將粘性液體涂敷到人皮膚的涂敷器系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于將粘性液體特別是透皮藥物制劑涂敷到人皮膚的涂敷器系統(tǒng)(1)，所述涂敷器系統(tǒng)(1)包括依次包含容納粘性液體的容器和用于計量所述液體的泵(5)的計量分配器(2)和可拆卸地連接到分配器(2)并且包含用于從分配器(2)接收計量量的液體的涂敷表面(6)的涂敷器(3)。涂敷表面(6)是凸的。
【專利說明】將粘性液體涂敷到人皮膚的涂敷器系統(tǒng)
[0001]本發(fā)明涉及用于將粘性液體特別是透皮藥物制劑涂敷到人皮膚的涂敷器系統(tǒng)，所述涂敷器系統(tǒng)包括，
[0002]依次包含容納所述粘性液體的容器和用于計量所述液體的泵的計量分配器和
[0003]可拆卸地連接到所述分配器并且包含用于從所述分配器接收計量量(劑量)的所述液體的涂敷表面的涂敷器。
[0004]如W02008/083423中所說明的，預先將局部液體例如防曬劑或含藥物的液體設置在可壓擠容器中或具有手指操作的泵的容器中，由此所述液體的一部分沉積在處理表面上或空閑手上用于后續(xù)涂敷到處理表面上。在任一種情況下，用空閑手將液體分散在處理表面上，其導致將液體涂敷到不同于處理表面的表面。用含藥物的液體處理對于空閑手來說并不總是可接受的，因為從容器分配的體積可能是處方劑量。在意欲在處方劑量使液體具有治療作用的情況中尤其是這樣。
[0005]通常期望提供這樣的器具，所述器具暫時保留用于涂敷到處理表面的液體。器具趨于在暫時保留液體和必須將液體釋放到處理表面上之間平衡。器具如刷子和海綿在將液體鋪展在處理表面上是有效的，然而它們趨于在將器具施用到處理表面以后保留一定體積的殘余液體。保留的體積可以根據(jù)應用而變化，并且因此難以用器具如刷子或海綿將計量劑量精確地施用到處理表面。
[0006]在W02008/083423中，認為合乎需要的是，提供能夠將液體涂敷到處理表面同時使殘余液體的保留最小化的器具，以及在使用后易于清洗的器具。在W02008/083423中，提供用于將一定體積的液體涂敷到處理表面的器具，包括其上安裝有限定接收所述體積液體的儲器空間的容器的支撐裝置，所述容器具有底座和壁。壁對于底座基本上是橫向的并具有用于將液體鋪展在處理表面上的工作表面。至少所述壁是可彈性變形的，因此在使用中當鋪展液體時工作表面與處理表面保持接觸。
[0007]根據(jù)W02008/083423的`涂敷器意在涂敷低粘度液體，典型地具有“小于300厘泊并通常為約150厘泊”的粘度的液體。
[0008]本發(fā)明的目的是提供改進的涂敷器系統(tǒng)，其允許將計量量的粘性液體如凝膠從涂敷表面精確地轉移到皮膚表面。
[0009]為此，在根據(jù)本發(fā)明的涂敷器系統(tǒng)中，涂敷表面是凸的。
[0010]在一個實施方案中，整個涂敷表面是凸的。在另一個實施方案中,涂敷表面是連續(xù)的并且特別地不包含用于計量來自內部供給的到表面的液體的孔或多孔區(qū)域。
[0011]在另一個實施方案中，涂敷表面是剛性的，即不可變形的。更具體地，優(yōu)選的是，形成表面的材料具有至少1.5GPa，優(yōu)選2至4GPa的楊氏模量。
[0012]根據(jù)本發(fā)明的涂敷表面基本上可以將計量的粘性液體完全轉移到皮膚上。
[0013]為了進一步增強粘性液體從涂敷表面到皮膚的轉移，優(yōu)選的是，涂敷表面是光滑的，優(yōu)選具有21級(stage21)或更光滑的紋理(根據(jù)VDI3400標準測量)。
[0014]根據(jù)本發(fā)明的涂敷器可與大量制造的標準計量泵組合使用，并且因此以相對低的成本提供良好的準確度。因為涂敷器表面提供計量的粘性液體的基本上完全的轉移，所以計量泵的準確度延伸至實際應用。
[0015]在一個實施方案中，分配器具有設定量的+/_15%，優(yōu)選地+/-10%的計量準確度，和/或被配置為每次分配提供0.5至2.5ml的計量量。在一個實施方案中，分配器每次分配提供1.0至2.0ml的計量量。在另一個實施方案中，分配器每次分配提供1.25ml的計里里。
[0016]在一個特別實用的實施方案中，涂敷器兼作分配器的蓋和/或包含套筒以接收和固定分配器，例如通過夾住或通過螺紋連接或卡銷(bayonet)連接。
[0017]在另一個實施方案中，涂敷器具有至少6.5厘米、優(yōu)選至少9厘米的總長度，并優(yōu)選不超過15厘米，和/或涂敷器的長度的至少50%適合作為手柄。因此，涂敷器足夠長以包封并固定分配器并且容許使用者有效且舒適地操作。在一個實施方案中，涂敷器具有約12厘米的總長度。
[0018]在另一個實施方案中，分配器含有粘度(在25°C )為至少3000厘泊，優(yōu)選為5000至50000厘泊，更優(yōu)選為17000至24000厘泊的粘性液體。因此，粘性液體，例如凝膠，將粘合到涂敷表面，減小在表面上計量的凝膠脫落的風險，例如由于使用者移動所致的。
[0019]該系統(tǒng)特別適合于涂敷包含睪酮或其衍生物的粘性液體。
[0020]當提及睪酮時，應理解其指的是雄激素留族激素17-β_羥雄留烯酮，其也被稱為(8R, 9S, 10R, 13S, 14S, 17S)_17_ 羥基—10，13- 二甲基-1, 2，6，7，8，9，11，12，14，15，16，17十二氫環(huán)戊[a]菲-3-酮(CAS登記號58-22-0)。
[0021]可用本發(fā)明的涂敷系統(tǒng)施用的其它雄激素的實例包括但不限于，睪酮的任何酯(如睪酮庚酸酯、丙酸酯、環(huán)戊丙酸酯、苯乙酸酯、乙酸酯、異丁酸酯、丁環(huán)甲酸酯、庚酸酯、癸酸酯、十一酸酯、癸酸酯和異癸酸酯)，4_ 二氫睪酮，和睪酮的任何藥用衍生物諸如例如甲基睪酮、睪內酯、羥甲烯龍(oxymetholone)和氟甲睪酮。這些雄激素可單獨使用或以兩種或多種的組合使用。
[0022]該系統(tǒng)還適于施用這樣的透皮藥物制劑，所述透皮藥物制劑含有至少一種活性劑和以足以溶解所述至少一種活性成分的量存在的溶劑體系。
[0023]在一個實施方案中，粘性液體是包含如在US7, 198，801中指定的活性劑和溶劑體系的制劑。在具體實施方案中，制劑中的活性劑是睪酮或其衍生物。
[0024]用本發(fā)明的涂敷器施用的優(yōu)選的睪酮制劑的實例在PCT申請?zhí)朠CT/EP2012/050695 中說明。
[0025]在一個實施方案中，粘性液體是這樣的制劑，所述制劑包含量在約5-50重量％之間的C2-C4鏈烷醇、量在約1-30重量％之間的多元醇、量在約0.2-25重量％之間的二乙二醇的單烷基醚、量在約0.05-4重量％之間的膠凝劑、量在約0.05-1重量％之間的中和劑和量在約0.001-5.0重量％之間的螯合劑。
[0026]除非另外明確指明，術語“包含”用于本申請的上下文中以指示除了明確提及的成員以外可任選地存在另外的成員。然而，作為本發(fā)明的具體實施方案，預期的是，術語“包含”涵蓋沒有另外成員存在的可能性。換言之，對于該實施方案，“包含”應理解為具有“由……組成”的含義。
[0027]下面的詳細描述公開了本發(fā)明的各個特征的特定和/或優(yōu)選的變體。本發(fā)明還預期作為特別優(yōu)選的實施方案的那些實施方案，所述實施方案是通過將本發(fā)明的兩個以上特征的所述的兩個以上的特定和/或優(yōu)選的變體組合而產(chǎn)生的。
[0028]除非另外明確地指明，本申請中相對量的全部指示以重量/重量為基礎做出。由通用術語表征的組分的相對量的指示意在表示由所述通用術語覆蓋的全部特定變體或成員的總量。如果由通用術語限定的某組分被指定為以某一相對量存在，并且如果該組分被進一步表征為由該通用術語覆蓋的特定變體或成員，則意圖是，不額外存在由該通用術語覆蓋的其它變體或成員以致由該通用術語覆蓋的組分的總相對量超過指定的相對量，更優(yōu)選地，在這種情況下，根本不存在由該通用術語覆蓋的其它變體或成員。
[0029]當在本文中使用時，術語“C2至C4鏈烷醇”應被理解為包括一種或多種用羥基基團(-0H)取代的C2至C4烷烴。在一個實施方案中，包含在要用本發(fā)明的涂敷器施用的制劑中的鏈烷醇是選自由乙醇、異丙醇和正丙醇組成的組的一種或多種。在另一個實施方案中，所述鏈烷醇是乙醇。在另一個實施方案中，所述鏈烷醇是以約44.0重量％的量存在的乙醇。[0030]當在本文中使用時，術語“多元醇”應被理解為包括被兩個以上的羥基取代的C2至C6烷烴或C2至C6烯烴中的一種或多種。
[0031]在一些實施方案中，包含在要用本發(fā)明的涂敷器施用的制劑中的多元醇是選自由乙二醇、丙二醇、丁二醇和己二醇組成的組中的一種或多種。在一個實施方案中，所述多元醇是丙二醇。在另一個實施方案中，所述多元醇是以約20.0重量％的量存在的丙二醇。
[0032]當在本文中使用時，術語“二乙二醇的單烷基醚”應被理解為包括一種或多種被Cl至C6烷基醚取代的二乙二醇。
[0033]在一個實施方案中，包含在要用本發(fā)明的涂敷器施用的制劑中的二乙二醇的單烷基醚是二乙二醇單乙醚(DGME)和二乙二醇單甲醚中的一種或兩種。在另一個實施方案中，二乙二醇的單烷基醚是二乙二醇單乙醚。在另一個實施方案中，所述二乙二醇的單烷基醚是量為約5.0重量％的二乙二醇單乙醚。
[0034]當在本文中使用時，術語“膠凝劑”應被理解為包括能夠改變制劑粘度的任何試劑。用于要用本發(fā)明的涂敷器施用的制劑的膠凝劑可以是選自包括下列的組的一種或多種:卡波姆、羧乙烯或聚丙烯酸如卡波姆或聚羧乙烯(carbopol)980NF(CARB0P0LTM980NF)或 940NF、981 或 941NFU382 或 1342NF、5984 或 934NF、ETD2020、2050、934P NF、971P NF、974P NF JPNoveon AA-1USP，纖維素衍生物如乙基纖維素(EC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、乙基羥乙基纖維素(EHEC)、羧甲基纖維素(CMC)、羥丙基纖維素(HPC) (Klucel不同等級)、羥乙基纖維素(HEC) (Natrosol等級)、HPMCP55和Methocel等級,天然樹膠如阿拉伯膠、黃原膠、瓜爾膠，和藻酸鹽，聚乙烯吡咯烷酮衍生物如Kollidon等級，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物如Lutrol F等級68和127，脫乙酰殼多糖，聚乙烯醇，果膠，和硅酸鎂鋁等級。叔胺，如三乙醇胺(triethanolamine)或三乙醇胺(trolamine),也可以包含在制劑中以增稠和中和所述體系。
[0035]在一個實施方案中，包含在用本發(fā)明的涂敷器施用的制劑中的膠凝劑是卡波姆?？ú飞婕耙活惥哂懈叻肿恿康谋┧岬木畚?，其與若干種多元醇烯丙基醚中的任何交聯(lián)?？ú返姆窍拗菩詫嵗强ú?40、卡波姆973、卡波姆980NF、卡波姆C980NF(其中數(shù)字表示聚合物鏈的平均分子量)。在一個特定實施方案中，包含在由本發(fā)明的涂敷器施用的制劑中的膠凝劑是卡波姆C980NF。在又一個實施方案中，膠凝劑是卡波姆C980NF，其量為1.20重量％。
[0036]當在本文中使用時，術語“中和劑”應被理解為包括能夠中和用本發(fā)明的涂敷器施用的制劑的酸性或堿性組分以便獲得穩(wěn)定且均勻的制劑的一種或多種試劑。中和劑的非限制性實例包括:二乙胺，二異丙胺，三元胺如三乙醇胺或氨丁三醇，四羥丙基乙二胺，和堿如KOH或NaOH溶液。
[0037]在一個實施方案中，包含在由本發(fā)明的涂敷器施用的制劑中的中和劑是三乙醇胺(也可互換地稱為三乙醇胺)。在另一個實施方案中，中和劑是三乙醇胺，其量約為0.35重量％。
[0038]當在本文中使用時，術語“螯合劑”應被理解為包括絡合和離析殘留的痕量的易于引起凝膠基質物理降解的游離多價陽離子(由此引起粘度損失和制劑的分解)的一種或多種試劑。 [0039]在一個實施方案中，包含在由本發(fā)明的涂敷器施用的制劑中的螯合劑是乙二胺四乙酸二鈉。在另一個實施方案中，螯合劑是乙二胺四乙酸二鈉，其量約為0.06重量％。
[0040]當在本文中使用時，術語“溶劑”可以包括適合用于透皮制劑的任何類型的溶劑，并且可以與用本發(fā)明的涂敷器施用的制劑的任何其它組分相同或不同，本文中如上所詳述。在一個實施方案中，包含在由本發(fā)明的涂敷器施用的制劑中的溶劑是水。
[0041]在一個實施方案中，由本發(fā)明的涂敷器施用的制劑包含2重量％的睪酮、C2-C4鏈烷醇、多元醇和二乙二醇的單烷基醚，其中所述制劑基本不含長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯。
[0042]長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯的省略提供了沒有由包含一種或多種這樣的化合物的制劑引起的令人不快的氣味、刺激和/或油膩質地的制劑，從而產(chǎn)生更大的患者依從性。
[0043]當在本文中使用時，“長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯”應被理解為包括具有8個以上碳原子的支鏈或直鏈碳體的脂肪醇和脂肪酸，及其酯，即，具有8個以上碳原子的支鏈或直鏈酸部分或具有8個以上碳原子的支鏈或直鏈醇部分的脂肪酯。
[0044]當在本文中使用時，“基本上不含長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯”應理解為指的是，以小于約0.1重量％的總量包含脂肪醇、脂肪酸和/或脂肪酯。
[0045]在一個實施方案中，由本發(fā)明的涂敷器施用的制劑包含2重量％的睪酮、44.0重量％的乙醇、20.0重量％的丙二醇和5.0重量％的二乙二醇單乙基醚，其中所述制劑基本上不含長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯。
[0046]在另一個實施方案中，由本發(fā)明的涂敷器施用的制劑包含2重量％的睪酮、44.0重量％的乙醇、20.0重量％的丙二醇、5.0重量％的二乙二醇單乙基醚、1.20重量％的卡波姆、0.35重量％的三乙醇胺、0.06重量％乙二胺四乙酸二鈉和水(適量)，其中所述制劑基本不含長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯。
[0047]在另一個實施方案中，由本發(fā)明的涂敷器施用的制劑包含2重量％的睪丸酮、44.0重量％的乙醇、20.0重量％的丙二醇、5.0重量％的二乙二醇單乙醚、1.20重量％的卡波姆、0.35重量％的三乙醇胺、0.06重量％的乙二胺四乙酸二鈉和水(適量)。
[0048]在另一個實施方案中，由本發(fā)明的涂敷器施用制劑包含I重量％的睪酮、C2-C4的鏈烷醇、多元醇和二乙二醇的單烷基醚，其中所述制劑基本上無長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯。
[0049]在另一個實施方案中，由本發(fā)明的涂敷器施用制劑包含I重量％的睪酮、44.0重量％的乙醇、20.0重量％的丙二醇和5.0重量％的二乙二醇單乙醚，其中所述制劑基本上不含長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯。
[0050]在另一個實施方案中，由本發(fā)明的涂敷器施用的制劑包含I重量％的睪酮、44.0重量％的乙醇、20.0重量％的丙二醇、5.0重量％的二乙二醇單乙醚、1.20重量％卡波姆、
0.35重量％三乙醇胺、0.06重量％乙二胺四乙酸二鈉和水(適量)，其中所述制劑基本上不含長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯。
[0051]在另一個實施方案中，由本發(fā)明的涂敷器施用的制劑由以下組成:1重量％的睪酮、44.0重量％的乙醇、20.0重量％的丙二醇、5.0重量％的二乙二醇單乙醚、1.20重量％卡波姆、0.35重量％三乙醇胺、0.06重量％乙二胺四乙酸二鈉和水(適量)。
[0052]在一些實施方案中，由本發(fā)明的涂敷系統(tǒng)施用的制劑還包含緩沖劑、保濕劑、濕潤劑、表面活性劑、抗氧化劑、軟化劑或緩沖劑中的至少一種。
[0053]在一個具體實施方案中，本發(fā)明提供涂敷系統(tǒng)以將睪酮或其衍生物經(jīng)皮施用到需要其的患者，例如用于治療與降低的內源性睪酮生成相關的疾病或病癥。
[0054]“與降低的內源性睪酮生成相關的疾病和病癥”應被理解為包括任何這樣的疾病或病癥，所述疾病或病癥直接或間接地涉及其中睪酮的內源性生成減少或基本上不存在或被終止的哺乳動物受試者的病癥。與降低的內源性睪酮生成相關的疾病和病癥涉及激素病癥，如但不限于，例如性腺功能減退癥(hypogonadism)、女性性功能障礙(sexualdisorder)、活動減退性功能障礙(hypoactive sexual disorder)和腎上腺機能不全(adrenal insufficiency)。
[0055]粘性液體，尤其是透皮藥物制劑，可以用本發(fā)明的涂敷系統(tǒng)局部施用到任何身體部位，例如，但不限于，胸、大腿、大腿內側、腹、肩、上臂、上身軀干、背、頸、腳、手、腋或陰囊。在一個實施方案中，將凝膠形式的制劑施用到約IOOcm2至高達約1500cm2的皮膚區(qū)域。
[0056]在另一個方面中，本發(fā)明提供包括至少一個包含如上所詳述的含有睪酮的制劑的本發(fā)明的涂敷器系統(tǒng)及其使用說明書的試劑盒。在一個實施方案中，所述說明書至少包括以下步驟:將涂敷器從分配器移除、將一定劑量的凝膠計量到涂敷表面上以及將所述劑量涂敷到皮膚上。
[0057]在一個實施方案中，本發(fā)明的試劑盒包括涂敷器系統(tǒng)，其適合于分配預定測量量的所述睪酮制劑。在具體實施方案中，預定量是1.25ml/分配。
[0058]在又一個具體的實施方案中，本發(fā)明涂敷器系統(tǒng)每次分配分配1.25ml的制劑，所述制劑由以下組成:2重量％的睪酮、44.0重量％的乙醇、20.0重量％的丙二醇、5.0重量％的二乙二醇單乙醚、1.20重量％的卡波姆、0.35重量％的三乙醇胺、0.06重量％的乙二胺四乙酸二鈉和水(適量)。
[0059]為了提供對本發(fā)明背景的更深入了解，請注意下列專利出版物。
[0060]US2005/0054991涉及用于將藥物制劑直接局部施用到哺乳動物皮膚的給藥裝置。該裝置包括能夠儲存藥物制劑的至少一個單位劑量的殼體；適于將單位劑量的藥物制劑直接局部施用到皮膚上的涂敷器；以及能夠計量從第一位置到第二位置的單一單位劑量的藥物制劑的致動器，在所述第一位置中所述單位劑量儲存在殼體中，在所述第二位置中所述單一單位劑量在涂敷器上的裝置外部，從而可局部施用所述單一單位劑量。
[0061] US2007/0000946涉及用于乳膏基的藥物的劑量給藥的分配器，其包括筒，具有從其延伸的螺紋桿的底座，具有至少一個與筒嚙合的柔性密封件，和用于將分配的乳膏鋪展到使用者皮膚上的其中具有孔的涂敷器蓋。
[0062]EP1514492涉及用于儲存和分配化妝產(chǎn)品的裝置，其包括可用從容器遞送的產(chǎn)品再填充的部件。該再填充部件具有施用部件，例如海綿。
[0063]US2007/0166361涉及用于將活性劑諸如雌二醇經(jīng)皮或經(jīng)粘膜施用的制劑。
[0064]W02009/064762公開了分配器，其中包括限定供給室的主體，用于保持組合物的供給。該分配器還包括具有含配置在外部的凹施用表面的前側并且足夠大以承受患者皮膚用于對其施用組合物的施用部分，和用于將組合物從供給室遞送到施用表面的將供給室與施用表面流體連通的導管。
[0065]W02006/005135公開了包括用于容納物質、藥物或液體的盛器(W02006/005135的圖中的標號6)的容器，并具有可以將物質分散的通向盛器(6)的開口(7)，并具有鄰近開口的用于將液體薄層鋪展和精確遞送到皮膚區(qū)域上的圓形的和圓頂?shù)臄U展表面(15)。在圖15中所示的實施方案中，鋪展表面(15)是稍微凸起的形式，具有圓角邊緣和圓形形狀。該盛器(6)優(yōu)選容納50 μ I至500 μ I的在20°的環(huán)境溫度具有約2.5厘泊的粘度的液體。
[0066]W02007/140542公開了用于從分配裝置(I)分配洗劑的涂敷器(在W02007/140542的圖中的標號2)。涂敷器包括用于接收從分配裝置(I)分配的經(jīng)測量體積的洗劑的盛器
(13)。盛器(13)包括可收縮的容器空間(15)。容器空間(15)的收縮導致洗劑通過由外構件(14)中孔(18)形成的通道。外部件(14)的外表面(21)提供了，優(yōu)選是基本凸起的，用于將洗劑鋪展在使用者的處理表面(20)上的鋪展表面。
[0067]在本發(fā)明的框架中，術語“粘性液體”包括，但不限于，凝膠劑、乳劑、霜劑、洗劑和膏劑。
[0068]現(xiàn)在將參照示意性表示根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實施方案的附圖更加詳細地說明本發(fā)明。
[0069]圖1是根據(jù)本發(fā)明的涂敷器和分配器的透視圖。
[0070]圖2是圖1中所示的涂敷器的分解圖。
[0071]圖3Α至3D圖解將粘性液體施用到人皮膚的方法的步驟。
[0072]圖1和圖2顯示根據(jù)本發(fā)明的用于將透皮藥物制劑施用到人皮膚的涂敷器系統(tǒng)I。該系統(tǒng)包括計量分配器2和被夾到所述分配器上的涂敷器3。
[0073]分配器2是所謂的無氣計量分配器，其包括一個圓柱形殼體4和計量泵5。所述殼體含有例如由鋁和聚乙烯多層箔制成的袋(未顯示)以確保針對氧氣和紫外線保護內部的液體。計量泵是通過推動而驅動的并且利用每次驅動遞送恒定和精確的劑量，例如1.25毫升+/-5%。合適的無氣計量泵是市售的,例如來自Lablabo。
[0074]涂敷器包括凸起的、連續(xù)的涂敷表面6，用于接收來自分配器2的計量量的粘性液體。在該實施例中，表面是夾配合(clamp fitted)和/或焊接到套筒8的遠端中的插入件7的部分。插入件由塑性體，例如丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)制成，具有例如3GPa的楊氏模量。涂敷表面光滑，具有21級或更光滑的紋理(根據(jù)VDI3400標準測量)。
[0075]表面6設置有符號9以指示用于將粘性液體計量到其上的最佳位置。在該實施例中，所述符號包括液滴形和圍繞所述液滴形的圓以指示最佳位置的邊界。[0076]如圖1中所示，涂敷器兼作分配器的蓋。為此，套筒8利用其近端以夾緊的方式配合在分配器2周圍。
[0077]在該實施例中，涂敷器具有118毫米的長度并且套筒長度的約90%設置有彈性手柄10。該手柄在距離涂敷表面一定距離處結束，以在兩者之間提供屏障。
[0078]為了防止任何殘留物在其它表面(例如毛巾或人，如涂敷器系統(tǒng)的使用者的家庭成員)上擦掉，提供由例如聚碳酸酯制成的衛(wèi)生蓋11以在使用后覆蓋涂敷表面。
[0079]圖3A到3D顯示用本發(fā)明的涂敷器將凝膠施用到人皮膚的方法的典型步驟。將衛(wèi)生蓋從施用表面移走(圖3A)，并將涂敷器從分配器移走(圖3B)，沒有特定的順序。將單劑量的凝膠計量到施用表面(圖3C)并且將所述劑量施用到皮膚上，優(yōu)選將凝膠鋪展在更寬的區(qū)域上(圖3D)以促進吸收。如果指明了雙倍或三倍量，則可以相應地重復這后兩個步驟。
[0080]根據(jù)本發(fā)明的涂敷器系統(tǒng)允許使用大批量制造的標準計量泵，并因此以相對低的成本提供良好的準確度，并且使計量到施用表面上的粘性液體的量從所述表面基本上完全轉移到皮膚。
[0081]實驗
[0082]在18個成年性腺機能減退的男性(即早晨基線血清睪酮濃度<300ng/dL的男性)中進行2階段、開放標記、連續(xù)劑量遞增研究以評估三種體積(1.25,2.50和3.75mL)的睪酮凝膠制劑的藥代動力學。凝膠制劑由2重量％的睪酮、44重量％的乙醇、20.0重量％的丙二醇、5重量％的二乙二醇單乙醚、1.20重量％的卡波姆、0.35重量％的三乙醇胺、0.06重量％的乙二胺四乙酸二鈉和水組成(下文稱為“凝膠”)。用附圖中所示的和以上描述的涂敷器或通過手施用將其施用到肩/上臂。
[0083]成年性腺機能減退的男性中的研究的目標是:
[0084]1.研究用利用本發(fā)明的涂敷器涂敷到肩/上臂的三種體積(1.25、2.50和
3.75mL)的凝膠中的每一種治療7天后的總睪酮(和二氫睪酮(DHT))的穩(wěn)態(tài)藥代動力學；
[0085]2.研究用通過手涂敷到肩/上臂的一個體積(2.50mL)的凝膠處理7天后的總睪酮(和DHT)的穩(wěn)態(tài)藥代動力學。
[0086]當通過本發(fā)明的涂敷器施用時，以1.25mL(23mg/泵驅動)的等分試樣遞送凝膠。每次涂敷施用總計1.25mL(23mg, I次泵驅動)、2.50mL (46mg, 2次泵驅動)或3.75mL(70mg,3次泵驅動)。
[0087]受試者用手涂敷2.50mL凝膠達7天，隨后是7天的清洗期。在清洗后，受試者利用本發(fā)明的涂敷器以連續(xù)遞增方式涂敷三種體積的凝膠(1.25,2.50和3.75mL)，在治療期(各7天)之間沒有清洗期。在隨訪(Visit)4(2.50mL，手)、7(1.25mL，涂敷器)、9 (2.50mL，涂敷器)和11 (3.75mL，涂敷器)，在涂敷前以及在涂敷后2、4、6、8、10、12和24小時測定總睪酮和DHT血液水平，用于確定AUC τ (曲線下面積)、Cmax (最高濃度)、Cavg (平均濃度)和預計響應速率(具有在300至1050ng/dL的治療范圍內的總睪酮濃度的患者的百分比)?；颊哌€被要求說明他偏愛的具體涂敷方法。
[0088]從篩選隨訪到最后一次隨訪的每位受試者的治療期的持續(xù)時間大約為70天。
[0089]結果顯示在下面的表1和表2中。
【權利要求】
1.用于將粘性液體特別是透皮藥物制劑涂敷到人皮膚的涂敷器系統(tǒng)(I)，所述涂敷器系統(tǒng)Q)包括 依次包含容納所述粘性液體的容器和用于計量所述液體的泵(5)的計量分配器(2)和 可拆卸地連接到所述分配器(2)并且包含用于從所述分配器(2)接收計量量的所述液體的涂敷表面(6)的涂敷器(3)， 其特征在于，所述涂敷表面(6)是凸的。
2.根據(jù)權利要求1的涂敷器系統(tǒng)(I)，其中所述涂敷表面(6)是連續(xù)的。
3.根據(jù)權利要求1或2的涂敷器系統(tǒng)(I)，其中所述涂敷表面(6)是剛性的。
4.根據(jù)權利要求3的涂敷器系統(tǒng)(6)，其中形成所述涂敷表面(6)的材料具有至少1.5GPa，優(yōu)選至少2.0GPa的楊氏模量。
5.根據(jù)權利要求3或4的涂敷器系統(tǒng)(I)，其中所述涂敷表面(I)是光滑的，優(yōu)選具有21級或更光滑的紋理。
6.根據(jù)前述權利要求中任一項的涂敷器系統(tǒng)(I)，其中所述分配器(2)具有+/-15%，優(yōu)選+/-10%的計量準確度，和/或被配置為每次分配提供0.5至2.5ml的計量量。
7.根據(jù)前述權利要求中任一項的涂敷器系統(tǒng)(I)，其中所述涂敷器(3)兼作為所述分配器⑵的蓋。
8.根 據(jù)權利要求7的涂敷器系統(tǒng)(I)，其中所述涂敷器(3)包括用于接收并固定所述分配器⑵的套筒⑶。
9.根據(jù)權利要求8的涂敷器系統(tǒng)(I)，其中所述涂敷器(3)具有至少6，5厘米，優(yōu)選至少9厘米的總長度和/或所述涂敷器(3)的長度的至少50%適合作為手柄(10)。
10.根據(jù)前述權利要求中任一項的涂敷器系統(tǒng)(I)，其中所述涂敷表面(6)包括符號(9)以標記上用于計量所述粘性液體的最佳位置。
11.根據(jù)前述權利要求中任一項的涂敷器系統(tǒng)(1)，其中所述粘性液體(在25°C)具有至少3000厘泊、優(yōu)選5000至50000厘泊的粘度。
12.根據(jù)前述權利要求中任一項的涂敷器系統(tǒng)(I)，其中所述粘性液體含有睪酮或其衍生物。
13.根據(jù)前述權利要求中任一項的涂敷器系統(tǒng)(I)，其中所述藥物制劑包含至少一種活性劑和以足以溶解所述至少一種活性劑的量存在的溶劑體系。
14.根據(jù)權利要求13的涂敷器系統(tǒng)(I)，其中所述至少一種活性劑是睪酮或其衍生物。
15.根據(jù)權利要求13或14的涂敷器系統(tǒng)(I)，其中所述制劑包含量在約5-50重量％之間的鏈烷醇、量在約1-30重量％之間的多元醇、量在約0.2-25重量％之間的滲透增強劑、量在約0.05-4重量％之間的膠凝劑、量在約0.05-1重量％之間的中和劑和量在約0.001-5.0重量％之間的螯合劑。
16.根據(jù)權利要求15的涂敷器系統(tǒng)(I)，其中所述制劑包含I重量％-2重量％的睪酮、C2至C4鏈烷醇、多元醇和二乙二醇的單烷基醚，其中所述制劑基本不含長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯。
17.根據(jù)權利要求16的涂敷器系統(tǒng)(I)，其中所述制劑包含I重量％-2重量％的睪酮、·44.0重量％的乙醇、20.0重量％的丙二醇和5.0重量％的二乙二醇單乙醚，其中所述制劑基本不含長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯。
18.根據(jù)權利要求17的涂敷器系統(tǒng)(I)，其中所述制劑包含I重量％-2重量％的睪酮、44.0重量％的乙醇、20.0重量％的丙二醇、5.0重量％的二乙二醇單乙醚、1.20重量％卡波姆、0.35重量％三乙醇胺、0.06重量％乙二胺四乙酸二鈉和水(適量)，其中所述制劑基本不含長鏈脂肪醇、長鏈脂肪酸和長鏈脂肪酯。
19.根據(jù)權利要求18的涂敷器系統(tǒng)(I)，其中所述制劑由下列組成:1重量％-2重量％的睪酮、44.0重量％的乙醇、20.0重量％的丙二醇、5.0重量％的二乙二醇單乙醚、1.20重量％卡波姆、0.35重量％三乙醇胺、0.06重量％乙二胺四乙酸二鈉和水(適量)。
20.根據(jù)權利要求16-19的涂敷器系統(tǒng)(I)，其中所述制劑包含2重量％的睪酮。
21.試劑盒，所述試劑盒包含前述權利要求中任一項的涂敷器系統(tǒng)(I)，及其使用說明。
22.根據(jù)權利要求21的試劑盒，所述試劑盒適于分配1.25ml的制劑/分配，所述制劑由以下組成:2重量％的睪酮、44.0重量％的乙醇、20.0重量％的丙二醇、5.0重量％的二乙二醇單乙醚、1.20重 量％卡波姆、0.35重量％三乙醇胺、0.06重量％乙二胺四乙酸二鈉和水(適量)。
【文檔編號】A61K9/06GK103619403SQ201280031395
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2012年6月20日 優(yōu)先權日:2011年6月27日
【發(fā)明者】達里奧·卡拉拉, 約翰·愛德華·伯克, 戴維·喬治·魯濱遜, 羅伯特·彼得·費爾納 申請人:輝凌公司