蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有式（Ia-Ie）、（II）、（IIIa-IIId）、（IVa-IVc）、（Va-Vb）、（Via-Vie）、（VII）、（ViIIa-VIIIc）和（IX）的化合物，其藥學(xué)可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其任何一個(gè)的組合物，以及用于治療蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)功能失調(diào)相關(guān)病狀的方法，其包括有效量的這些化合物。
【專利說明】蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)劑
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請要求2011年5月12日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/485,421的權(quán)益。上述申請的完整教導(dǎo)通過引用并入本文。
[0003]發(fā)明背景
[0004]細(xì)胞正常利用通路的傳感器和網(wǎng)絡(luò)維持蛋白合成、折疊、運(yùn)輸、聚集和降解之間的平衡，稱為蛋白體內(nèi)穩(wěn)態(tài)[Sitia 等人，Nature426:891-894,2003 ;Ron 等人,Nat Rev MolCell Biol8:519_529，2007]。蛋白體內(nèi)穩(wěn)態(tài)或蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)的細(xì)胞維持指控制構(gòu)成蛋白組的個(gè)體蛋白的構(gòu)象、結(jié)合相互作用、定位和集中。通過折疊多肽鏈和大分子細(xì)胞組分(包括多類別伴侶分子和折疊酶)之間的相互作用而完成體內(nèi)蛋白折疊，其最小化聚集[Wiseman等人，Celll31:809-821，2007]。給定蛋白在某些細(xì)胞類型中是否折疊取決于伴侶分子的分布、集中和亞細(xì)胞定位、折疊酶、代謝物等[Wiseman等人]。人類功能缺失疾病通常是正常蛋白體內(nèi)穩(wěn)態(tài)破壞的結(jié)果，通常由給定蛋白中損害其細(xì)胞折疊的、導(dǎo)致有效降解的突變引起[Cohen等人，Nature426:905-909，2003]。人類功能增益疾病同樣常常是導(dǎo)致蛋白降解的蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)破壞的結(jié)果[Balch等人(2008)，Science319:916-919]。
[0005]蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)功能失調(diào)已經(jīng)牽涉多種疾病，包括例如神經(jīng)變性疾病、代謝疾病、炎性疾病和癌癥?，F(xiàn)有技術(shù)需要治療蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)功能失調(diào)相關(guān)病狀的化合物和藥物組合物。
[0006]發(fā)明概述
[0007]本發(fā)明涉及具有式(Ia-1e)、(II)、(IIIa-1IId)、(IVa-1Vc)、(Va-Vb)、(VIa-VIe)、(VII)、(VIIIa-VIIIC)和(IX)的化合物，其藥學(xué)可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其任何一個(gè)的組合物，以及用于治療罹患蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)功能失調(diào)相關(guān)病狀的患者的方法，包括施用所述有效量的本發(fā)明化合物，以 及用于治療癌癥或腫瘤的方法，包括施用所述有效量的本發(fā)明化合物。
[0008]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有式(Ia)的化合物:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種具有式(Ia)的化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)W是雜芳基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中環(huán)W是含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)氮原子的雜芳基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)W是噻吩基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)W是呋喃基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)W選自由以下組成的組:
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y選自由以下組成的組:任選取代的C3-C12環(huán)烷基、任選取代的C3-C12環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、0R。、SR。和C (O) NR#。，其中所述雜環(huán)和雜芳基與鍵合至R3和R4的碳原子C連接。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)W在相鄰的碳原子經(jīng)至少2個(gè)Rd基團(tuán)取代，并且其中所述2個(gè)Rd基團(tuán)一起形成選自由以下組成的組的稠合單環(huán)或多環(huán)基團(tuán):任選取代的C3-C12環(huán)烷基、任選取代的C3-C12環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3和Rd基團(tuán)一起形成選自由以下組成的組的稠合單環(huán)基團(tuán)=C5-C12環(huán)烷基、C5-C12環(huán)烯基、3至12元雜環(huán)、C5-C12芳基和5至12元雜芳基，每一個(gè)經(jīng)R4和Y取代并且任選地經(jīng)進(jìn)一步取代。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib):
11.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ic):
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中A1和相鄰的Rd—起形成選自由以下組成的組的稠合單環(huán)或多環(huán)基團(tuán):任選取代的C3-C12環(huán)烷基、任選取代的C3-C12環(huán)烯基、任選取代的3至12元雜環(huán)、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基。
13.如權(quán)利要求1至3和8至12任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)W是吡咯基。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中A1和相鄰的Rd基團(tuán)一起形成稠合多環(huán)基團(tuán)。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中所述化合物選自以下:
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Id):
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中每個(gè)Rd獨(dú)立選自由以下組成的組:Η和任選取代的C1-Cltl烷基。
18.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ie):
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中Y選自由以下組成的組:任選取代的C3-C12環(huán)烷基、任選取代的C3-C12環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、OR。和 SR。。
20.如權(quán)利要求1至14和16至19任一項(xiàng)所述的化合物，其中A1是任選取代的苯基。
21.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述化合物選自以下:
22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)W是含有I或2個(gè)氮環(huán)原子的5元雜芳基。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中環(huán)W經(jīng)兩個(gè)相鄰的Rd基團(tuán)取代，并且其中所述相鄰的Rd基團(tuán)一起形成任選取代的稠合苯基。
24.一種具有式(II)的化合物:
25.—種具有式(IIIa)的化合物:
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中R7和R8各自獨(dú)立選自由以下組成的組:任選取代的C1-Cl0烷基、任選取代的C2-Cl0烯基、任選取代的C2-Cl0炔基、任選取代的C3-C12環(huán)烷基、任選取代的C3-C12環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵代、ORc, SRc, NRcRc 、 C (0)0Rc、N02、CN、C (O) Rc, C (O)C (O)Rc, C (O) NRcRc 、 NRcC (O) Rc、NRcS(0)nRc、N (Rc) (C00Rc),NRcC (O)C (O) Rc、NRcC (O) NRCRC、 NRcS (0) nNRcRc、 NRcS (0)nRc、S(0)nRc、S (O)nNRcI、OC (0) OR。和(C=NRcJRc ;可選地，&和R8可以與它們連接的碳原子一起形成C (O)X3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基或3至8元雜環(huán)；或者可選地，R7和Rd可以一起形成選自由以下組成的組的稠合單環(huán)基團(tuán)=C5-C12環(huán)烷基X5-C12環(huán)烯基、5至12元雜環(huán)X5-C12芳基和5至12元雜芳基，每一個(gè)經(jīng)R8和Z2取代，并且任選地經(jīng)進(jìn)一步取代；或者進(jìn)一步可選地，R7或R8可以與Z2 —起形成C3-C12環(huán)烷基、C3-C12環(huán)烯基、3至12元雜環(huán)、芳基和雜芳基，每一個(gè)任選地經(jīng)取代。
27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中R7和R8各自獨(dú)立選自由以下組成的組:任選取代的C1-C4烷基和鹵代；或者R7和R8與它們連接的原子一起形成任選取代的C3-C6環(huán)烷基。
28.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中R7和R8之一是氫，并且另一個(gè)選自由以下組成的組:取代的C1烷基、任選取代的C2-Cltl烷基、任選取代的C2-Cltl烯基、任選取代的C2-Cw炔基、任選取代的C3-C12環(huán)烷基、任選取代的C3-C12環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵代、OR。、SR。、NRcI^C (O) ORc, NO2, CN, C (O) Rc, C (O)C (O) Rc,C (O) NRcRc > NRcC (O) Rc、NRcS (0)nRc、N (Rc) (C00Rc),NRcC (O)C (O) Rc > NRcC (O) NRcRc、NRcS (O)nNRcRc'NRcS (0)nRc、S (0)nRc、S (O)nNRcRc'OC (O)ORc ^P(C=NRc)Rc0
29.如權(quán)利要求27所述的化合物，其中R7和R8各自獨(dú)立選自由以下組成的組:任選取代的甲基和氟代；或&和&與它們連接的原子一起形成任選取代的環(huán)戊基或任選取代的環(huán)己基。
30.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中環(huán)W是5元含氮雜芳基或5元含氮雜環(huán)。
31.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中環(huán)W是噻吩基或呋喃基。
32.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中R7和R8與它們連接的碳原子一起形成C(O)。
33.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中環(huán)W選自由以下組成的組:
34.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIIb):
35.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIIc):
36.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組:
37.—種具有式(IVa)的化合物:
38.如權(quán)利要求37所述的化合物，其中環(huán)W是5元含氮雜芳基或5元含氮雜環(huán)。
39.如權(quán)利要求37所述的化合物，其中環(huán)W是噻吩基。
40.如權(quán)利要求37所述的化合物，其中環(huán)W是呋喃基。
41.如權(quán)利要求37所述的化合物，其中X是S(0)或S (O)20
42.如權(quán)利要求37所述的化合物，其中環(huán)W選自由以下組成的組:
43.如權(quán)利要求37所述的化合物，其中所述化合物具有式(IVb):
44.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中所述化合物具有式(IVc):
45.一種具有式(Va)的化合物:
46.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中環(huán)W是5元含氮雜芳基或5元含氮雜環(huán)。
47.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中環(huán)W是噻吩基。
48.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中環(huán)W是呋喃基。
49.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中環(huán)W選自由以下組成的組:
50.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中所述化合物具有式(Vb):
51.如權(quán)利要求45至50任一項(xiàng)所述的化合物，其中A4是任選取代的芳基。
52.如權(quán)利要求51所述的化合物，其中A4是任選取代的苯基。
53.如權(quán)利要求45至52任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z4選自由以下組成的組:任選取代的C3-C12環(huán)烷基、任選取代的C3-C12環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、OR。、SR。和 NRcRc。
54.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中所述化合物是:

55.一種具有式(Via)的化合物:
56.如權(quán)利要求55所述的化合物，其中環(huán)W是5元含氮雜芳基或5元含氮雜環(huán)，每一個(gè)經(jīng)一個(gè)或多個(gè)Rd取代。
57.如權(quán)利要求55所述的化合物，其中環(huán)W是噻吩基。
58.如權(quán)利要求55所述的化合物，其中環(huán)W是呋喃基。
59.如權(quán)利要求55所述的化合物，其中環(huán)W選自由以下組成的組:
60.如權(quán)利要求55所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIb):
61.如權(quán)利要求60所述的化合物，其中V1是C(0)R。。
62.如權(quán)利要求60至61任一項(xiàng)所述的化合物，其中A5是任選取代的苯基。
63.如權(quán)利要求60所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIc):
64.一種具有式(VId)的化合物:
65.如權(quán)利要求63所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIe):
66.如權(quán)利要求54至65任一項(xiàng)所述的化合物，其中A5是任選取代的芳基。
67.如權(quán)利要求66所述的化合物，其中A5是任選取代的苯基。
68.如權(quán)利要求60至67任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z5選自由以下組成的組:任選取代的C3-C12環(huán)烷基、任選取代的C3-C12環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、0R。、SR。和 NRcRc。
69.如權(quán)利要求60至68任一項(xiàng)所述的化合物，其中V1是0隊(duì)C(0)R。或C (O) 0R。。
70.如權(quán)利要求65所述的化合物，選自以下:
71.一種具有式(VII)的化合物:

72.如權(quán)利要求71所述的化合物，其中環(huán)T是選自由以下組成的組的5元含氮雜芳基或5元含氮雜環(huán):
73.如權(quán)利要求71所述的化合物，其中A6是任選取代的芳基。
74.如權(quán)利要求73所述的化合物，其中A6是任選取代的苯基。
75.如權(quán)利要求71至74任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z6選自由以下組成的組:任選取代的C3-C12環(huán)烷基、任選取代的C3-C12環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、0R。、SR。和 NRcRc。
76.如權(quán)利要求71所述的化合物，其中所述化合物選自以下:
77.一種具有式(VIIIa)的化合物:

78.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中環(huán)W是5元含氮雜芳基或5元含氮雜環(huán)。
79.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中環(huán)W是噻吩基。
80.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中環(huán)W是呋喃基。
81.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中環(huán)W選自由以下組成的組:
82.如權(quán)利要求77所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIIIb):


83.如權(quán)利要求82所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIIIc):
84.如權(quán)利要求77至83任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z7是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。
85.如權(quán)利要求77至84任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z7是任選取代的雜芳基。
86.如權(quán)利要求77至85任一項(xiàng)所述的化合物，其中A7是任選取代的苯基。
87.如權(quán)利要求86所述的化合物，其中所述化合物是:
88.—種具有式(IX)的化合物:


89.如權(quán)利要求88所述的化合物，其中A8選自由以下組成的組:任選取代的C1-Cltl烷基和任選取代的C2-Cltl烯基。
90.如權(quán)利要求88所述的化合物，選自由以下組成的組:
91.一種藥物組合物，包含藥學(xué)可接受的載體和前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物。
92.一種治療罹患蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)功能失調(diào)相關(guān)病狀的患者的方法，包括給所述患者施用有效量的權(quán)利要求1至90任一項(xiàng)的化合物。
93.一種治療罹患蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)功能失調(diào)相關(guān)病狀的患者的方法，包括給所述患者施用權(quán)利要求91的藥物組合物。
94.如權(quán)利要求92和93任一項(xiàng)所述的方法，其中所述病狀與選自由以下組成的組的蛋白的內(nèi)穩(wěn)態(tài)功能失調(diào)相關(guān):氨基己糖A、囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白、天冬氨酰葡糖胺酶、α-半乳糖苷酶A、半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、酸性神經(jīng)酰胺酶、酸性α-L-巖藻糖苷酶、保護(hù)性蛋白、組織蛋白酶A、酸性葡萄糖苷酶、酸性半乳糖苷酶、艾杜糖2-硫酸酯酶、a-L-艾杜糖苷酶、半乳糖腦苷脂酶、酸性α-甘露糖苷酶、酸性β_甘露糖苷酶、芳基硫酸酯酶B、芳基硫酸酯酶Α、Ν_乙酰半乳糖胺-6-硫酸鹽硫酸酯酶、酸性β -半乳糖苷酶、N-乙酰葡糖胺-1-磷酸轉(zhuǎn)移酶、酸性神經(jīng)鞘磷脂酶、NPC-1、酸性α-葡糖苷酶、氨基己糖B、肝素N-硫酸酯酶、α -N-乙酰葡糖胺糖苷酶、α -氨基葡糖胺N-乙酰轉(zhuǎn)移酶、N-乙酰葡糖胺-6-硫酸鹽硫酸酯酶、α I抗胰蛋白酶、α -N-乙酰半乳糖胺酶、α -神經(jīng)氨酸酶、β -葡糖醛酸酶、氨基己糖A和酸性脂肪酶、多聚谷氨酰胺、α-突觸核蛋白、Αβ肽、tau蛋白、hERG鉀通道、胰島淀粉樣多肽、運(yùn)甲狀腺素蛋白亨廷頓蛋白和超氧化物歧化酶。
95.如權(quán)利要求92至94任一項(xiàng)所述的方法，其中所述病狀選自由以下組成的組:亨廷頓病、阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、糖尿病和糖尿病并發(fā)癥。
96.如權(quán)利要求92至94任一項(xiàng)所述的方法，其中還施用有效量的第二劑，其中所述第二劑選自由以下組成的組:蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)劑和藥物伴侶分子。
97.一種藥物組合物，包含: 藥學(xué)可接受的載體或賦形劑； 第二劑，其選自由以下組成的組:蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)劑和藥物伴侶分子；和 權(quán)利要求1至90任一項(xiàng)的化合物。
98.一種治療罹患癌癥或腫瘤的患者的方法，包括給所述患者施用有效量的權(quán)利要求1至90任一項(xiàng)的化合物。
【文檔編號】A61P25/28GK103635230SQ201280031295
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年5月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月12日
【發(fā)明者】M·弗利, B·泰特, M·卡倫 申請人:普羅蒂斯特斯治療公司