppm或低于約lppm。在一些實施方式中，酹類化合物的溶解度在約IOppb-約500, OOOppm,約 IOOppb-約 250, OOOppm,約 Ippm-約 100, OOOppm,約 IOppm-約 50, OOOppm,約 50ppm_ 約 25，OOOppm,約 IOOppm-約 10，OOOppm,約 IOOppm-約 100，OOOppm,約 200ppm_ 約100, OOOppm,約 250ppm_ 約 50，OOOppm,約 500ppm_ 約 25，OOOppm 約 250ppm_ 約 10，OOOppm范圍內(nèi)，或其中的任何范圍。在一些實施方式中，溶解度可在約Ig / L-約10，OOOg / L，約5g / L-約 5000g / L， 約 IOg / L-約 3000g / L，約 20g / L-約 2000g / L，約 50g / L-約1000g / LJ^lOOg / L-約500g / L范圍內(nèi)，或其中的任何范圍。就本文提供的教導的目的而言，如果溶解度小于約50g / L，可認為化合物具有低溶解度，如果溶解度在約50g /L-約1000g / L范圍內(nèi)，可認為化合物具有中等的溶解度，而如果溶解度超過約1000g /L，可認為化合物具有高溶解度。在一些實施方式中，酚類化合物可具有低溶解度。在一些實施方式中，酚類化合物可具有中等的溶解度。并且，在一些實施方式中，酚類化合物可具有高溶解度。
[0053]本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，在溶解度太低而不能形成真實溶液的情況下，酚類化合物仍可在低溶解度下使用。在一些實施方式中，可將酚類化合物研磨成為顆粒，以形成與本文提供的教導一致地起作用的膠態(tài)混合物(colloidal mixture)或懸浮液。因此,在一些實施方式中，液體制劑包括膠體和懸浮液。制劑可以為膠態(tài)氣溶膠、膠態(tài)乳液、膠態(tài)泡沫、膠態(tài)分散體或水溶膠形式的分散相混合物。在一些實施方式中，液體制劑可以包括尺寸例如在約5nm_約200nm,約5nm_約500nm,約5nm_約750nm,約50nm_約Ium范圍內(nèi)的顆粒。在一些實施方式中，液體制劑可以為懸浮液,其中顆粒尺寸在約Ium-約IOum,約Ium-約7um,約Ium-約5um范圍內(nèi)，或其中的任何范圍。在一些實施方式中，液體制劑可以包括尺寸在約Inm-約IOum范圍內(nèi)的顆粒。
[0054]至少出于溶解度的原因，本文教導的酹類化合物的官能度(functionality)可以僅取決于分子量，或此外，取決于本文討論的其它因素，例如，羥基化的程度、酮或奎寧基團的存在和位置以及其它官能團的存在。在一些實施方式中，酚類化合物的分子量可在約110道爾頓一約40，000道爾頓范圍。在一些實施方式中，酚類化合物的分子量可在約200道爾頓一約20，000道爾頓，約300道爾頓-約30，000道爾頓，約400道爾頓-約40，000道爾頓，約500道爾頓-約10，000道爾頓，約1000道爾頓-約5，000道爾頓，約500道爾頓-約4000道爾頓，約500道爾頓-約3，000道爾頓，約300道爾頓-約2，000道爾頓，約110道爾頓-約30，000道爾頓，約200-約5000道爾頓范圍內(nèi)，或其中的任何范圍。
[0055]在一些實施方式中，芳族環(huán)與酚類化合物的分子量的比值可在約5-約7個芳族環(huán)/約1000道爾頓的范圍內(nèi)。在一些實施方式中，芳族環(huán)與酚類化合物的分子量的比值可在約2-約10個芳族環(huán)/約1000道爾頓，約3-約9個芳族環(huán)/約1000道爾頓，約4-約8個芳族環(huán)/約1000道爾頓，約5-約7個芳族環(huán)/約1000道爾頓，約1-約5個芳族環(huán)/約500道爾頓，約1-約4個芳族環(huán)/約500道爾頓，約1-約3個芳族環(huán)/約500道爾頓，約2-約4個芳族環(huán)/約500道爾頓范圍內(nèi)，或其中的任何范圍。
[0056]本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，酚類化合物應具有以穩(wěn)定或基本上穩(wěn)定的形式，能夠與活性氧可釋放地鍵合的官能團，直至在靶部位生物活化時釋放。在一些實施方式中，可釋放的鍵可以包括共價鍵以外的任何鍵。在一些實施方式中，可釋放的鍵為氫鍵。因此，這樣生物活化后，酚類化合物應能例如與活性氧形成氫鍵。在一些實施方式中，酚類化合物與過氧化氫共享氫鍵，并且通過在當結(jié)合對與氧化還原酶或其它還原劑接觸時發(fā)生的生物活化釋放。在一些實施 方式中，酚類化合物可以具有包括?；?、酰氨基、氨基、羰基、羧基、羥基或過氧化氫官能度(peroxyl functionality)的官能團。在一些實施方式中，活性氧與酹類化合物之間的氫鍵可以包括具有可用的孤電子對的任何氫供體和任何氫受體。在一些實施方式中，氫受體可包括例如N、0或F原子或它們的組合。在一些實施方式中，酚類化合物可具有這樣的官能度，可衍生至具有這樣的官能度，可與具有這樣的官能度的另一個化合物連接，可放置在具有這樣的官能度的載體中或它們的一些組合。
[0057]在一些實施方式中，酚類化合物可以包括簡單的酚類，例如含有6個碳(C6結(jié)構(gòu))和I個酌.類循環(huán)(phenolic cycle)的那些酌 類，例如苯醇(benzene alcohols),其實例包括苯酹、苯二醇及其異構(gòu)體(例如兒茶酹)以及苯三醇(benzenetriols)。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括酚酸和醛，例如含有7個碳(C6-C1結(jié)構(gòu))和I個酚類循環(huán)的那些酚類，其實例包括沒食子酸和水楊酸。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括例如酪氨酸衍生物和苯乙酸，例如含有8個碳(C6-C2結(jié)構(gòu))和I個酚類循環(huán)的那些酚類，其實例包括3_乙?；?6-甲氧基苯甲醒、對輕苯基乙醇和對羥基苯基乙酸(p-hydroxyphenylaceticacid)。在一些實施方式中，酹類化合物可以包括羥基肉桂酸、苯基丙烯(phenylpropenes)、色酮，例如含有9個碳(C6-C3結(jié)構(gòu))和I個酚類循環(huán)的那些酚類，其實例包括咖啡酸、阿魏酸、肉豆蘧醚、丁香酹、傘形酮(umbelliferone)、七葉亭、貝熱儂(bergenon)和丁子香色酮。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括萘醌，例如含有10個碳(C6-C4結(jié)構(gòu))和I個酚類循環(huán)的那些酚類，其實例包括胡桃醌和白花丹素。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括類咕噸酮類(xanthonoids)，例如含有13個碳(C6-C1-C6結(jié)構(gòu))和2個酚類循環(huán)的那些酚類，其實例包括芒果苷。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括芪類(stilbenoids)和蒽醌，例如含有14個碳(C6-C2-C6結(jié)構(gòu))和2個酚類循環(huán)的那些酚類，其實例包括白藜蘆醇和大黃素。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括類查爾酮(chalconoids)、類黃酮(flavonoids)、異類黃酮(isof Iavonoids)和新類黃酮(neof Iavonoids),例如含有 15個碳(C6-C3-C6結(jié)構(gòu))和2個酚類循環(huán)的那些酚類，其實例包括五羥黃酮、楊梅黃酮、藤黃菌素、花青素和染料木黃酮。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括木酚素和新木酚素(neolignans)，例如含有18個碳(C6-C3-C6結(jié)構(gòu))和2個酚類循環(huán)的那些酚類，其實例包括松脂醇(pinoresinol)和優(yōu)西得靈(eusiderin)。在一些實施方式中，酹類化合物可以包括二類黃酮(bif Iavonoids),例如含有30個碳((C6-C3-C6) 2結(jié)構(gòu))和4個酹類循環(huán)的那些酹類，其實例包括阿曼托黃素(amentoflavone)。在一些實施方式中，酹類化合物可以包括多酌 多酌.蛋白質(zhì)(polyphenolic proteins)、木質(zhì)素和兒茶酌.黑色素(catechol melanins),例如含有>30個碳的那些酚類。在這些實施方式中，酚類化合物可以具有例如化6-03)11結(jié)構(gòu)、(C6)n結(jié)構(gòu)、化643-06)11結(jié)構(gòu)或它們的一些組合，以及大于約12個酚類循環(huán)。這樣的實施方式的實例可以包括例如縮合單寧類的原花青素(flavolans)。
[0058]在一些實施方式中，酚類化合物為可以通過酶聚合的天然酚類。在一些實施方式中，也可使用天然酚類的衍生物。這些實施方式可以包括具有小于12個酚基的酚類化合物，使得它們可在一元酚到低聚酚類的范圍內(nèi)變化。在一些實施方式中，天然酚類存在于植物中，具有抗氧化劑活性或它們的組合。天然酚類的實例包括，例如，具有兩個酚羥基的兒茶酚-和間苯二酚-類(苯二醇)以及具有三個羥基的連苯三酚-和間苯三酚-類(苯三醇)。天然酚類可以具有除羥基以外的雜原子取代基、醚和酯鍵、羧酸衍生物或它們的一些組合。在一些實施方式中，天然酚類包括天然苯酚藥物和它們的衍生物。這樣的藥物的實例包括但不限于蒽醌藥物、黃酮藥物和黃酮醇藥物。蒽醌藥物的實例包括但不限于蘆薈大黃素(aloe emodin)、水霉素(aquayamycin)和雙醋瑞因(diacerein)。黃酮藥物的實例包括但不限于安索西汀(ansoxetine)和羥基地奧司明(hidrosmin)。黃酮醇藥物的實例包括但不限于莫諾蘆丁(monoxerutin)和曲克蘆丁(troxerutin)。
[0059]在一些實施方式中，酹類化合物為單寧、多酹苯丙烷(polyphenol icphenylpropanoid)或它們的組合。在一些實施方式中，單寧為水解單寧、縮合單寧或它們的組合。水解單寧可存在于例如五倍子中，幾乎為純的，在于其不具有或基本上不具有縮合單寧。縮合單寧可存在于例如綠茶中，幾乎為純的，在于其不具有或基本上不具有水解單寧。
[0060]水解單寧的實例可以`包括桔單寧酸、櫟單寧酸、鞣花單寧、桔單寧(gal1tannin)、黃桔酰單寧(pentagalloyl glucose)、桔?；鼘幩?galloylquinic acid)、桔?；?莽草酸(galloyl-shikimic acid)和安石槽苷(punicalagin)。在一些實施方式中，水解單寧為桔單寧或鞣花單寧及其異構(gòu)體，例如可沉淀蛋白質(zhì)的異構(gòu)體。桔單寧的實例包括單寧酸(C76H52O46)和黃桔酰單寧(PGG)中的葡萄糖的沒食子酸酯及其異構(gòu)體，例如用于沉淀蛋白質(zhì)的PGG的異構(gòu)體。鞣花單寧的實例包括栗木素(castalin)和安石榴苷。在一些實施方式中，單寧為分子量在約500道爾頓-約3000道爾頓范圍的沒食子酸酯。在一些實施方式中，單寧為分子量高達約20，000道爾頓的前花青素。在一些實施方式中，水解單寧為沒食子酸的衍生物，特征是葡萄糖、奎寧酸或莽草酸的羥基部分或完全被沒食子酸或鞣花酸基團酯化。化合物可具有3-12個桔?；鶜埢?，但是可進一步氧化交聯(lián)和絡合。可以容易地合成水解單寧，例如，以得到具有大量的極性官能團的酚類化合物，用于在結(jié)合系統(tǒng)中于單寧與過氧化氫之間形成多個穩(wěn)定的氫鍵。
[0061]應理解的是，雖然水解單寧和大多數(shù)縮合單寧為水溶性的，一些非常大的縮合單寧不可溶。在一些實施方式中，酚類化合物可以包括水解單寧，例如，伯基那賓C(burkinabin C)、栗木鞋花素(castalagin)、栗木素(castalin)、木麻黃鞋亭(casuarictin)、訶梨勒鞋花素酸(chebulagic acid)、訶梨勒酸(chebulinic acid)、鞋料云實素(corilagin)、雙沒食子酸、鞋花單寧、五倍子酸(gallagic acid)、桔單寧、葡糖桔苷、格蘭帝林(grandinin)、六羥基二苯酹酸(hexahVdroxydiphenic acid)、黃桔酰單寧、安石槽苷ct、安石槽苷、覆盆子鞋花單寧(raspberry ellagitannin)、若柏林ACroburin A)、斯特羅費藍A(stenophVllanin A)、斯特羅費藍A、單寧酸鹽、單寧酸、特里馬素 II (tellimagrandin II)、訶子鞋質(zhì) B (terflavin B)或 3,4, 5-三-O-桔酰基奎寧酸(3, 4, 5-tr1-0-galloylquinic acid)。
[0062]在一些實施方式中，酚類化合物可以為類黃酮，其包括幾千種天然苯酚化合物。類黃酮的實例包括黃酮醇、黃酮、黃烷3-醇(兒茶素)、黃烷酮、花色素、異類黃酮和這些化合物的任何組合的雜化物。在一些實施方式中，酚類化合物為水解單寧，例如，沒食子酸。在一些實施方式中，酚類化合物為木質(zhì)素，例如，肉桂酸。在一些實施方式中，酚類單元可二聚或進一步聚合，而形成任何多種雜化物。例如，鞣花酸為沒食子酸的二聚物，并且形成一類鞣花單寧或者兒茶素且桔兒茶素可組合形成發(fā)現(xiàn)存在于茶中的茶黃素或一大類茶紅素(theambigins)。在另一個實例中，類黃酮和木酚素可組合形成雜化物，例如黃酮木脂素(fIavonolignans)。
[0063]在一些實施方式中，酚類化合物可為黃烷3-醇。實例包括兒茶素和兒茶素沒食子酸鹽，其中兒茶素沒食子酸鹽為兒茶素的沒食子酸酯。在一些實施方式中，酚類化合物為兒茶素或表兒茶素化合物(順式-或反式-異構(gòu)體)。在一些實施方式中，酚類化合物為(-)_表兒茶素或(+)_兒茶素。在一些實施方式中，酚類化合物為表掊兒茶素(EGC)或掊兒茶素(EC)。在一些實施方式中，酚類化合物為兒茶素沒食子酸鹽，例如表掊兒茶素沒食子酸鹽(EGCG)。
[0064]在一些實施方式中，酚類化合物可以選自黃酮的組中，其由以下組成:芹黃素、藤黃菌素、紅桔素、黃酮醇、異鼠李亭、莰非醇、楊梅黃酮(例如，可從核桃提取)、前花青素或縮合單寧和五羥黃酮和相關(guān)的酚類化合物，例如蘆丁。
[0065]在一些實施方式中，酚類化合物可以選自黃烷酮的組中，其由以下組成:圣草酚、橙皮素(代謝為橙皮苷)和柚苷配基(由柚皮苷代謝)。
`[0066]在一些實施方式中，酚類化合物可以選自黃烷醇的組中，其由以下組成:兒茶素、掊兒茶素和它們的相應的沒食子酸酯、表兒茶素、表掊兒茶素和它們的相應的沒食子酸酯、茶黃素及其沒食子酸酯、茶紅素、異黃酮植物雌激素(主要發(fā)現(xiàn)存在于大豆、花生和豆科的其它成員中)、黃豆苷原、染料木黃酮、黃豆黃素、芪類、白藜蘆醇(在深色葡萄的皮中發(fā)現(xiàn)，且集中在紅酒中)、蝶芪(白藜蘆醇的甲氧基化類似物、越桔屬漿果富含)、花色素苷、花青素、翠雀素、錦葵色素、花葵素、甲基花青素和矮牽牛配基。并且，在一些實施方式中，酚類化合物可為泛醌，為富含電子(還原)形式的輔酶Q10。
[0067]在一些實施方式中，酚類化合物可以選自類胡蘿卜素萜類化合物(carotenoidterpenoid)的組中，其由以下組成:α -胡蘿卜素、蝦青素(在紅藻和海洋食物鏈中較高級的動物中天然存在、被認為與在甲殼動物殼和鮭魚肉/魚卵中的紅色色素)、β -胡蘿卜素(以高濃度存在于冬南瓜(butternut squash)、胡蘿卜、橙色甜椒(orange bell peppers)、南瓜和蕃薯中)、斑蝥黃、葉黃素(以高濃度存在于菠菜、獼猴桃和紅辣椒中)、番茄紅素(以高濃度存在于成熟的紅色西紅柿和西瓜中)和玉米黃質(zhì)(存在于黃色玉米中的主要色素，也富含于獼猴桃中)。[0068]在一些實施方式中，酚類化合物可以選自酚酸和它們的酯的組中，其由以下組成:菊苣酸(另一種咖啡酸衍生物，僅在醫(yī)藥藥草紫錐菊(echinacea purpurea)中發(fā)現(xiàn))、綠原酸(以高濃度存在于咖啡中(比起阿拉伯豆、藍莓和西紅柿，在羅布斯塔(robusta)中更集中，并且由咖啡酸酯化產(chǎn)生)、肉桂酸及其衍生物，例如阿魏酸(在植物(例如在糙米、全麥和燕麥中)的種子以及在咖啡、蘋果、朝鮮薊、花生、橙子和菠蘿中發(fā)現(xiàn))、鞣花酸(以高濃度存在于覆盆子和草莓中，并且在紅酒單寧中為酯形式)、鞣花單寧(當鞣花酸、多酚單體酯化并且與多元醇碳水化合物(例如葡萄糖)的羥基結(jié)合時形成的水解單寧聚合物)、沒食子酸(在沒食子、漆樹、北美金縷梅、茶葉、櫟樹皮(oak bark)和許多其它植物中發(fā)現(xiàn))、掊單寧(當沒食子酸、多酚單體酯化并且與多元醇碳水化合物(例如葡萄糖)的羥基結(jié)合時形成的水解單寧聚合物)、迷迭香酸(以高濃度存在于迷迭香、牛至(oregano)、檸檬香膏(lemon balm)、鼠尾草和墨角蘭中)和水楊酸(在大多數(shù)蔬菜、水果和藥草中發(fā)現(xiàn)；但是最富含于柳樹的樹皮，從其中提取的水楊酸用于早期制造阿司匹林)。
[0069]在一些實施方式中，酚類化合物可以選自非類黃酮酚類的組中，其由以下組成--姜黃色素(具有低生物利用度，由于大多數(shù)通過葡糖苷酸化排泄，但是通過在脂質(zhì)(油或卵磷脂)中增溶、加熱、加入胡椒堿或通過納米特殊化(nanoparticularization),生物利用度可大幅增強，黃酮木脂素，例如，為從水飛薊中提取的黃酮木脂素的混合物的水飛薊素)、丁香酚和咕噸酮(xanthones)(山竹，例如，被傳含有多種咕噸酮，認為其中的一些(像倒捻子素)僅存在于不可食用的殼中)。
[0070]在一些實施方式中，酚類化合物可以具有低分子量(低于約400道爾頓)，選自由以下組成的組中:咖啡酸、龍膽酸、原兒茶酸、苯基乙酸、沒食子酸、間苯三酚羧酸和它們的衍生物。這樣的化合物可形成足夠可溶性的結(jié)合對，并且它們的相對高的羥基與分子量比值為得到結(jié)合系統(tǒng)期望的分子間氫鍵創(chuàng)造了有利的條件。
[0071]在一些實施方式中，酚類化合物可以來自天然提取物，例如植物或其它天然產(chǎn)物的提取物。參見，例如，美國公布的專利申請?zhí)?0100158885和20110070198，各自通過引用全文并入本文。提取領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解的是，植物材料的提取物通常不是純的一種類型的酚類化合物。例如，植物單寧提取物通常包括以上種類的異源混合物(heterogenousmixtures)和衍生物。
[0072]在一些實施方式中，酚類化合物由全部或部分植物組織提取得到，其選自由組成的組中:種子和果實；子房；果汁；果肉；癭^&118);外殼；樹皮；莖；葉；花；鞘；莢；芽；球莖；薔薇果(hips);塊莖；谷物的根；草；豆類；樹；蔬菜；醫(yī)藥藥草；茶葉；藻類；海洋植物；和草料(forage)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，可預期得到的酚類化合物的類型和含量隨著種類、季節(jié)、地理位置、耕種和儲存而變化。
[0073]總的來說，活性氧包括可促進苯酚羥基氧化為酮基并且當生物活化時形成反應性醌結(jié)構(gòu)的那些物質(zhì)。在一些實施方式中，活性氧可以包括過氧化氫、超氧化物陰離子、單線態(tài)氧或羥基自由基。在一些實施方式中，活性氧為過氧化氫。在一些實施方式中，活性氧為
過氧化氫。
[0074]在一些實施方式中，活性氧為過氧化氫或釋放過氧化氫的材料，包括但不限于過氧化氫的加合物的水合，例如過氧化脲、過氧化鎂和過碳酸鈉；氨基過水合物(aminoperhydrate);臭氧的超氧化物歧化酶分解物、超氧化物或超氧化物鹽；葡萄糖氧化酶和葡萄糖，蜂蜜的水性稀釋物；由乳酸桿菌產(chǎn)生的H2O2 ;催化醌氫化物(catalytic quinonehydrogenation);超氧化物；以及超氧化物歧化酶。在一些實施方式中，活性氧可以包括過氧化物離子、有機過氧化物、有機氫過氧化物、過酸超氧化物、雙氧基、臭氧和臭氧化物。
[0075]并且，總的來說，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，存在廣泛地可活化本文教導的結(jié)合系統(tǒng)的酶。并且，生物活化結(jié)合系統(tǒng)的酶至少部分負責靶部位處結(jié)合系統(tǒng)的選擇性。通常地，酶屬于氧化還原酶類別。因此，存在若干酶和同工酶，它們存在于靶部位并且能生物活化結(jié)合系統(tǒng)。在一些實施方式中，氧化還原酶可分為約22類，并且在靶部位結(jié)合系統(tǒng)的生物活化的選擇性至少部分取決于在靶部位氧化還原酶的選擇性。在一些實施方式中，氧化還原酶可以包括作用于供體的CH-OH基團的那些氧化還原酶(醇氧化還原酶，例如；EC編號1.1類)。在一些實施方式中，氧化還原酶可以包括作用于作為供體的二酚和相關(guān)物質(zhì)的那些氧化還原酶(兒茶酚氧化酶，例如，EC編號1.10類)。在一些實施方式中，氧化還原酶可以包括作用于作為受體的過氧化物的那些氧化還原酶(過氧化物酶，例如辣根過氧化物酶和過氧化氫酶；EC編號1.11類)。在一些實施方式中，氧化還原酶可以包括作用于作為受體的酚類的那些氧化 還原酶(酪氨酸酶，例如；EC編號1.14類)。用于本文提供的教導的其它可用的酶的實例包括但不限于谷胱甘肽過氧化物酶I和4(存在于許多哺乳動物組織中)、谷胱甘肽過氧化物酶2 (存在于腸和細胞外哺乳動物組織中)、谷胱甘肽過氧化物酶3(存在于血漿哺乳動物組織中)、乳過氧化物酶、髓過氧化物酶(存在于唾液和粘膜哺乳動物組織中)、髓過氧化物酶(存在于嗜中性哺乳動物組織中)、細胞色素過氧化物酶(存在于酵母例如白色念珠菌(Candida albicans)中)和辣根過氧化物酶(通常顯示體外活性)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，氧化還原酶具有選擇性，并且在一些實施方式中，氧化還原酶可以包括交替酶(alternate enzyme),其對于具有用作交替酶底物的酹類化合物的結(jié)合系統(tǒng)具有選擇性。
[0076]在一些實施方式中，氧化還原酶包括單-加氧酶，例如，苯丙氨酸單加氧酶(phenylalaning monooxygenase)、酪氨酸單加氧酶和色氨酸單加氧酶。在一些實施方式中，氧化還原酶包括二加氧酶，例如，色氨酸二加氧酶、尿黑酸二加氧酶、三甲基賴氨酸二加氧酶和一氧化氮合成酶。在一些實施方式中，氧化還原酶包括過氧化物酶，例如，過氧化氫酶、髓過氧化物酶、甲狀腺過氧化物酶。在一些實施方式中，氧化還原酶在輔助因子或輔酶(例如煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽(NADP)或煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD))存在下起作用。
[0077]本文描述的化合物可以具有一個或多個化學取代。在一些實施方式中，取代可在分子或大分子上的任何位置，并且可指定為“R-基團”。R基團可用于代表幾乎任何化學部分或官能團。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員將或者能夠進行取代基團而仍得到與本文提供的教導一致的功能。例如，在一些實施方式中，R基團可為烷基、烷烴基(alkanyl)、烯基、炔基、烷氧基、?；?、芳基、芳烷基、鹵代(halo)、雜烷基、雜烷烴基、雜烯基、雜炔基、雜芳基、雜芳烷基等。
[0078]“烷基”本身或作為另一個取代基的一部分，可涉及通過從母體烷烴、烯烴或炔的單一碳原子除去一個氫原子得到的飽和或不飽和的支化、直鏈或環(huán)狀一價烴自由基。典型的烷基可包括但不限于甲基；乙基，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，例如丙烷_1_基、丙烷-2-基、環(huán)丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，例如丁燒_1_基、丁燒~2~基、2_甲基-丙烷_1_基、2_甲基-丙烷~2~基、環(huán)丁燒-1-基、丁 _1-稀-1-基、丁 _1_稀~2~基、2-甲基_丙_1-稀-1-基、丁 -2-稀-1-基、丁 -2-烯-2-基、丁 -1，3- 二烯-1-基、丁 -1，3- 二烯-2-基、環(huán)丁 -1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。術(shù)語“烷基”具體旨在包括具有任何程度或水平的飽和的基團，即，具有排他地碳-碳單鍵的基團、具有一個或多個碳-碳雙鍵的基團、具有一個或多個碳-碳叁鍵的基團以及具有碳-碳單鍵、碳-碳雙鍵和碳-碳叁鍵的混合物的基團。當旨在具體水平的飽和時，使用使用“烷烴基”、“烯基”和“炔基”。在一些實施方式中，烷基含有1-20個碳原子(C1-C20 烷基)。在一些實施方式中，烷基含有 1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9 或 1-10個碳原子(C1-Cltl烷基)。在一些實施方式中，烷基含有約1-3至約1-6個碳原子(C1-C3至C1-C6烷基)。在一些實施方式中，烷基含有1-4個碳原子(C1-C4烷基)。
[0079]“烷烴基”本身或作為另一個取代基的一部分，可涉及通過從母體烷烴的單一碳原子除去一個氫原子得到的飽和的支化、直鏈或環(huán)狀烷基自由基。典型的烷烴基可包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基，例如丙烷_1_基、丙烷~2~基(異丙基)、環(huán)丙烷-1-基等；丁烷基，例如丁燒_1_基、丁燒~2~基(仲丁基)、2_甲基-丙烷-1-基(異丁基)、2_甲基-丙烷~2~基(叔丁基)、環(huán)丁燒-1-基等;等等°
[0080]“烯基”本身或作為另一個取代基的一部分，可涉及通過從母體烯烴的單一碳原子除去一個氫原子得到的具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和的支化、直鏈或環(huán)狀烷基自由基。關(guān)于雙鍵，基團可為順式或反式構(gòu)象。典型的烯基可包括但不限于乙烯基；丙烯基，例如丙_1_稀_1_基、丙_1_稀~2~基、丙_2_稀-1-基(稀丙基)、丙-2-稀-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯 -1-基；丁烯基，例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙 _1_ 稀 _1_ 基、丁 ~2~ 稀-1-基、丁 ~2~ 稀-1-基、丁 ~2~ 稀 ~2~ 基、丁 -1, 3- 二稀 _1_ 基、丁 _1，3- 二稀 ~2~ 基、環(huán)丁 -1-稀-1-基、環(huán)丁 -1-稀-3-基、環(huán)丁 -1，3- 二烯-1-基等；等等。
[0081]“炔基”本身或作為另一個取代基的一部分，可涉及通過從母體炔的單一碳原子除去一個氫原子得到的具有至少一個碳-碳叁鍵的不飽和的支化、直鏈或環(huán)狀烷基自由基。典型的炔基可以包括但不限于乙炔基；丙炔基，例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，例如丁 _1_塊_1_基、丁 _1_塊_3_基、丁 -3-塊-1-基等；等等。
[0082]“烷氧基”本身或作為另一個取代基的一部分，可以指式-O-R4m的自由基，其中R4°°為本文定義的烷基或取代的烷基。
[0083]“?；北旧砘蜃鳛榱硪粋€取代基的一部分，可涉及自由基-C(O) R4'其中R4tl1為氫、本文定義的烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。代表性實例包括但不限于甲?；?、乙?；h(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；⑵S基羰基等。
[0084]“芳基”本身或作為另一個取代基的一部分，可指通過從本文定義的母體芳族環(huán)體系的單一碳原子除去一個氫原子得到的一價芳族烴基。典型的芳基可以包括但不限于由以下衍生的基團:醋蒽烯(aceanthrylene)、危烯(acenaphthylene)、
醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、奧(azulene)、苯、窟(chrysene)、蔻、突蒽、荷、并六苯、己芬(hexaphene)、己搭烯(hexalene)、不對稱引達省(as-1ndacene)、對稱引達省(s-1ndacene )、二氫化卻、卻、萘、并八苯(octacene )、辛芬(octaphene )、辛搭烯(octalene)、卵苯(ovalene)、戍_2，4_ 二烯、并五苯、戍搭烯(pentalene)、戍芬、花、迫苯并萘(phenalene)、菲、藍(picene)、七曜烯(pleiadene)、花、皮蒽(pyranthrene)、玉紅省(rubicene)、苯并菲(triphenylene)、聯(lián)三萘(trinaphthalene)等。在一些實施方式中，芳基含有6-20個碳原子(C6-C2tl芳基)。在一些實施方式中，芳基含有6-15個碳原子(C6-C15芳基)。在其它實施方式中，芳基含有6-15個碳原子(C6-Cltl芳基)。在一些實施方式中，芳基可為形成在本文的教導中使用的分子的至少一部分的芳烴部分。
[0085]“芳基烷基”本身或作為另一個取代基的一部分，可指其中與碳原子(通常為末端或SP3碳原子)鍵合的一個氫原子被本文定義的芳基置換的非環(huán)狀烷基。典型的芳基烷基可以包括但不限于芐基、2-苯基乙烷-1-基(2-phenylethan-l-yl)、2-苯基乙烯-1-基(2-phenylethen-l-yl)、萘基甲基(naphthylmethyl)、2_ 萘基乙燒-1-基(2-naphthylethan-1-yI)>2-萘基乙烯-1-基(2-naphthylethen-l-yl)、萘并芐基(naphthobenzyl )、2_ 萘并苯基乙燒-1-基(2-naphthophenylethan-l-yl)等。當預期具體的烷基部分時，使用名稱芳基烷烴基、芳基烯基和/或芳基炔基。在一些實施方式中，芳基烷基為(C6-C3tl)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷烴基、烯基或炔基部分為(C1-Cltl)烷基，且芳基部分為(C6-C2tl)芳基。在一些實施方式中，芳基烷基為(C6-C2tl)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷烴基、烯基或炔基部分為(C1-C8)烷基，且芳基部分為(C6-C12)芳基。在其它實施方式中，芳基烷基為(C6-C15)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷烴基、烯基或炔基部分為(C1-C5)烷基，且芳基部分為(C6-Cltl)芳基。
[0086]“化合物”可以指被本文公開的結(jié)構(gòu)式所涵蓋的化合物，并且包括在其結(jié)構(gòu)在本文公開的這些化學式內(nèi)的任何具體的化合物。化合物可通過它們的化學結(jié)構(gòu)和/或化學名稱來進行鑒定。當化學結(jié)構(gòu)和化學名稱沖突時，化學結(jié)構(gòu)由化合物的特性決定。本文描述的化合物可含有一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此，可作為立體異構(gòu)體存在，例如雙-鍵異構(gòu)體(即，幾何異構(gòu)體)、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。因此，本文描述的化學結(jié)構(gòu)包括說明的化合物的所有可能的對映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括立體異構(gòu)純形式(例如，幾何純、對映異構(gòu)純或非對映異構(gòu)純)和對映異構(gòu)和立體異構(gòu)混合物。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的分離技術(shù)或手性合成技術(shù)，可將對映異構(gòu)和立體異構(gòu)混合物拆分成為它們的組分對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。化合物還可以以若干互變異構(gòu)形式存在，包括烯醇形式、酮形式和它們的混合物。因此，本文描述的化學結(jié)構(gòu)包括說明的化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式。描述的化合物還包括其中一個或多個原子的原子質(zhì)量不同于常規(guī)在自然界中發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量的同位素標記的化合物?？蓳饺氲奖景l(fā)明的化合物的同位素的實例包括但不限于2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o等。化合物可以以未溶劑化的或未水合的形式以及溶劑化的形式存在，包括水合的形式和作為N-氧化物。通常，化合物可為水合的、溶劑化的或N-氧化物。某些化合物可以以多個結(jié)晶或無定形形式存在。通常，對于本文預期的應用，所有物理形式是等價的，并且理解為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，應理解的是，當說明化合物的部分結(jié)構(gòu)時，括號指示部分結(jié)構(gòu)與分子的其余部分的連接點。
[0087]在一些實施方式中，化合物可以具有一個或多個吸電子基團。“吸電子基團”可以指吸引電子遠離 反應中心的化學官能團。吸電子基團的實例可以包括鹵素(例如，Cl)、腈(例如，CN)、羰基(例如，CO)和硝基(NO2)。在一些實施方式中，可使用硝基、酰基、甲?；?、烷基磺?；⒎蓟酋；?、三氟甲基、氰基、鹵代(例如，氟代、氯代、溴代和碘代)部分和其它吸電子基團的任一種或任意組合。在一些實施方式中，鹵代、硝酸酯和氟甲基(CF3、CHF2或CH2F)可以為合適的吸電子基團。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，就本文提供的教導的目的而言，存在若干原子、化學基團或結(jié)構(gòu)，即，可以用作吸電子基團的化學部分。具體的化學部分是否用作吸電子基團可取決于鄰近的一個或多個化學部分的性質(zhì)，由于吸電子基團吸引電子密度從鄰近的原子朝向自身，通常通過共振或感應效應。在一些實施方式中，弱堿可從較強的堿處吸引電子。就說明的目的而言，三氟乙酸根離子為比乙酸根離子弱的堿，當為鄰近化學關(guān)系時，由于三氟甲基能吸引電子密度遠離羧酸酯，在這種情況下使得三氟甲基為吸電子基團。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，吸電子基團可加入到化學結(jié)構(gòu)的一個或多個位置，以產(chǎn)生累積效果，并且每一個吸電子基團可獨立選擇。
[0088]“鹵素(halogen) ”或“鹵代(halo) ”本身或作為另一個取代基的一部分，可以指自由基-F、-Cl、-Br 或-1。
[0089]“雜烷基”、“雜烷烴基”、“雜烯基”和“雜炔基”本身或作為其它取代基的一部分，分別指烷基、烷烴基、烯基和炔基，其中一個或多個碳原子(和任選的任何相關(guān)的氫原子)彼此獨立各自被相同或不同的雜原子或雜原子基團替代?？商娲荚拥牡湫偷碾s原子或雜原子基團包括但不限于-O-、-S-、-N-、-S1-、-NH-、-S (O) -、-S (O) 2_、-S (O) NH-、-S (O) 2NH_ 等和它們的組合。雜原子或雜原子基團可放置在烷基、烯基或炔基的任何內(nèi)部位置。可以包括在這些基團中的典型的雜原子基團可以包括但不限于-0-、-S-、-0-0-、-S-S-、-0-S-、-NR501R502-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR503R4ci4'-PR505-、-P (O) 2_、-POR506-、_0_P (O) 2-、_S0-、-S02-、-SnR50
7R508-等，其中R?1>R502>R503>R504>R505>R506>R507和R508獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取
代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。
[0090]“雜芳基”本身或作為另一`個取代基的一部分，可以指從本文定義的母體雜芳族環(huán)體系的單原子除去一個氫原子衍生的一價雜芳族自由基。典型的雜芳基可包括但不限于由以下衍生的基團:η丫啶、β -咔啉、色滿、色烯、增啉、呋喃、咪唑、吲唑、π引哚、二氫吲哚、口引嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異惡唑、萘啶、惡二唑、惡唑、萘嵌間二氮雜苯、菲唆、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶唆、嘌呤、批喃、批嗪、批唑、_秦、批唆、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、咕噸(xanthene)等。在一些實施方式中，雜芳基含有5_20個環(huán)原子(5_20元雜芳基)。在一些實施方式中，雜芳基含有5-10個環(huán)原子(5-10元雜芳基)。示例性雜芳基可包括衍生自呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、噴哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、惡唑、異惡唑和吡嗪的那些基團。
[0091]“雜芳基烷基”本身或作為另一個取代基的一部分，可指其中與碳原子(通常為末端或SP3碳原子)鍵合的一個氫原子被雜芳基置換的非環(huán)狀烷基。當預期具體的烷基部分時，使用名稱雜芳基烷烴基、雜芳基烯基和/或雜芳基炔基。在一些實施方式中，雜芳基烷基為6-21元雜芳基烷基，例如，雜芳基烷基的烷烴基、烯基或炔基部分為(C1-C6)烷基，且雜芳基部分為5-15元雜芳基。在一些實施方式中，雜芳基烷基為6-13元雜芳基烷基，例如，烷烴基、烯基或炔基部分為(C1-C3)烷基，且雜芳基部分為5-10元雜芳基。[0092]“母體芳族環(huán)體系”可以指具有共軛π電子系統(tǒng)的不飽和的環(huán)狀或多環(huán)環(huán)體系。具體涵蓋在“母體芳族環(huán)體系”的定義中的為其中一個或多個環(huán)為芳族以及一個或多個環(huán)為飽和或不飽和的融合環(huán)體系，例如，芴、二氫化茚、茚、迫苯并萘等。典型的母體芳族環(huán)體
系包括但不限于醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、奧、苯、窟、蔻、熒蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯、
不對稱引達省、對稱引達省、二氫化茚、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、茈、迫苯并萘、菲、茜、七曜烯、芘、皮蒽、玉紅省、苯并菲、聯(lián)三萘等。
[0093]“母體雜芳族環(huán)體系”可以指母體芳族環(huán)體系，其中一個或多個碳原子(和任選的任何相關(guān)的氫原子)各自獨立地被相同或不同的雜原子替代。替代碳原子的典型的雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。具體涵蓋在“母體雜芳族環(huán)體系”的定義中的為其中一個或多個環(huán)為芳族以及一個或多個環(huán)為飽和或不飽和的融合環(huán)體系，例如，苯并二惡燒、苯并呋喃、色滿、色烯、吲哚、二氫吲哚、咕噸等。典型的母體雜芳族環(huán)體系包括但不限于砷雜茚、咔唑、β -咔啉、色滿、色烯、增啉、呋喃、咪唑、吲唑、噴哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異惡唑、萘啶、惡二唑、惡唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶唆、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、咕噸等。
[0094]“鹽”可以指具有母體化合物的期望的藥理學活性的化合物的鹽。這樣的鹽包括:(I)酸式加成鹽，其與以下無機酸形成:例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與以下有機酸形成:例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、 酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子(例如，堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子)置換時形成的鹽；或與有機堿(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等)的配位。
[0095]當用于修飾指定的基團或自由基時，“取代的”是指指定的基團或自由基的一個或多個氫原子彼此獨立地各自被相同或不同的取代基置換?？捎糜谌〈付ǖ幕鶊F或自由基中的飽和碳原子的取代基包括但不限于-Ra、鹵代、-O-、=0、-0R\ -SRb、-S-、=S、-NRcRc,=NRb、=N-0Rb、三鹵代甲基、-CF3、-CN、-0CN、-SCN、-NO、-NO2, =N2, -N3, -S (0) 2R\ -S (0) 2NR\ -
S(0) 20-、-S (0) 20R\ -OS (0) 2R\ -OS (0) 20-、-OS (0) 20R\ -P (0) (0-) 2, -P (0) (ORb) (0-)、-P (0)(ORb) (ORb)、-C (0) Rb、-C (S) Rb、-C (NRb) Rb、-C (0) 0-、-C (0) ORb、-C (S) ORb、-C (0) NRcRc、-C (NRb)NRcRc、-OC(O) Rb、-OC (S) Rb、-OC (0)0-、-OC(O) ORb、-OC(S)ORb, -NRbC(O) Rb、-NRbC (S)Rb、-NRbC (0) 0-、-NRbC (0) ORb、-NRbC (S) ORb、-NRbC (0) NRcRc, -NRbC (NRb) Rb 和-NRbC (NRb) NRcRc,其中Ra選自由烷基、環(huán)烷基、雜烷基、環(huán)雜烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基組成的組中；Rb各自獨立為氫或Ra ;且Rc各自獨立為Rb，或者，兩個f與它們鍵合的氮原子共同形成可任選包括1-4個選自由0、N和S組成的組中的相同或不同的另外的雜原子的4元、5元、6元或7元環(huán)雜烷基。作為具體的實例，-NRcRc是指包括-NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基和N-嗎啉基。
[0096]類似地，可用于取代指定的基團或自由基中的不飽和碳原子的取代基包括但不限于 _Ra、鹵代、-O-、-0Rb、-SRb、-S-、-NRcRc、三鹵代甲基、-CF3> _CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2, -N3、-S (0) 2R\ -S (0) 20-、-S (0) 20R\ -OS (0) 2R\ -OS (0) 20-、-OS (0) 20R\ -P (0) (0-) 2, -P (0) (ORb)(0-)、-P (0) (ORb) (ORb)、-C (0) Rb、-C (S) Rb、-C (NRb) Rb、-C (0) 0-、-C (0) ORb、-C (S) ORb、-C (0)NRcRc, -C(NRb) NRcRc, -OC(O)Rb, -OC(S)Rb, -OC (0)0-、-OC(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(O)Rb、-NRbC (S) Rb、-NRbC (0)0-、-NRbC(O) 0R\ -NRbC(S)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC (NRb) Rb和-NRbC (NRb) NRT，其中Ra、Rb和R。如前所述。
[0097]可用于取代雜烷基和環(huán)雜烷基中的氮原子的取代基可以包括但不限于-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三鹵代甲基、-CF3> -CN、-NO、_N02、-S (O)2Rb' -S (O)2O-、-S (O) 20R\ -OS (O) 2R\ -OS (O)2O-, -OS(O) 20R\ -P (O) (0-)2、-P (O) (ORb) (O-)、-P (O) (ORb)(ORb)、-C (O) Rb、-C (S) Rb、-C (NRb) Rb、-C (O) 0Rb、-C (S) 0Rb、-C (0) NRcRc, -C (NRb) NRcRc, -OC (0)Rb、-OC (S) Rb、-OC(O) 0R\ -0C(S)0Rb、-NRbC(O) R\ -NRbC(S)Rb, -NRbC(O)ORb, -NRbC (S)0Rb、-NRbC (0) NRcRc, -NRbC (NRb) Rb 和-NRbC (NRb) NRT，其中 Ra、Rb 和 Rc 如前所述。
[0098]可用于取代其它指定的基團或原子的以上列舉的取代基對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。用于取代指定的基團的取代基可通常被一個或多個選自以上指定的各種基團的相同或不同的基團進一步取代。
[0099]制備結(jié)合系統(tǒng)的方法
[0100]結(jié)合系統(tǒng)的設計包括(i)選擇酚類化合物，(ii)選擇活性氧，(iii)選擇酚類化合物與活性氧的比 值，和(iV)選擇載體。在一些實施方式中，酚類化合物可衍生至另一個化學部分或經(jīng)由接頭(linker)或另一種已知的方法與另一個化學部分連接，例如，酯化，以促進或改進酚類化合物與活性氧之間的連接，以及可能改變?nèi)芙舛?、組織吸收或毒性。
[0101]本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，至少由本文提供的教導，存在大量的可選擇用于在給定的靶部位生物活化的結(jié)合系統(tǒng)，其選擇至少部分取決于存在于靶部位的酶、輔酶、輔因子或催化劑的類型，用于生物活化結(jié)合系統(tǒng)。結(jié)合系統(tǒng)的設計可以包括例如，(i)鑒定靶部位；(ii)鑒定存在于靶部位上但是不存在于靶部位周圍組織的酶、輔酶、輔因子或催化劑；
(iii)選擇結(jié)合對，用于通過酶、輔酶、輔因子或催化劑在靶部位活化；和，(iv)選擇結(jié)合對在其中穩(wěn)定或基本上穩(wěn)定的載體。
[0102]鑒定靶部位包括例如選擇靶組織用于治療例如存在酶、輔酶、輔因子或催化劑的損傷的組織。在一些實施方式中，靶部位為損傷的粘膜組織，例如其中可存在過氧化物酶或氧化酶的損傷的腸胃組織。
[0103]例如，鑒定存在于靶部位上但是不存在于靶部位周圍組織的酶、輔酶、輔因子或催化劑可以包括鑒定組織類型和損傷類型，以及微生物的存在。厭氧病原體例如假單胞菌屬和弧菌屬可表達過氧化物或氧化酶，使得這些酶在靶部位可用。
[0104]基于本文提供的教導，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇結(jié)合對，用于通過酶、輔酶、輔因子或催化劑在靶部位活化。在結(jié)合對和使用環(huán)境已知后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇結(jié)合對在其中穩(wěn)定或基本上穩(wěn)定的載體。在一個實例中，結(jié)合系統(tǒng)可以包括期望比值的酚類化合物與過氧化氫的混合物。酚類化合物包括石榴提取物和綠茶提取物的混合物，并且酚類化合物與過氧化氫的比值可在約1:2-約1:20范圍，基于重量/重量(摩爾重量)。使用約0.1%_約10%濃度的過氧化氫溶液，可將過氧化氫加入到酚類化合物中。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易選擇劑量用于具體的應用，由于在使用部位的周邊情況，其可根據(jù)用途而變。在另一個實例中，結(jié)合系統(tǒng)可以包括期望比值的酚類化合物與過氧化氫的混合物。酚類化合物包括石榴提取物和綠茶提取物的混合物，并且酚類化合物與過氧化氫的比值可在約3:1-約1:3范圍，基于重量/重量(摩爾重量)。使用約0.1%-約10%濃度的過氧化氫溶液，可將過氧化氫加入到酚類化合物中。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易選擇劑量用于具體的應用，由于在使用部位的周邊情況，其可根據(jù)用途而變。在一些實施方式中，該制劑對除人以外的動物作用良好。
[0105]因此，結(jié)合系統(tǒng)將選擇性靶向于感染組織的損傷的組織和病原體，而相同的微生物被動地占據(jù)健康的周邊組織，并且健康的周邊組織本身不會活化結(jié)合系統(tǒng)?？深A期相同類型的局部化和選擇性響應，例如，像毒素一樣用于發(fā)炎和感染。
[0106]結(jié)合系統(tǒng)可以負載于液體、粉末、膠囊、片劑或氣體中，用于給藥受試者。酚類化合物的選擇應考慮活性氧與酚類化合物結(jié)合在其中以形成穩(wěn)定或基本上穩(wěn)定的結(jié)合對的方式。其中活性氧保持所有、大部分或至少可預計量的氧化強度用于本文記載的用途和功能，則可認為結(jié)合對基本上穩(wěn)定。
[0107]本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，酚類化合物可衍生，以引入或增強期望的功能?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法衍生酚類化合物，例如，以提高其官能度，用于與活性氧結(jié)合，維持在載體中的穩(wěn)定性或混溶性，或與靶部位結(jié)合。在一些實施方式中，例如，酚類化合物可與多元醇結(jié)合，聚乙二醇化，與糖連接或與葡萄糖連接。
[0108]本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，酚類化合物可通過接頭與另一個化學實體連接，以引入或增強期望的功能。在一些實施方式中，接頭可以包括例如天然或合成的1-4個氨基酸。在一些實施方式中，合成的接頭可以包括具有約1-約20個碳，約2-約14個碳，約3-約12個碳，約4-約11個碳，約5-約10個碳，或其中的任何范圍的氨基鏈烷酸(aminoalkanoic acid)。實例可以包括但不限于 4-氨基丁酸(4_aminobutanoic acid)、5-氛基戍酸(5-aminopentanoic acid)、6_ 氛基己酸(6-aminohexanoic acid)、7_ 氛基庚酸(7_aminoheptanoic acid)、8_ 氨基-辛酸(8-amino_octanoic acid)、9_ 氨基壬酸(9-aminononanoic acid)、10-氛基癸酸(10-aminodecanoic acid)、ll_ 氛基十一燒酸(11-aminoundecanoic)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是,這些接頭可被取代，只要接頭根據(jù)本文提供的教導起作用即可。在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)可以連接在微珠粒(microbead)、磁性顆粒、納米-顆粒或其它底物上，以形成反應增強的、組織特異性或可操作的配體或治療系統(tǒng)。
[0109]結(jié)合系統(tǒng)可以包括，例如，重量比在約1:1000-約1000:1范圍的酚類化合物與活性氧。在一些實施方式中，酚類化合物與活性氧的比值可在約1:1000-約500:1，約1:500-約 500:1，約 1:250-約 500:1，約 1:500-約 250: 1，約 1:250-約 250: 1，約 1:100-約250:1，約 1:250-約 100:1，約 1:100-約 100:1，約 1:100-約 50:1，約 1:50-約 100:1，約1:50-約 50:1，約 1:25-約 50:1，約 1:50-約 25:1，約 1:25-約 25:1，約 1:10-約 10:1，約 1:1000-約 250:1，約 1:1000-約 100:1，約 1:1000-約 50:1，約 1:1000-約 25:1，約1:1000-約 10:1，約 1:1000-約 5:1，約 1:10-約 1:20，約 1:10-約 1:30，約 1:10-約 1:40，約 1:10-約 1:50，約 1:10-約 1:60，約 1:10-約 1:70，約 1:10-約 1:80，約 1:10-約 1:90，約 1:20-約 1:30，約 1:20-約 1:40，約 1:20-約 1:50，約 1:20-約 1:60，約 1:20-約 1:70，約1:20-約1:80，約1:20-約1:90，約1:30-約1:90范圍，或其中的任何范圍。[0110]在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)包括一定比值的單寧和過氧化氫、苯丙烷和過氧化氫、兒茶素和過氧化氫、表沒食子酸和過氧化氫或這些酚類化合物與過氧化氫的它們的組合。
[0111]在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)包括酚類化合物與活性氧之間的穩(wěn)定的氫鍵鍵合的絡合。例如，高度羥基化的多酚化合物可與高濃度的過氧化氫組合，該組合導致過氧化氫與酚類化合物結(jié)合，從而產(chǎn)生結(jié)合系統(tǒng)。結(jié)合系統(tǒng)可在水或固體賦形劑中進行稀釋。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，在一些實施方式中，當以液體形式用于儲存或給予受試者時，以及當無水或基本上無水形式的酹類過水合物(phenolic perhydrate)用于儲存或給予受試者時，這樣的絡合可稱為多酹過氧溶劑合物(polyphenol peroxysolvate)。
[0112]本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，應制備不含可導致以其他方式穩(wěn)定的或基本上穩(wěn)定的結(jié)合對降解的化合物的結(jié)合系統(tǒng)。因此，在一些實施方式中，組合物包括溶質(zhì)，該溶質(zhì)基本上不含過渡金屬、金屬離子、重金屬、氧化還原酶、其它強氧化劑、反應性鹵素化合物、鹵化氫和可引起活性氧分解或者使其從與酚類化合物形成的結(jié)合對解離的其它化合物。
[0113]使用結(jié)合系統(tǒng)的方法
[0114]本文教導的組合物可用于醫(yī)藥目的、作為健康補充物或營養(yǎng)組合物。在治療受試者狀況中，組合物可以提供治療和/或預防效果。結(jié)合系統(tǒng)的靶向作用促使以非常低的有效劑量的酚類化合物進行給藥。結(jié)果是，通過充分提高有效劑量和任何毒性/副作用之間的分離，結(jié)合系統(tǒng)也改進了安全性。
[0115]術(shù)語“治療”、“治療”和“治療”可互換使用，并且涉及給予或施用本文教導的結(jié)合系統(tǒng)，包括這樣的給藥作為健康或營養(yǎng)補充，并且所有給藥涉及預防、抑制、緩解癥狀，或治愈本文教導的狀況。在一些實施方式中，術(shù)語“疾病”、“狀況”、“病癥”和“小病”可互換使用。術(shù)語“受試者”和“患者”可互換使用，并且涉及動物，例如哺乳動物，包括但不限于非靈長目動物，例如，牛、豬、馬、貓、犬、大鼠和小鼠；和靈長目，例如，猴子或人。因此，術(shù)語“受試者”和“患者”也可施用于非人的生物應用，包括但不限于獸醫(yī)、陪伴動物、工業(yè)牲畜、水產(chǎn)養(yǎng)殖等。許多應用可以包括控制在植物之上或之中的環(huán)境病原體，以及不一定是活的宿主中的地方,例如在水和水系統(tǒng)中的那些地方,例如，以及土壤、空氣和用于微生物控制的食物，改變表面特性或可受益于穩(wěn)定的氧化劑來源的供給的任何事物。
[0116]在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)包括(i)選自由縮合單寧、水解單寧、絡合單寧、鹵代單寧(phlorotannin)、假單寧(psuedotannins)和它們的衍生物組成的組的酹類化合物；和，(ii)穩(wěn)定或基本上穩(wěn)定的非共價締合的過氧化氫。當結(jié)合系統(tǒng)與氧化還原酶在靶部位組合時，該組合促進酚類化合物與受試者之中或之上的組織、病原體和毒素的結(jié)合、絡合、代謝或交聯(lián)的增強?？山o予結(jié)合系統(tǒng)，以在結(jié)合反應中提高酚類化合物的生物活性。應注意到，在腸胃、皮膚，或粘膜靶部位的生物活性可不利地受到降低的生物利用度的影響，例如通過酚類化合物進入全身循環(huán)的吸收率。并且,這樣的吸收對受試者、產(chǎn)生它們的酚類化合物的不利影響以及它們發(fā)生的量仍未知。然而，例如，已知沒食子酸和異黃酮可認為是最充分吸收的酚類，其次是兒茶素(黃烷3-醇)、黃烷酮和五羥黃酮葡糖苷，各自具有不同的動力學。與此相反，充分-吸收最少的酚類為前花青素，掊?；牟鑳翰杷睾突ㄉ剀铡?br> [0117]總的來說，本文提供的結(jié)合系統(tǒng)選擇性結(jié)合并且降低病毒、細菌、酵母或真菌的傳染性或增殖性；并且，當通過病原體或損傷的組織酶生物活化時，呈現(xiàn)提高的結(jié)合非活化內(nèi)毒素(例如脂多糖)和外毒素(例如霍亂毒素、肉毒中毒(botulism))和對受試者(人或非人類)為病原性的細菌的其它毒力因素。同樣，結(jié)合系統(tǒng)對受試者的損傷的組織呈現(xiàn)局部化的收斂劑效果。不旨在束縛于任何理論或作用機理，相信由于組織呈現(xiàn)與可比的未損傷的組織相比較高水平的氧化還原酶，使得結(jié)合系統(tǒng)的作用發(fā)揮局部化和靶向的作用，其對于損傷的組織具有選擇性。此外，當在靶部位生物活化結(jié)合系統(tǒng)后，通過緩解發(fā)炎，以及采用靶向的方式，結(jié)合系統(tǒng)用于治療遭受發(fā)炎的組織。系統(tǒng)可以例如用于治療腸胃狀況、皮膚狀況或粘膜狀況。并且，應理解的是，在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)可用作健康或營養(yǎng)補充，作為治療的預防方法，以預防狀況的發(fā)生；治療、處理或治愈已發(fā)生的狀況；或者作為改善已發(fā)生的這樣的狀況的癥狀的方式。
[0118]在一些實施方式中，當以有效量口服給予時，本文教導的結(jié)合系統(tǒng)可用于保護、維持、改進或恢復受試者的消化健康，通過與不接受結(jié)合系統(tǒng)的對照組比較，測量有效性。結(jié)合系統(tǒng)可用于預防、抑制或改善與消化道體內(nèi)平衡喪失相關(guān)的癥狀。在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)可用于預防、治療、改善或甚至治愈慢性腸胃狀況的癥狀。這樣的狀況可包括但不限于胃酸過多、結(jié)腸炎、腸道易激綜合征、克羅恩病、壞死性腸炎、功能性結(jié)腸病、吸收不良、消化性潰瘍、胃-食道反流病、潰瘍性結(jié)腸炎和憩室炎。在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)可用于降低粘膜組織發(fā)炎、功能不良或損傷。這樣的狀況可例如通過以下誘導:藥物副作用、化療、生態(tài)失調(diào)(dysbiosis)、輻射、正常菌群變化、超免疫性、自身免疫反應、免疫缺陷、神經(jīng)緊張、過敏癥、化學刺激和緊張。在一些實施方式中，可給予結(jié)合系統(tǒng)，用于選擇性抑制腸胃病原體的生長。應理解的是，可盡量少地抑制非病原性菌株，特別是常見的益生菌，例如雙歧桿菌和乳酸菌。并且，在一些實施方式中，給予結(jié)合系統(tǒng)可產(chǎn)生短期免疫調(diào)節(jié)效應以及可能改變與長期使用結(jié)合系統(tǒng)的一些狀況相關(guān)的活化酶的慢性表達。
[0119]在一些實施方式中，腸胃狀況的癥狀可以包括，例如，腹瀉、脫水、營養(yǎng)不良、便秘、惡心和/或痙攣(cramping)。并且，在一些實施方式中，腸胃狀況的癥狀可為臨時的，并且包括酸刺激、消化不良、胃脹、疫攣、疫攣性蠕動、腹瀉和便秘。在一些實施方式中，給予結(jié)合系統(tǒng)用于治療和/或處理腸胃狀況可認為是營養(yǎng)或健康補充。在一些這樣的實施方式中，例如，可給予結(jié)合對，以預防、抑制或改善口服有效量的補充劑的受試者中病原體(包括細菌，病毒，真菌、酵母、朊病毒、原`生動物(protazoa)和寄生生物)的影響、傳染性和毒力。
[0120]因此，在一些實施方式中，教導涉及一種系統(tǒng)，當結(jié)合系統(tǒng)與損傷的細胞、白細胞或細菌感染接觸時，促進改進的生物活性和提高的酶活化，同時使不存在這樣的酶和非病原性微生物的組織保持鈍態(tài)。在這些實施方式中，生物活化可通過氧化還原酶介導，例如，原位改變酚類化合物。反應速率可以例如受限于過氧化氫或其降解產(chǎn)物之一的可用性。在一些實施方式中，氧化還原酶對于損傷的動物細胞或病原性細菌是天生的。系統(tǒng)可因此提供局部化提高本文教導的酚類化合物與靶形成共價絡合的能力。靶可以包括例如氨基酸、醇、肽、低聚肽、蛋白質(zhì)、糖、多元醇等，以及涉及細菌感染、炎性響應、組織損傷、組織愈合的其它大分子。
[0121]結(jié)合系統(tǒng)也可用于治療創(chuàng)傷?？偟膩碚f，結(jié)合系統(tǒng)可保護、密封、消毒、促進治愈或改進皮膚或粘膜的功能。在一些實施方式中，例如，可治療的創(chuàng)傷和慢性炎性狀況包括但不限于通過以下的創(chuàng)傷:(i)身體損傷，(?)糖尿病皮膚損傷，(iii)褥瘡，(iv)燒傷，(V)凍瘡，(vi)牛皮癬，(vii)濕疹，和(viii)由病原體引起的皮膚發(fā)炎，僅列舉一些。
[0122]結(jié)合系統(tǒng)也可用于治療發(fā)炎。在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)可用于治療受試者腸胃系統(tǒng)、尿道、生殖系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)發(fā)炎，例如，其中可給予灌腸劑、鼻噴霧或呼吸霧形式的結(jié)合系統(tǒng)，以預防、治療、抑制或改善粘膜組織發(fā)炎的癥狀。
[0123]結(jié)合系統(tǒng)也可用于治療感染。在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)可用于治療受試者腸胃系統(tǒng)、尿道、生殖系統(tǒng)感染或呼吸系統(tǒng)感染，例如，其中可給予灌腸劑、鼻噴霧或呼吸霧形式的結(jié)合系統(tǒng)，以預防、治療、抑制或改善粘膜組織感染的癥狀。在一些實施方式中，發(fā)現(xiàn)結(jié)合系統(tǒng)可特別用于婦女、兒童和寵物。
[0124]在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)為液體形式作為一般的健康補品。液體系統(tǒng)可以包括但不限于技術(shù)人員已知的任何液體制劑。在一些實施方式中，液體制劑可以包括溶液、膠體、懸浮液、乳液、脂質(zhì)體制劑等。在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)為液體形式，用于治療短期急性消化狀況。這樣的狀況的實例包括但不限于腹瀉、食物中毒和旅行者腹瀉(traveler’sdiarrhea)。并且在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)為液體形式，用于治療慢性消化狀況。這樣的狀況的實例包括但不限于胃食道反流病、炎癥性腸病、腸道易激綜合征和食物過敏癥。
[0125]在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)為干系統(tǒng)。例如，系統(tǒng)可以為粉末、丸劑、片劑、膠囊，或者單獨的干組分用于混合成為液體形式。在這些實施方式中，在產(chǎn)生結(jié)合對之前或之后，酚類化合物和活性氧二者為干形式，并且結(jié)合系統(tǒng)可以以干形式使用，或者轉(zhuǎn)化為液體形式，用于本文教導的任何應用。干組合物的優(yōu)點可以包括例如容易儲存和運輸。在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)，無論為液體或干形式，可與液體或干形式的維生素、電解質(zhì)和/或其它營養(yǎng)物組合。結(jié)合系統(tǒng)的干形式可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何干燥過程制造，例如溶劑交換、真空干燥、臨界點干燥、加熱、干燥或它們的組合。在一些實施方式中，將酚類化合物干燥作為單一組分。 在一些實施方式中，形成結(jié)合對，并且與結(jié)合對共同干燥。并且，在一些實施方式中，活性氧可獨立地為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何干形式，例如本文教導的干形式。在具有獨立的干形式的活性氧的實施方式中，干酚類化合物和干活性氧可在極性溶劑中組合，例如，在使用前產(chǎn)生結(jié)合對。干形式的產(chǎn)生過氧化氫的材料的可以包括例如選自由過碳酸鈉、過碳酸鉀、過氧化脲和過氧化尿素組成的組的組中。
[0126]結(jié)合系統(tǒng)可以為試劑盒形式。在一些實施方式中，試劑盒可以包括本文教導的結(jié)合系統(tǒng)，其中，所述試劑盒包括干形式的酚類化合物組分和干形式的活性氧組分，以及用于使組分混合以產(chǎn)生結(jié)合系統(tǒng)用于給藥和對于各種靶部位建議的稀釋因子的用法說明。在一些實施方式中，試劑盒可以包括干形式的結(jié)合系統(tǒng)，以及使用對于各種靶部位建議的稀釋因子用于稀釋結(jié)合系統(tǒng)用于給藥的用法說明。建議的稀釋因子可由本文教導的范圍選擇。
[0127]如本文描述的，結(jié)合系統(tǒng)可以用于治療損傷的皮膚、粘膜或腸胃組織的方法中。在一些實施方式中，所述方法可包括向受試者的損傷的組織給予有效量的本文教導的結(jié)合系統(tǒng)。當在損傷的組織的靶部位生物活化時，結(jié)合系統(tǒng)可用作抗菌劑，并且通過使在靶部位促進感染的化合物失活，有助于治愈損傷的組織。
[0128]如本文描述的，結(jié)合系統(tǒng)可用于治療腸胃狀況的方法中。在一些實施方式中，所述方法可包括向受試者的腸胃道給予有效量的本文教導的結(jié)合系統(tǒng)。例如，當在損傷的組織的靶部位生物活化時，結(jié)合系統(tǒng)可用作收斂劑、抗毒素、抗炎藥或抗菌劑，并且通過使在靶部位促進狀況的化合物失活，有助于治愈損傷的組織。[0129]如本文描述的，結(jié)合系統(tǒng)可用于治療受試者急性腹瀉的方法中。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結(jié)合系統(tǒng)。當與不給予結(jié)合系統(tǒng)的對照組中的第二受試者相比時，結(jié)合系統(tǒng)可預防、抑制或改善受試者急性腹瀉的癥狀。在一些實施方式中，癥狀選自由糞便得分、心痛、消化不良、便急、惡心、嘔吐、胃痛和胃脹組成的組中。
[0130]如本文描述的，結(jié)合系統(tǒng)可用于促進受試者體重增加的方法中。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結(jié)合系統(tǒng)作為受試者的飲食補充。當與不給予結(jié)合系統(tǒng)的對照組中的第二受試者相比時，結(jié)合系統(tǒng)可提高受試者的供給轉(zhuǎn)化比。
[0131]如本文描述的，結(jié)合系統(tǒng)可用于治療受試者腸道易激綜合征的方法中。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結(jié)合系統(tǒng)。當與不給予結(jié)合系統(tǒng)的對照組中的第二受試者相比時，結(jié)合系統(tǒng)可預防、抑制或改善受試者腸道易激綜合征的癥狀。在一些實施方式中，癥狀選自由糞便得分、心痛、消化不良、便急、惡心、嘔吐、胃痛和胃脹組成的組中。
[0132]如本文描述的，結(jié)合系統(tǒng)可用于治療受試者炎癥性腸病的方法中。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結(jié)合系統(tǒng)。當與不給予結(jié)合系統(tǒng)的對照組中的第二受試者相比時，結(jié)合系統(tǒng)可預防、抑制或改善受試者炎癥性腸病的癥狀。在一些實施方式中，癥狀選自由糞便得分、心痛、消化不良、便急、惡心、嘔吐、胃痛和胃脹組成的組中。
[0133]如本文描述的，結(jié)合系統(tǒng)可用于治療受試者食物中毒的方法中。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者口服給予有效量的本文教導的結(jié)合系統(tǒng)。當與不給予結(jié)合系統(tǒng)的對照組中的第二受試者相比時，結(jié)合系統(tǒng)可預防、抑制或改善受試者食物中毒的癥狀。在一些實施方式中，癥狀選自由糞便得分、心痛、消化不良、便急、惡心、嘔吐、胃痛和胃脹組成的組中。
[0134]如本文描述的，結(jié) 合系統(tǒng)可用于治療受試者組織上的創(chuàng)傷的方法中。在一些實施方式中，所述方法包括向受試者的創(chuàng)傷給予有效量的本文教導的結(jié)合系統(tǒng)。當與不給予結(jié)合系統(tǒng)的對照組中的第二受試者相比時，結(jié)合系統(tǒng)可增強受試者的治愈率。在一些實施方式中，創(chuàng)傷為皮膚組織、粘膜組織或腸胃組織的創(chuàng)傷。
[0135]如本文描述的，結(jié)合系統(tǒng)可用于促進受試者腸胃健康的方法中。在一些實施方式中，所述方法包括口服給予本文教導的結(jié)合系統(tǒng)，其中，當與不給予結(jié)合系統(tǒng)的對照組中的第二受試者相比時，結(jié)合系統(tǒng)促進了受試者的腸胃健康。
[0136]給藥方法
[0137]在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何非腸胃外方式給予受試者，其中腸胃外給藥涉及刺穿皮膚或粘膜。在這些實施方式中，給藥可為口服、經(jīng)目艮、耳、鼻、泌尿生殖、直腸、皮膚或至粘膜。在一些實施方式中，使用給藥領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何給藥方式，給藥可為口服或局部給藥?？诜o藥可包括消化道、口腔、舌下、唇下和呼吸道給藥，并且可使用載體，例如固體或液體。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，選擇的治療計劃、給予的試劑、受試者的狀況和期望的效果可影響所用的給藥時間和計劃。
[0138]在許多實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)可在水性溶液中稀釋而口服給予，或者摻入賦形劑。結(jié)合系統(tǒng)可以包括在各種形式中，包括片劑、藥片、膠囊、酏劑、飲料、懸浮液、糖漿劑、薄片、咀嚼膠、凝膠、水凝膠等。片劑、丸劑、膠囊、藥片液體劑等可以還包括粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、螯合劑、緩沖劑、張力改性劑(tonicity modifiers)、表面活性劑、增甜劑和矯味劑。粘合劑的一些實例包括微晶纖維素、黃蓍膠或明膠。賦形劑的一些實例包括淀粉或麥芽糊。崩解劑的一些實例包括海藻酸、玉米淀粉等。潤滑劑的一些實例包括硬脂酸鎂或硬脂酸鉀。螯合劑的一個實例為EDTA。緩沖劑的一些實例為乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽。張力改性劑的一些實例包括氯化鈉和右旋糖。用于膠束化或提高細胞滲透的表面活性劑的一些實例包括椰皂、陰離子、陽離子或乙氧基化物洗滌劑。助流劑的一個實例為膠態(tài)二氧化硅。增甜劑的一些實例包括蔗糖、糖精等。矯味劑的一些實例包括薄荷、甘菊、橙香精(orange flavoring)等。應理解的是,用于制備此處各種組合物的材料應為藥學上純的并且以無毒的量使用。
[0139]在消化道中，在一些實施方式中，固體可以包括丸劑、膠囊、片劑或時間-釋放技術(shù)；并且，液體可以包括溶液、軟凝膠、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑、酊劑或水凝膠。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法，消化道給藥可以包括口服或直腸給藥。對于口腔、舌下和唇下給藥，固體可以包括口服崩解片劑、膜、棒棒糖(lollipop)、錠劑或咀嚼膠；并且，液體可以包括漱口水、牙膏、軟膏或口噴劑。
[0140]對于呼吸道給藥，其還包括與呼吸道連通的任何組織或空腔，例如鼻竇，可使用煙熏裝置給予固體；并且，液體可使用加壓計量的劑量吸入器、噴霧器或氣化器給予。在一些實施方式中，可使用鼻給藥，并且包括將結(jié)合系統(tǒng)給藥到受試者的鼻通道或鼻腔的粘膜?？梢允褂眠m用于本文提供的組合物的技術(shù)人員已知的鼻給藥的任何方法。在一些實施方式中，鼻給藥可以包括鼻噴霧、鼻滴劑、懸浮液、凝膠、軟膏、霜或粉末。在一些實施方式中，可使用鼻棉塞或鼻海綿。 [0141]對于眼、耳和鼻給藥，化合物可使用鼻噴霧、滴耳液、滴眼液、軟膏、水凝膠、納米球體懸浮液或粘膜粘附微盤(mucoadhesive microdisc)給予。對于泌尿生殖給藥,化合物可使用軟膏、陰道環(huán)(例如陰道栓劑或陰道沖洗液)給予。對于直腸給藥，在一些實施方式中，其還包括給藥至大腸中，化合物可使用軟膏、栓劑、灌腸劑、墨菲式滴注(Murphy drip)、營養(yǎng)灌腸劑或使用內(nèi)視鏡裝置給予。對于皮膚給藥，化合物可使用軟膏、擦劑、糊膏(paste)、膜、水凝膠、脂質(zhì)體、膀胱傳遞體(transfersome vesicals)、霜、洗劑、潤唇膏、藥物香波、皮膚貼劑或皮膚噴劑給予。
[0142]本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的是，給予的試劑的量可根據(jù)各種因素而變，例如，疾病的類型、受試者的年齡、性別和體重，以及給藥方法。例如，給藥可要求大體上不同的量以有效。也可調(diào)節(jié)劑量方案，以優(yōu)化治療響應。在一些實施方式中，可給予單一丸劑；隨著時間推移可給予若干分開的劑量；劑量可按比例降低或升高；或者，它們的任何組合，如治療情況的急迫性和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素所指出的?？梢宰⒁獾降氖?，劑量值可根據(jù)待緩解狀況的嚴重性以及給藥是否為預防的(使得狀況實際上不會發(fā)生或產(chǎn)生癥狀)而改變。劑量方案可根據(jù)個體需要和給予或監(jiān)督給予組合物的人員的專業(yè)判斷隨著時間推移而調(diào)節(jié)，并且本文描述的劑量范圍僅為示例性的，并且不限制醫(yī)療從業(yè)者選擇的劑量范圍。
[0143]術(shù)語“給藥”或“給予”可用于指代于體內(nèi)或體外在受試者的細胞或組織中摻入組合物的方法，以測試系統(tǒng)的活性以及診斷、預防、治療或改善疾病的癥狀。在一個實例中，使用本文教導的任何給藥方式，可體內(nèi)給予受試者化合物。在另一個實例中，通過將化合物與受試者的細胞組織組合，可體外給予化合物，目的包括但不限于測定組合物的效用和效力的測定。并且，當然，結(jié)合系統(tǒng)可用于體外測試它們的穩(wěn)定性、活性、毒性、效力等。當化合物與一種或多種活性劑組合摻入到受試者中時，術(shù)語“給藥”或“給予”可包括按順序或同時摻入化合物與其它試劑，例如，上述任何試劑。在一些實施方式中，可配制本發(fā)明的藥物組合物，使其與預期的給藥方案相容。
[0144]化合物的“有效量”可用于描述治療有效量或預防有效量。有效量也可為改善疾病癥狀的量?！爸委熡行Я俊笨芍笇崿F(xiàn)期望的治療結(jié)果所需的劑量和時間段有效的量，并且還可指在組織、系統(tǒng)或受試者中引發(fā)任何生物學或醫(yī)藥響應的活性化合物、前藥或藥物劑的量，這可以為為獲得期望效果的治療計劃的一部分的研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所獲取的。在一些實施方式中，治療有效量應以足以導致緩解病癥的一個或多個癥狀、預防病癥的進展或病癥消退的給予量。在一些實施方式中，例如，治療有效量可以指提供組合物的期望作用的至少5%，至少10%，至少15%，至少20%，至少25%，至少30%，至少35%，至少40%，至少45%，至少50%，至少55%，至少60%，至少65%，至少70%，至少75%，至少80%，至少85%，至少90%，至少95%或至少100%的可測量的響應的試劑的量。
[0145]“預防有效量”可指在實現(xiàn)期望的預防結(jié)果所需的劑量和時間段有效的量，例如預防發(fā)炎、過敏癥、惡心、腹瀉、感染等的發(fā)生。通常，在疾病發(fā)生之前或者在疾病發(fā)生的早期階段，將預防劑量用于受試者，以預防或抑制疾病發(fā)生或疾病的癥狀。預防有效量可小于、大于或等于治療有效量。
[0146]可使用適用于給予本文教導的化合物、組合物和制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何給藥媒介物?！懊浇槲铩笨芍?，例如，與化合物一起給予受試者的稀釋劑、賦形劑或載體。
[0147]化合物可以以劑量單位給予。術(shù)語“劑量單位”可指可以作為單位劑量給予受試者的離散的預定量的化合物?？蛇x擇預定量的活性化合物以產(chǎn)生期望的治療效果，并且可與藥學上可接受的載體一起給`予。在每個單位劑量中的預定量可取決于多種因素，包括但不限于(a)活性化合物的獨特特性和待實現(xiàn)的具體治療效果，以及(b)在產(chǎn)生和給予這樣的劑量單位領(lǐng)域固有的限制。
[0148]“藥學上可接受的載體”為與之一起給予組合物的稀釋劑、助劑、賦形劑或媒介物。在被國家或聯(lián)邦規(guī)章部門批準之后或列舉于美國藥典委員會或其它通常認識的用于受試者的來源，則載體為藥學上可接受的。
[0149]藥物載體包括任何和所有生理上相容的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑等。藥物載體的實例包括但不限于無菌液體，例如水、油和脂質(zhì)，例如，磷脂和糖脂。這些無菌液體包括但不限于衍生自石油、動物、蔬菜或合成來源的那些物質(zhì),例如,花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。
[0150]合適的藥物賦形劑包括但不限于淀粉、糖、惰性聚合物、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、干的脫脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。組合物也可以含有少量的濕潤劑、乳化劑、pH緩沖劑或它們的組合。組合物可以采用溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、膠囊、粉末、緩釋制劑等形式?？诜苿┛梢园藴瘦d體，例如，藥物級甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉(sodium saccharine)、纖維素、碳酸續(xù)等。參見 Martin, E.W.Remington 的 Pharmaceutical Sciences (藥物科學)。補充活性化合物也可以摻入到組合物中。
[0151]在一些實施方式中，給藥(例如口服或局部給藥)可以包括脂質(zhì)體。在一些實施方式中，脂質(zhì)體可有助于靶向遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體可設計為例如與靶蛋白質(zhì)結(jié)合，并且通過表達靶蛋白的細胞選擇性吸收。
[0152]治療組合物通常在制造和儲存條件下必須無菌和穩(wěn)定。組合物可配制為溶液、微乳液、脂質(zhì)體或適用于期望濃度的化合物的其它有序結(jié)構(gòu)。在一些實施方式中，載體可以為溶劑或分散介質(zhì)，包括但不限于水；乙醇；多元醇，例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等；以及它們的組合。可采用多種方式維持適當?shù)牧鲃有?，例如，使用涂層，例如卵磷脂，維持分散體中的所需的顆粒尺寸，和使用表面活性劑。
[0153]在一些實施方式中，可使用等滲試劑，例如，糖；多元醇，包括但不限于甘露醇、山梨糖醇、甘油和它們的組合；以及氯化鈉。通過包括延遲吸收的試劑(例如，單硬脂酸鹽、明膠)和緩慢釋放聚合物，可向組合物中引入持久的吸收特性。載體可以用于避免快速釋放，并且這樣的載體包括但不限于在植入物中受控釋放的制劑和微包封的遞送系統(tǒng)。可以使用可生物降解的和可生物相容的聚合物，例如，乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚乳酸、聚己內(nèi)酯(polycaprolactone)、聚乙醇酸共聚物(polyglycolic copolymer)等。這樣的制劑可以通常使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
[0154]化合物可作為懸浮液或乳液給予。親脂性溶劑或媒介物包括但不限于脂肪油，例如，芝麻油；合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯；以及脂質(zhì)體?？捎糜谧⑸涞膽腋∫哼€可以含有提高懸浮液的粘度的物質(zhì)，例如，羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，懸浮液可以含有穩(wěn)定劑或提高化合物的溶解度和允許制備高度濃縮的溶液的試劑。
[0155]在一些實施方式中，治療或預防有效量的組合物的濃度可在約0.01nM-約0.10M ；約 0.01nM-約 0.5M ；約 0.1nM-約 150nM ；約 0.1nM-約 500 μ M ;約 0.1nM-約 1000nM,0.001 μ M-約 0.10Μ ;約 0.001 μ M-約 0.5Μ ;約 0.01 μ M-約 150 μ M ;約 0.01 μ M-約 500 μ M ；約0.01 μ M-約1000nM范圍，或其中的任何范圍。在一些實施方式中，組合物可以在以下范圍的量給予:約 0.005mg / kg-約 IOOmg / kg ;約 0.005mg / kg-約 400mg / kg ;約0.01mg / kg-約 300mg / kg ;約 0.01mg / kg-約 250mg / kg ;約 0.1mg / kg-約 200mg /kg ；約 0.2mg / kg-約 150mg / kg ;約 0.4mg / kg-約 120mg / kg ;約 0.15mg / kg-約IOOmg / kg,約 0.15mg / kg-約 50mg / kg,約 0.5mg/kg-約 IOmg / kg,或其中的任何范圍，其中人受試者通常假定平均約70kg。
[0156]在一些實施方式中，通過氣溶膠噴劑或可以包括合適的推進劑(例如，二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或它們的組合)的噴霧器，化合物可通過吸入給予。在一個實例中，加壓氣溶膠的劑量單位可通過計量閥遞送。在另一個實施方式中，膠囊和明膠藥筒(cartridges of gelatin)例如可用于吸入器中，并且可以配制為含有化合物與合適的粉末基料(例如，淀粉或乳糖)的粉末化的混合物。
[0157]可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法進行直腸給藥。例如，栓劑制劑可以按照如下制備:將甘油加熱至約120°C，將結(jié)合系統(tǒng)與加熱的甘油組合，混合該組合，加入純凈水至期望的稠度，按期望的稠度倒入模具中，以形成栓劑。
[0158]對于局部給藥，合適的制劑可以包括可生物相容的油、蠟、凝膠、粉末、乳液、聚合物或其它液體或固體載體。這樣的制劑可以通過直接施用于受影響的組織而進行給藥。例如，用于治療耳道感染的液體制劑可逐滴給藥至受試者的耳中。在另一個實例中，可將灌注有結(jié)合系統(tǒng)的水凝膠施用于燒傷。在另一個實例中，霜制劑可給藥于牛皮癬區(qū)域。透皮給藥包括通過皮膚經(jīng)皮吸收組合物。透皮制劑包括貼劑、軟膏、霜、凝膠、油膏(salves)等。
[0159]在一些實施方式中，結(jié)合系統(tǒng)以緩釋制劑給予，并且除了結(jié)合系統(tǒng)以外，該制劑還可以包括一種或多種試劑。在一些實施方式中，緩釋制劑可降低將這種試劑給予受試者的劑量和/或頻率。在一些實施方式中，將外源性催化劑或酶引入到靶，并且活性氧、酚類化合物或外源性催化劑或酶中的一個或多個通過包封或膠束化(micellation)隔離，以延遲生物活化，直至所有組分到達靶部位。
[0160]給予的化合物的量可以根據(jù)以下而寬泛地變化:制劑的類型、單位劑量的大小、賦形劑的種類和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的其它因素。制劑可以包括例如約
0.0001% -約6% (W / W)，約0.01% -約1%，約0.1 約0.8%，或其中的任何范圍的化合物，其余的包括賦形劑或輔料。
[0161]在一些實施方式中，組合物可以結(jié)合至少一種用于待治療的狀況的其它治療劑進行給藥。試劑的量可降低或甚至大幅降低，使得期望的一種或多種試劑的量降低至觀察到受試者顯著響應的程度。顯著的響應可以包括但不限于緩解或消除惡心，可見的耐受增強，對治療更快的響應， 對于治療的更強選擇性響應或它們的組合。
[0162]在一些實施方式中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知有效的任何量、時間和給藥方法，化合物、組合物和制劑可以與本文教導的組合物組合進行給藥?；衔锟梢园凑找韵路秶牧拷o予，例如約 0.1 μ g / kg-約 Img / kg,約 0.5 μ g / kg-約 500 μ g / kg,約 I μ g /kg-約 250 μ g / kg,約 I μ g / kg-約 100 μ g / kg 約 I μ g / kg-約 50 μ g / kg,或其中的任何范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易選擇每次給藥的頻率和持續(xù)時間。
[0163]在一些實施方式中，本文教導的方法還可以包括給藥有效量的另外的生物活性劑或治療性治療劑。在一些實施方式中，術(shù)語“試劑”和“治療劑”可互換。在許多實施方式中，試劑的分子量應在或低于約40，000道爾頓，以確保試劑從受試者中排出。在一些實施方式中，試劑的分子量在約300道爾頓-約40，000道爾頓，約8，000道爾頓-約30，000道爾頓,約10，000道爾頓-約20，000道爾頓范圍，或其中的任何范圍。
[0164]組合療法可給予例如30分鐘，I小時，2小時，4小時，8小時，12小時，18小時，I天，2天,3天,4天,5天,6天,7天,8天,9天，10天,2周，3周,4周,6周，3個月，6個月，I年，它們的任何組合，或本領(lǐng)域技術(shù)人員認為所需的任何時間量。試劑可伴隨、按順序或循環(huán)給予受試者。循環(huán)療法指給予第一試劑預定的時間段，給予第二試劑或治療劑第二預定的時間段，和重復該循環(huán)，出于任何期望的目的，例如，用于增強治療的效力。試劑也可同時給予。術(shù)語“同時”不局限于精確地在相同的時間給予試劑，而是指試劑可按某一順序和時間間隔給予，使得試劑可共同起作用，以提供另外的好處。使用給予一種或多種試劑的任何合適的方式中，每一種試劑可以以任何合適的形式單獨或共同給予。
[0165]如本文描述的，可給予穩(wěn)定的試劑對用于水性輸送至靶部位。在一些實施方式中，試劑對包括分子量在約500道爾頓-約4000道爾頓范圍的單寧；和過氧化氫。以在約1:1000-約10:1范圍的單寧:過氧化物重量比，過氧化氫可與單寧氫鍵鍵合；結(jié)合系統(tǒng)可在具有氧化還原酶的靶部位生物活化；并且，結(jié)合分子與靶部位結(jié)合。在一些實施方式中，包括本文教導的試劑對的藥物制劑可用于給藥，以及藥學上可接受的賦形劑。單寧可以包括兒茶素，并且單寧:過氧化物比值可在約1:10-約1:50范圍內(nèi)。在一些實施方式中，氧化還原酶可以包括過氧化物酶；并且，在制劑中可不存在或基本上不存在未結(jié)合的過氧化氫。
[0166]吿l|造的吿l|品(Articles of Manufacture)
[0167]本發(fā)明提供了包括成品、包裝的和標記的產(chǎn)品的制造的制品。制造的制品包括在適當?shù)钠髅蠡蛉萜?例如，玻璃瓶或氣密密封的其它容器)中的適當?shù)膯挝粍┬汀Ｔ谶m用于口服給藥的劑型的情況下，活性成分(例如包括本文教導的劑型的一種或多種試劑)可適用于口服、直腸、陰道給藥等。或者，單位劑型可以為適用于口服、透皮、局部或粘膜遞送的固體。
[0168]在一些實施方式中，單位劑型適用于口服或局部遞送。因此，本發(fā)明包括溶液劑，其優(yōu)選穩(wěn)定或基本上穩(wěn)定，無菌，并且適用于這樣的給藥。包括如本文描述的遞送的試劑的濃度和量。
[0169]與任何這樣的產(chǎn)品一樣，設計包裝材料和容器以在儲存和裝運期間保護產(chǎn)品的穩(wěn)定性。此外，制造的制品可以包括使用的用法說明或可建議使用者(例如，醫(yī)生、技師或患者)的其它信息材料，關(guān)于如何適當給予組合物作為預防、治療或改善治療關(guān)注的疾病。在一些實施方式中，用法說明可指示或建議劑量方案，包括但不限于實際的劑量和監(jiān)測程序。
[0170]在一些實施方式中，用法說明可包括信息材料，指示如何給予結(jié)合系統(tǒng)用于具體的應用或應用范圍，以及如何監(jiān)測受試者對結(jié)合系統(tǒng)的正面和/或負面響應。
[0171]在一些實施方式中，制造的制品可以包括一種或多種包裝材料，例如，盒子、瓶、管、小瓶、容器、噴霧器、吹入器、靜脈內(nèi)(1.V.)袋、封袋等；和至少一個在包裝材料內(nèi)包括本文教導的提取物的試劑的單位劑型。在一些實施方式中，制造的制品還可以包括使用組合物作為預防、治療或改善治療關(guān)注的疾病的用法說明。
[0172]在一些實施方式中，制造`的制品可以包括一種或多種包裝材料，例如，盒子、瓶、管、小瓶、容器、噴霧器、吹入器、封袋等；和第一組合物以及第二組合物，第一組合物包括至少一個在包裝材料內(nèi)包括本文教導的結(jié)合系統(tǒng)的試劑的單位劑型，而第二組合物包括第二試劑，例如，可與結(jié)合系統(tǒng)組合給藥的任何其它生物活性劑，或任何前藥、輔藥、代謝物、類似物、同系物、同種物、衍生物、鹽、溶劑合物和它們的組合。在一些實施方式中，制造的制品還可以包括使用組合物作為診斷、預防、治療或改善治療關(guān)注的狀況的用法說明。
[0173]在一些實施方式中，制造的制品可以包括基本上無水的結(jié)合系統(tǒng)。例如，可裝配試劑盒，其包括無水結(jié)合系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括無水單寧和用法說明(將單寧與產(chǎn)生無水反應性物類的組分組合)，當水合后，形成治療、預防或在營養(yǎng)上可用的組合物。
[0174]不旨在局限于任何理論或作用機理，提供以下實施例來進一步說明本文提供的教導。應理解的是，存在本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠預期的若干變化，并且實施例不應被看作是對權(quán)利要求的限制。
[0175]實施例1.制備與過氧化氫結(jié)合的水解單寧的結(jié)合系統(tǒng)并且顯示穩(wěn)定或基本上穩(wěn)定的結(jié)合對
[0176]五倍子為水解單寧的優(yōu)良的來源。五倍子(GALLAE CHINENSES,得自Rhussemialata galls)含有60%_75%單寧酸和2%_4%的沒食子酸。沒食子提取物在特性上不含顯著的黃烷類(flavanoids)。具有相對敞開和舒適的立體排列的呈現(xiàn)2_12個沒食子酸酯殘基的聚掊?；咸烟?polygalloyl glucoses)或聚掊酰基奎尼酸酯(polygalloylquinic acid esters)有利于與過氧化氫形成穩(wěn)定的多個氫鍵。
[0177]在該實驗中，將1-1Og一系列不同量的得自五倍子(Sigma-Aldrich ChineseGall)的掊單寧酸溶解于20cc的35%食用級過氧化氫中。使用WATERWORKS過氧化物檢查條(Industrial Test Systems有限公司，羅克希爾，SC),通過比色法進行氧化潛力的比較。在80°C下加熱干燥溶液，直至溶液為深色高度粘稠的物質(zhì)。將一半溶液重新組成為其初始體積。2小時平衡時間后，該溶液的氧化潛力測量顯示與預先干燥狀態(tài)小于10%的差異，說明優(yōu)先結(jié)合。保持大于90%的H2O2潛力所需的H2O2:單寧化合物的最低摩爾比用于限定優(yōu)化的比值。我們發(fā)現(xiàn)該最低摩爾比隨著酚類化合物的選擇和/或組合而顯著變化。
[0178]將另一半溶液放置在低溫(冰浴)下，直至形成沉淀。在離心和除去50cc的含有來自溶液的沉淀物的液體并使樣品返回至室溫后，溶液的余量顯示比起考慮除去的流體體積顯著較低的過氧化物濃度。加回含有沉淀物的50cc液體恢復游離過氧化物水平至初始水平，明顯指示當沉淀時摻入高濃度的過氧化氫。
[0179]實施例2比較使用水解單寧、縮合單寧、水解和縮合單寧的混合物和與過氧化氫結(jié)合的白藜蘆醇的結(jié)合系統(tǒng)，以比較結(jié)合對
[0180]水解單寧:對于該實施例，除了以下，實施例1的五倍子用作水解單寧:
[0181]縮合單寧:綠茶(Camilla Sinensis)提取物含有兒茶素和其它黃烷類化合物，但是在特性上不含顯著量的單寧酸。各種兒茶素和黃烷醇二聚物、三聚物低聚物和聚合物的多個沒食子酸酯和兒茶酚殘基為用于穩(wěn)定的過氧化氫聚集體形成的有利的結(jié)構(gòu)，但是比起掊單寧結(jié)構(gòu)，黃燒結(jié)構(gòu) 更可能引起空間阻遏(steric blocking)。
[0182]水解和縮合單寧的混合物:含有86.0%鞣花單寧的在壓制后的果實殘余物的石榴POMx (Punica granatum L., POM Wonderful brand)提取物。多酌 的大致分布為 19% 鞋花單寧作為安石榴苷和胖妮卡林(punicalins)、4%游離鞣花酸和77%沒食子酸、鞣花酸和具有2-8個苯酚部分的葡萄糖的異種低聚物。安石榴苷的平面結(jié)構(gòu)和在鞣花單寧上通常高數(shù)量的沒食子酸酯殘基提供大量的機會用于穩(wěn)定的氫過水合(hydrogen perhydration)。
[0183]來自虎杖(NutraBio99.87%-標準化為50%活性反式-白藜蘆醇)的白藜蘆醇為芪類單體，僅具有三個羥基和低水溶解度(0.003g/l)。其具有.013的低結(jié)合部位比。單體和具有間隔的羥基的較低分子量酚類(例如間苯二酚部分)為有利的結(jié)構(gòu)用于穩(wěn)定的過水合物的形成。
[0184]為了比較以上提供的樣品，在含有Ig~IOg五倍子、綠茶、石榴和白藜蘆醇的以上提取物的30ml管中制備測試系列。各自溶解于20ml的35%過氧化氫中，隨后分離成為兩個等分試樣。一份在80°C下加熱至深色粘稠的半液體并且允許干燥至5ml的最終體積。各自再次水合并且系列稀釋至檢測范圍。過氧化氫比色條顯示在品質(zhì)上不同濃度的過氧化氫被不同類型的多酚化合物保留。
[0185]五倍子和石榴提取物顯示最高的過氧化物保留能力，綠茶提取物也顯示出良好的保留(約1/2)，并且白藜蘆醇顯示出形成穩(wěn)定的過水合物的相對較低的能力。結(jié)果支持了用于形成可用的結(jié)合系統(tǒng)的假定的分子特性。
[0186]將另一個等分試樣放置在冰浴中，以沉淀結(jié)合系統(tǒng)。在離心和除去沉淀物到單獨的管中并再溶解于IOml水中后，材料進入溶液，但是氧化的初始水平出乎意料地低于檢測限度。每10分鐘進行的測量顯示出氧化的逐步增強，約50分鐘后達到與另一個等分試樣同等。使用WATERWORKS過氧化物檢查條(Industrial Test Systems有限公司，羅克希爾，SC)測定。這證明結(jié)合系統(tǒng)不是共價絡合物，并且也用作定時釋放介質(zhì)。
[0187]實施例3顯示酶選擇性和靶向的數(shù)據(jù)
[0188]本發(fā)明關(guān)鍵的方面在于多酚-過氧化氫聚集體通常對以下消化酶不具有反應性:例如，將蛋白質(zhì)分裂成為它們的單體、氨基酸的蛋白酶和肽酶，將脂肪分裂成為三個脂肪酸和甘油分子的脂肪酶，將碳水化合物例如淀粉和糖分裂成為單糖的糖酶，或者將核酸分裂成為核苷酸的核酸酶。
[0189]響應靶特異性酶的結(jié)合系統(tǒng)在活性和鈍態(tài)之間呈現(xiàn)(500倍或更多)數(shù)量級的差異，提供集中的毒素結(jié)合、病原體或損傷特異性效果，降低不期望的附屬效果。在動物體中，活化的結(jié)合系統(tǒng)可主動形成糖苷鍵(glycosydic bonds),以及絡合蛋白和氨基酸。酹類化合物與例如葡糖醛酸或其它葡萄糖部分的結(jié)合可以中和脂多糖和其它重要毒素的活性。
[0190]在該實驗中，首先，將五倍子-過氧化氫(0-10 μ g/ml)的一系列稀釋的結(jié)合系統(tǒng)與脂多糖進行孵育，隨后在37°C下與標準多粘菌素B (polymixin B)反應，含有或不含辣根過氧化物酶。結(jié)果顯示，通過多粘菌素B結(jié)合抑制測試的ELISA測量測定，與不含辣根過氧化物酶的組合物相比，當與辣根過氧化物酶組合時，五倍子-過氧化氫結(jié)合系統(tǒng)呈現(xiàn)脂多糖結(jié)合超過500倍的增強。
[0191]接著，我們進行抗霍亂毒素B (ant1-cholera toxin B)抗體結(jié)合抑制實驗。將五倍子-過氧化氫(0-10μ g/ml)的一系列稀釋的結(jié)合系統(tǒng)與霍亂毒素組合，隨后在37°C下與抗霍亂毒素B抗體反應，含有或不含辣根過氧化物酶。結(jié)果顯示，通過ELISA測量測定，比起在抗霍亂毒素B抗體結(jié)合中不含過氧化物酶的組合物，辣根過氧化物酶和五倍子-過氧化氫結(jié)合系統(tǒng)的組合呈現(xiàn)超過500倍的增強。
[0192]這些結(jié)果清楚地證明，當酶活化時，兩種明顯不同的毒素出乎意料地和格外有效地結(jié)合?；钚缘拇蟛町惐砻鬟f送穩(wěn)定的多酚過水合物的生存能力，以及利用過氧化氫或其分解產(chǎn)物作為反應促進底物，通過表達過氧化物酶或其它部位特異性酶的組織、組織狀況或病原體，用于局部化和攻擊性遠離活化。
[0193]實施例4顯示H2O2與五倍子結(jié)合的增強導致五倍子較高的抑制活性的數(shù)據(jù)
[0194]將樣品A與樣品B相比較，樣品A含有IOOmg溶解于100ml 10%過氧化氫中的五倍子(Sigma Aldrich, Chinese Gall)并且隨后稀釋至1000ml體積,而樣品B含有Img溶解于100ml0.1%過氧化氫(將10%過氧化氫稀釋100倍)的五倍子并且也隨后稀釋至1000ml。由于稀釋，稀釋的過氧化氫的摩爾濃度為樣品A溶液的1/100，使得少100倍的H2O2可用于與五倍子結(jié)合。與樣品B相比較，推測按比例較低量的H2O2將在樣品A上結(jié)合。為了比較不同量的可用的H2O2的相對效果，使用結(jié)合分析來比較兩個結(jié)合系統(tǒng)的活性。樣品A具有較高的抑制效果，顯示較高量的可用的H2O2產(chǎn)生了在結(jié)合系統(tǒng)中酚類化合物較高的活性。
[0195]實施例5顯示治療腹瀉的數(shù)據(jù)
[0196]數(shù)據(jù)顯示，結(jié)合系統(tǒng)可以保護、改進、維持或恢復身體體內(nèi)平衡，尤其是腸胃健康。結(jié)合系統(tǒng)提供抑酸、抗感染、抗病原性、抗粘著、抗過敏和抗毒素功能；以及促進局部化組織阻擋形成、組織愈合、總 滲透性降低、收斂性和動態(tài)平衡的恢復。
[0197]該實施例說明通過這些重疊損傷特異性功能，結(jié)合系統(tǒng)可如何恢復腸胃健康，以協(xié)同戰(zhàn)勝病原體防御，而沒有涉及典型的抗生素耐藥性機制。顯示了結(jié)合系統(tǒng)提供高度有效的消退感染和破壞由微生物腹瀉引起的體內(nèi)平衡。
[0198]在雙盲測試中，86名受試者患有中等至嚴重的急性腹瀉。在第一天給予受試者結(jié)合系統(tǒng)或安慰劑，第二天相反。結(jié)合系統(tǒng)含有小于5mg石榴和綠茶提取物的混合物與過氧化氫的結(jié)合系統(tǒng)的干重等價物。消退時間(最后的稀便)為7小時，其中P〈0.06。43%的在第一天接受活性產(chǎn)物的受試者在單一劑量后不再具有稀便。大多數(shù)受試者反應了快速中止不適癥狀。
[0199]該實施例顯示，結(jié)合系統(tǒng)可以治療與病原體集群、毒素、細菌(生態(tài)失調(diào))或真菌有機體(念珠菌)過渡生長相關(guān)的消化健康狀況。
[0200]實施例5顯示治療具有相關(guān)癥狀的慢性白色念珠菌(Candida Albicans)感染的數(shù)據(jù)
[0201]具有被診斷為慢性白色念珠菌感染或腸表達為皮疹的42歲男性，在5天攝取具有過氧化氫的石榴/綠茶結(jié)合系統(tǒng)后，在皮疹和腹部不適二方面均經(jīng)歷顯著的緩解。在終止治療計劃(regimen)后超過2周,癥狀逐步恢復至初始嚴重性。
[0202]該實施例顯示，結(jié)合系統(tǒng)不僅可以治療腸胃狀況，而且它們也可以降低與腸胃狀況相關(guān)的癥狀。這樣的癥狀可以包括但不限于發(fā)炎、膿毒病、過敏性反應、疼痛、痙攣、腸痙攣、胃部不適、酸刺激、腹瀉、便秘、胃脹、惡心和疲勞。
[0203]實施例6顯示具有接近-立即緩解的治療腸胃狀況的數(shù)據(jù)
[0204]對在安慰劑-對照的24小時交叉研究中的43名成人給予25ml具有過氧化氫的綠茶/石榴結(jié)合系統(tǒng)的溶液，并且在攝取后觀察2小時。在活性物攝取2小時內(nèi)，受試者反應顯著緩解了上部胃酸不適、惡`心、胃脹和腹部疼痛，而對于安慰劑，沒有顯著緩解，在所有類別中，P〈.05。
[0205]實施例7顯示治療多種腸胃狀況的數(shù)據(jù)
[0206]在給予結(jié)合系統(tǒng)的成人受試者的研究中，受試者反應了與治療潰瘍、瘺管、腸道易激綜合征、反酸、食物中毒、炎癥性腸病、食物靈敏度、旅行者腹瀉、膳食改變和物理攪動(physical agitation,即，由于跑而攪動腸胃道)相關(guān)的益處。
[0207]不經(jīng)歷急性腹瀉、但是經(jīng)歷頻繁癥狀例如在圖6b_6f中的那些的46名志愿受試者(包括具有診斷為IBS或IBD的6人)按需攝取多酚/過氧化物結(jié)合組合物，用于緩解癥狀。78%反應有顯著的益處。
[0208]在這樣廣泛的腸胃狀況的成功表明，結(jié)合系統(tǒng)也可以有助于治療與給予化療和輻射療法相關(guān)的腸胃癥狀和狀況。另外，結(jié)合系統(tǒng)看起來可以用于治療慢性腸胃狀況，包括但不限于結(jié)腸炎、腸道易激綜合征、克羅恩病、壞死性腸炎、功能性結(jié)腸病、吸收不良、消化性潰瘍、胃-食管反流病、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎和改善它們的癥狀。
[0209]實施例8顯示治療免疫-響應腸胃狀況的數(shù)據(jù)
[0210]結(jié)合系統(tǒng)可以有效結(jié)合、阻斷或中和炎性試劑以及免疫補充、抗體和受體。該活性促進調(diào)節(jié)對生物和非生物因素的動物炎性響應，包括降低自身免疫活性。細菌可以影響稱為口服耐受的現(xiàn)象，其中被攝取，免疫系統(tǒng)對抗原不夠敏感，抗原包括由腸道細菌產(chǎn)生的那些抗原。部分通過腸胃免疫系統(tǒng)并且部分通過肝介導的該耐受可誘導超反應性免疫響應，如在過敏癥和自身免疫疾病中發(fā)現(xiàn)的那些免疫響應。[0211]關(guān)于炎癥性腸病中的炎癥的一些猜想例如是由于結(jié)腸內(nèi)層升高的滲透性。該滲透性可以允許細菌侵入組織和引起導致延長的發(fā)炎的免疫反應。在炎癥性腸病中的組織損傷是由于在天然存在的菌群內(nèi)危險的免疫學誤解或不能正常耐受病原性細菌的結(jié)果。仍不清楚發(fā)生的發(fā)炎是由于腸微生物的特異性子集還是由于共生腸菌群的耐受問題。已在患有炎性疾病的患者的細胞中發(fā)現(xiàn)應該會預防滲透性的異常滲漏的細胞連接(abnormal Ieakycellular junctions)。若干研究已報道綠茶兒茶素的抑制效果。例如，表兒茶素沒食子酸鹽(ECG)和表掊兒茶素沒食子酸鹽(EGCG)可摻入到結(jié)合系統(tǒng)中，用于口服或末梢遞送至腸道，以提供比單獨的EGCG或EGC更佳的抗炎效果。
[0212]為了支持該結(jié)合系統(tǒng)可治療這樣的免疫響應腸胃狀況的理論，對若干志愿者進行了治療。志愿者患有表明這樣的免疫響應問題的癥狀。他們具有頻繁的痛苦的下腹部疼痛，并且他們連續(xù)5天攝取Img石榴/過氧化氫結(jié)合系統(tǒng)制劑的干重等價物。所有志愿者均反應顯著緩解了疼痛，在最后的劑量后，持續(xù)效果維持了 2-5天。
[0213]實施例9顯示治療與先天的免疫響應相關(guān)的腸胃狀況的數(shù)據(jù)
[0214]大多數(shù)過敏癥癥狀依賴先天的免疫系統(tǒng)。通過釋放過量的引起過敏癥癥狀的組胺、五羥色胺、前列腺素、白細胞介素等，有時身體過度響應過敏原。由于這些免疫分子的某些部分與酚類化合物或蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和行為具有類似性，酶活化的結(jié)合系統(tǒng)可以具有與免疫響應化合物直接絡合和使免疫響應化合物失活或抑制它們的受體的潛力。
[0215]為了支持結(jié)合系統(tǒng)可在腸胃道中治療這樣的先天的免疫響應的該理論，對患有經(jīng)常性食物過敏癥的若干人進行治療。過敏癥與谷蛋白、乳制品和未鑒定的化合物相關(guān)，并且受試者表現(xiàn)出多種癥狀，例如頭疼、腹瀉、胃脹、惡心、皮疹或疲勞，反應在攝取結(jié)合系統(tǒng)后，出現(xiàn)了一致地降低或消除癥狀。
[0216]實施例10顯示局部治療皮膚創(chuàng)傷的數(shù)據(jù)
[0217]不旨在束縛于任何理論或作用機理，據(jù)信基于至少兩個機理，結(jié)合系統(tǒng)可以促進創(chuàng)傷治愈。第一個機理是在通過來自損傷的組織的過氧化物酶結(jié)合系統(tǒng)在創(chuàng)傷的組織處活化。該活化引發(fā)釋放反應性氧和氧分子，以在創(chuàng)傷的部位破壞潛在的有害病原體，或引發(fā)交聯(lián)或結(jié)合功能，以中和毒素和干擾病原體的正常生長功能，以用于降低潛在的感染。第二個機理為快速交聯(lián)損傷的組織表面，具有與在正常生長和治愈期間蛋白交聯(lián)機理類似的功能。收斂劑效果和通過結(jié)合系統(tǒng)快速形成難溶的屏障(refractory barrier)有助于降低流體損失，并且用作底物，用于促進更快地治愈上皮組織。
[0218]為了支持該理論，通過直接在裸小鼠的后背上的雙側(cè)柳葉刀創(chuàng)傷上提供0-20 μ g/ml的過水合的綠茶提取物，進行對照的創(chuàng)傷治愈測試。使用BioelectricMed皮膚潛力掃描儀和視覺觀察，通過電子方法測量皮下治愈。治愈時間比對比新波斯林(Neosporin)治療的創(chuàng)傷的治愈時間低3倍，并且與使用02Cure高壓氧乳液觀察到的治愈時間相同。
[0219]為了進一步支持該理論，向具有全深度皮膚磨損的62歲男性的小腿和大腿上的損傷處每天噴涂兩次，施用10ug/mg綠茶提取物/過氧化物結(jié)合系統(tǒng)的溶液。在12小時內(nèi)，來自損傷的滲出物基本上停止。在21天內(nèi)上皮形成完成95%，并且3個月的后續(xù)觀察顯示出僅僅少量變色并顯示出正常的毛囊和皮膚紋理。
[0220]為了進一步支持該理 論，選取在小腿上具有大的2度燒傷的12歲男孩和在上臂具有2度燒傷的9歲女孩。在施用一天內(nèi)兩個受試者表現(xiàn)出燒傷處滲出中止以及非?？焖俚纳掀ば纬伞?chuàng)傷愈合，而沒有可見的感染或結(jié)疤。
[0221]該實驗顯示，結(jié)合系統(tǒng)可以促進皮膚組織的割傷、磨損和燒傷的創(chuàng)傷治愈過程。
[0222]實施例11顯示局部治療炎性狀況的數(shù)據(jù)
[0223]通過向受傷組織直接或間接施用結(jié)合系統(tǒng)呈現(xiàn)的抗菌劑、抗炎藥和組織修復效果的協(xié)同組合在任何皮膚、表皮組織或粘膜組織上修復異常狀況中有價值的應用。這些包括消化道、尿道、生殖道、呼吸道、竇、耳道、淚腺、腹膜和皮膚的炎性或自身免疫狀況。
[0224]為了說明結(jié)合系統(tǒng)與炎性狀況的適用性，在直接局部施用具有過氧化氫的石榴/綠茶提取物結(jié)合系統(tǒng)7天后，有趣地觀察到從5名個體的腿和手、臉或頭皮分離出的長期鱗狀牛皮癬的完全且永久消退。一天兩次，給予20ug/ml溶液的噴劑，并且引起在2天內(nèi)鱗開始脫落，顯著緩解了瘙癢。在5天內(nèi)，形成具有正常屏障功能的健康皮膚，并且在7天后觀察到基本上完全消退。停止給藥，并且對所有受試者的后續(xù)觀察顯示了完全恢復正常的皮膚，沒有可見的缺陷或先前的病癥。當施用于多種家庭寵物的皮膚瘡和異常皮膚區(qū)域時，觀察到了類似的結(jié)果。
[0225]實施例12顯示維持動物健康的消化道如何促進生長、降低死亡率和改善動物的總體健康狀況的數(shù)據(jù)
[0226]結(jié)合系統(tǒng)與動物消化粘膜相互作用，以促進健康的消化功能；提供針對腸感染的預防效果；降低發(fā)病率和持續(xù)時間或灌腸，改進糞便得分；降低死亡率；改進體重增加率和供給/增重比；改善精力；降低病原體的糞便泄出；以及，降低內(nèi)毒素的影響。結(jié)合系統(tǒng)可用作動物生產(chǎn)抗生素特別是飼料添加劑的替代。結(jié)合系統(tǒng)具有不同于當前的抗生素的作用方法，使其可用于抵抗耐抗生素細菌且不會促進抗生素抗性。
[0227]結(jié)合系統(tǒng)對損傷的腸道組織的影響是降低刺激和炎性刺激，同時提供保護免于進一步的攻擊，直至受損的組織愈合。因此，使用結(jié)合系統(tǒng)是一種有效用于改進供給轉(zhuǎn)化比的策略，而不使用抗生素。健康的消化道保持可用于最大的營養(yǎng)吸收。相比之下，食欲和免疫系統(tǒng)刺激添加劑可對供給轉(zhuǎn)化最大化地起相反作用。此外，常規(guī)想法在于，在動物飼料中使用有效量的單寧化合物是反營養(yǎng)的(counter-nutritional)。以下表示了對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說出乎意料的結(jié)果。
[0228]圖1A和IB說明了根據(jù)一些實施方式，向小豬的飲用水中加入結(jié)合系統(tǒng)的出乎意料的結(jié)果。在圖1A中，將1:10比值的綠茶50/50提取物/石榴與過氧化氫的結(jié)合系統(tǒng)引入斷奶的小豬的飲用水中，以實現(xiàn)2ug總植物干重等價物/kg動物重量的靶劑量。5周后，與對照相比，在此期間補充的動物累積增加26%重量。圖1B顯示了在飲用水中接受相同靶劑量的93只事先斷奶的小豬提供超過40%的降低的死亡率和改進的糞便得分。
[0229]對其它動物進行其它實驗來查看在不同的物類中是否得到該結(jié)果。對幾千只自由放養(yǎng)的小雞喂食補充類似的相對量的結(jié)合系統(tǒng)的不含抗生素的飲食。比起對照群，補充物降低了個體動物重量的變化，改進了糞便稠度和降低了死亡率。
[0230]實施例13顯示體外微生物性能的數(shù)據(jù)
[0231]圖2顯示了對于過氧化氫:植物化合物(摩爾重量/干重)比值為10:1的具有過氧化氫的50/50石榴-綠茶提取物結(jié)合系統(tǒng)的組合物的最低抑制濃度(MIC)測試。根據(jù)一些實施方式，與對于取自已公布的數(shù)據(jù)的其它常見抗菌劑化合物的MIC相比。結(jié)合系統(tǒng)具有非常強的抗菌劑活性，具有與工業(yè)抗生素(Kathon)的大多效力類似的MIC水平。此外，結(jié)合系統(tǒng)的性能針對革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌顯著地一致。值得注意的是，所有化合物具有非常不同的化學和作用模式。均為相對緩慢作用的抑菌化合物，并且重要的是強調(diào)僅RIFAXAMIN和結(jié)合系統(tǒng)旨在用于人消耗。結(jié)合系統(tǒng)的MIC范圍也顯著成倍地低于單獨的過氧化氫的MIC。
[0232]結(jié)合系統(tǒng)為過氧化氫:酚類化合物(干重/干重)比值為10:1的具有過氧化氫的50/50石榴-綠茶結(jié)合系統(tǒng)。結(jié)合系統(tǒng)具有非常強的抗菌劑活性，具有與工業(yè)抗生素(Kathon)的大多效力類似的MIC水平。此外，結(jié)合系統(tǒng)的性能針對革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌顯著地一致。值得注意的是，所有化合物具有非常不同的化學和作用模式。均為相對緩慢作用的抑菌化合物，并且重要的是強調(diào)僅RIFAXAMIN和結(jié)合系統(tǒng)旨在用于人消耗。與結(jié)合系統(tǒng)相比，RIFAXAMIN的效果差。
[0233]圖3顯示了根據(jù)一些實施方式，通過結(jié)合系統(tǒng)，結(jié)合系統(tǒng)對廣譜細菌的有效抑制。圖2的結(jié)合系統(tǒng)用于該實施例，并且細菌的選擇代表不同種類的病原體，包括革蘭氏陽性和革蘭氏陰性類型。使用綠茶提取物、石榴提取物和它們的組合，使用若干不同的制劑得到類似的結(jié)果。系統(tǒng)顯示，針對細菌的整個范圍，3-23ug/ml的植物提取物/水為最低抑制濃度。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認識到的是，這再一次顯示了只需要非常低的濃度來作為有效的抗菌劑。在非抗性和抗性葡萄球菌屬的菌株之間的結(jié)合系統(tǒng)的等同性能表明，作用機理與抗生素不同。圖標符號:‘ + ’表示在肉湯培養(yǎng)中可見的生長(渾濁)，‘_ ‘表示沒有生長(不渾濁)，而MIC落入第一個‘ + ’。
[0234]圖4顯示了根據(jù)一些實施方式，有效地降低維持宿主細胞培養(yǎng)物生存能力的病毒。圖2的結(jié)合系統(tǒng)用于該實施例，并且該圖顯示了結(jié)合系統(tǒng)不依賴于細胞代謝并且能殺滅病毒。
[0235]圖5A和5B為根據(jù)一些實施方式，顯示了多粘菌素B抑制的顯著升高的研究。圖2的結(jié)合系統(tǒng)用于該實施例，并且該圖顯示，當將辣根過氧化物酶加入到結(jié)合系統(tǒng)時，對脂多糖內(nèi)毒素(常見的食物中毒毒素)和霍亂外毒素(典型的基于蛋白質(zhì)的細菌毒素)二者有效，顯示了使負責組織損傷、發(fā)炎和其它不期望的生理性影響的寬泛的病原體毒力因子失活的能力。因此，這是酶對結(jié)合系統(tǒng)的提高的活化效果的體外證明。還顯示在多種毒素、月旨多糖(不具有蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，而具有葡萄糖結(jié)構(gòu))和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、內(nèi)毒素上的高度有效結(jié)合。
[0236]圖6A和6F顯示了根據(jù)一些實施方式，在86名受試者中急性水樣腹瀉的快速消退。該研究為對2歲以上的患有急性水樣腹瀉的86人的交叉研究，與晚24小時接受治療的安慰劑組相比，顯示出持續(xù)時間的快速降低。時標為到水樣或不成形糞便的最后的時間。
[0237]從圖6A可以 看出，當在第一天或第二天接受單一的1.125mg劑量的結(jié)合系統(tǒng)時，對于受試者，到最后不成形糞便的平均時間為7小時。圖6B-圖6F顯示了顯著降低在與圖6A相同的研究中的各種次要癥狀。在圖6B中，與晚24小時接受治療的安慰劑組相比，患有急性感染性腹瀉的患者的心痛和消化不良癥狀持續(xù)時間的快速降低。在圖6C中，與晚24小時接受治療的安慰劑組相比，患有急性感染性腹瀉的患者的惡心癥狀顯著得到緩解。在圖6D中，與晚24小時接受治療的安慰劑組相比，患有急性感染性腹瀉的患者的嘔吐癥狀顯著得到緩解。在圖6E中，與晚24小時接受治療的安慰劑組相比，患有急性感染性腹瀉的患者的腹部疼痛顯著得到緩解。在圖6F中，與晚24小時接受治療的安慰劑組相比，患有急性感染性腹瀉的患者的胃脹顯著得到緩解。[0238]雖然這些癥狀與病原體誘導的急性腹瀉相關(guān)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到的是，這些癥狀中的一些為典型的許多慢性腸胃狀況例如腸道易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)和胃食管反流病?；谕ㄟ^多酚/過氧化物結(jié)合系統(tǒng)高度有效緩解的這樣的系統(tǒng)，可以合理的預期具有與這 些患有其它腸胃狀況的類似好處。
[0239]應理解的是，本文提供的實驗條件和組分僅用于說明和舉例。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以改變實驗條件和組分，以適應具體的或替換的實驗設計。實驗條件可為體外的或體內(nèi)的，或者設計用于任何受試者，例如，人或非人類。例如，動物測試可以被改變，以適應期望的實驗方法。
【權(quán)利要求】
1.一種在靶部位選擇性提高酚類化合物的生物活性的結(jié)合系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括: 酚類組分，所述酚類組分含有分子量在約500道爾頓-約4000道爾頓范圍的單寧；和 過氧化氫； 其中， 以在約1:1000-約10:1范圍的單寧:過氧化物重量比，過氧化氫與單寧可釋放地結(jié)合； 在具有響應受試者的組織損傷而表達的氧化還原酶的靶部位，所述結(jié)合系統(tǒng)被生物活化； 酚類組分與靶部位選擇性結(jié)合，所述靶部位由損傷的組織組成；且 在靶部位生物活化之前，所述結(jié)合系統(tǒng)不含或基本上不含未結(jié)合的過氧化氫。
2.—種在靶部位選擇性提高酚類化合物的生物活性的結(jié)合系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括: 酚類組分，所述酚類組分含有分子量在約500道爾頓-約4000道爾頓范圍的單寧；和 過氧化氫； 其中， 以在約1: 1-約1:50范圍的單寧:過氧化物重量比，過氧化氫與單寧可釋放地結(jié)合；在具有響應受試者的組織損傷而表達的氧化還原酶的靶部位，所述結(jié)合系統(tǒng)被生物活化，所述氧化還原酶包括過氧化物酶或氧化酶； 酚類組分與靶部位選擇性結(jié)合，所`述靶部位由損傷的組織組成；且 在靶部位生物活化之前，所述結(jié)合系統(tǒng)不含或基本上不含未結(jié)合的過氧化氫。
3.—種在靶部位選擇性提高酚類化合物的生物活性的結(jié)合系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括: 酚類組分，所述酚類組分含有石榴提取物、綠茶提取物或它們的組合；和 過氧化氫； 其中，酚類組分與過氧化氫的摩爾重量比在約1:2-約1:20范圍內(nèi)； 在具有響應組織損傷而表達的過氧化物酶或氧化酶的靶部位，所述結(jié)合系統(tǒng)被生物活化； 酚類組分與靶部位選擇性結(jié)合，所述靶部位由損傷的組織組成；且 在靶部位生物活化之前，所述結(jié)合系統(tǒng)不含或基本上不含未結(jié)合的過氧化氫。
4.用于水性輸送至靶部位的穩(wěn)定的試劑對，該試劑對包括: 單寧,所述單寧的分子量在約500道爾頓-約4000道爾頓范圍內(nèi)；和 過氧化氫； 其中， 以在約1:1000-約10:1范圍的單寧:過氧化物重量比，過氧化氫與單寧氫鍵鍵合； 在具有氧化還原酶的靶部位，所述結(jié)合系統(tǒng)被生物活化；和 結(jié)合分子與靶部位選擇性結(jié)合，所述靶部位由損傷的組織組成，且 在靶部位生物活化之前，所述結(jié)合系統(tǒng)不含或基本上不含未結(jié)合的過氧化氫。
5.一種藥物制劑，該藥物制劑含有權(quán)利要求4所述的試劑對和藥學上可接受的賦形劑，其中，所述單寧包括兒茶素，所述單寧:過氧化物的比值在約1:10-約1:50范圍內(nèi)，所述氧化還原酶包括過氧化物酶；且在制劑中不存在或基本上不存在未結(jié)合的過氧化氫。
6.一種藥物制劑，該藥物制劑含有權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)和藥學上可接受的賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其中，所述酚類組分包括水解單寧、縮合單寧或它們的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其中，所述酚類組分包括黃烷醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其中，所述酚類組分包括兒茶素。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其中，所述酚類組分包括沒食子酸、表沒食子酸或它們的組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其中，單寧:過氧化物的重量比在約1:1-約1:50范圍內(nèi)ο
12.—種試劑盒，該試劑盒包括權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，其中，所述試劑盒含有: 干形式的酚類組分；和， 用于釋放過氧化氫的干材料。
13.—種試劑盒，該試劑盒包括權(quán)利要求12所述的系統(tǒng)，其中，所述用于釋放過氧化氫的干材料選自由過碳酸鈉、過碳酸鉀、氨基過水合物、過氧化脲、過氧化鎂和過氧化尿素組成的組中，以及用于使組分混合以產(chǎn)生用于給藥的系統(tǒng)和對于各種靶部位建議的稀釋因子的用法說明，以及使用對于各種靶部位建議的稀釋因子用于稀釋用于給藥的系統(tǒng)的用法說明。
14.權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)在制造用作抗毒素的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)在制造用作抗炎的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)在制造用作抗菌的藥物中的用途。
17.—種組合物，該組合物含有權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，所述組合物用于治療腸胃狀況。
18.權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)在制造用于治療損傷的皮組織的藥物中的用途。
19.權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)在制造用于治療損傷的粘膜組織的藥物中的用途。
20.一種膳食補充劑，該膳 食補充劑含有權(quán)利要求1、2或3所述的系統(tǒng)，所述膳食補充劑用于促進動物體重增加。
【文檔編號】A61P29/00GK103764141SQ201280031284
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年6月22日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月24日
【發(fā)明者】A·L·黃, 吳均 申請人:生命之葉公司