新型雙氨基喹啉化合物及其制備的藥物組合物和它們的用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新型的雙氨基喹啉化合物、包含這些新型雙氨基喹啉化合物的藥物組合物以及在生物系統(tǒng)中用于抑制自噬的方法。作為本發(fā)明的另一個方面，根據(jù)本發(fā)明單獨使用化合物和/或組合物，或與至少一種額外的抗癌劑聯(lián)合治療癌癥患者的方法。作為本發(fā)明的另一個方面，采用根據(jù)本發(fā)明的化合物治療病狀和/或病況的方法，其中抑制自體吞噬起到良好的治療作用，所述病狀和/或病況包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、瘧疾、抗磷脂抗體綜合癥、狼瘡、慢性蕁麻疹和干燥（Sjogren′s）病。
【專利說明】新型雙氨基喹啉化合物及其制備的藥物組合物和它們的用途
[0001]相關(guān)申請及基金資助
[0002]本申請要求了標題與本申請一樣的美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)，其申請?zhí)枮閁S61/480,641,申請日為2011年4月29日，該申請的全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
[0003]本發(fā)明由政府 支持完成，由美國國家癌癥研究所的Abramson癌癥中心試辦基金贊助。政府擁有本發(fā)明的某些權(quán)利。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明涉及新型的雙氨基喹啉化合物、包含這些新型雙氨基喹啉化合物的藥物組合物以及在生物系統(tǒng)中用于抑制自噬的方法。作為本發(fā)明的另一個方面，根據(jù)本發(fā)明單獨使用化合物和/或組合物，或與至少一種額外的抗癌劑聯(lián)合治療癌癥患者的方法。作為本發(fā)明的另一個方面，單獨采用本發(fā)明化合物聯(lián)合放射治療，或與本文另作說明的額外的抗癌劑聯(lián)合的用途。作為本發(fā)明的另一個方面，采用根據(jù)本發(fā)明的化合物治療病狀和/或病況的方法，其中抑制自體吞噬起到良好的治療作用，所述病狀和/或病況包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、瘧疾、抗磷脂抗體綜合癥、狼瘡、慢性蕁麻疹和干燥(Sjogren' s)病。
【背景技術(shù)】
[0005]自噬由將細胞器和蛋白隔離在自噬小泡(AV)中，并通過溶酶體融合將其消化(I)組成。自噬允許腫瘤細胞在代謝和治療壓力下存活(2-5)。多篇文獻指出，治療誘導的自噬對許多的抗癌劑是重要的抵抗機制。
[0006]氯喹(CQ)(化合物1，圖1)衍生物通過抑制溶酶體來阻斷自噬(3、6、7)。氯喹和安慰劑與卡莫司汀和放射療法治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的隨機對照III期臨床試驗中，報道了用氯喹治療的患者中存活時間翻倍的趨勢。基于這些結(jié)論，已經(jīng)啟動了將癌癥治療與羥化氯喹(HCQ ;圖1化合物2)(增加劑量時比氯喹更安全)聯(lián)合的臨床試驗。初步結(jié)果顯示，這些聯(lián)合具有活性(9)，但是，是否由于HCQ的加入使得活性恒定依然不清楚。抑制自噬需要高微摩爾濃度的HCQ。雖然在癌癥患者中存在一些使用HCQ抑制自噬的藥效證據(jù)，但不是恒定的，因為在所有患者中都沒有獲得足夠的濃度(10)。開放更多潛在的自噬抑制劑的需求沒有得到滿足。利用多價賦予的熱力學優(yōu)勢(11、12)，氯喹的二聚體類似物的設(shè)計和合成已經(jīng)是有超過10年的深入研究對象了( 13-15)。Vennerstrom (14)的一份早期報告描述了異烷烴橋接的雙喹啉的合成，其作為潛在的抗瘧藥，但是沒有一個化合物具有充分的抗痕疾活性來保證進一步的研究。其后，Sergheraert (13)報道了四喹啉，即雙喹啉的二聚體，其能提供有效的抗瘧藥，證實了多價策略的應用能提供增加的效力的可能性，至少對于抗瘧活性來說。
[0007]最近，Lee (16)描述了 AKT抑制劑的增強作用通過氟化喹啉類似物來實現(xiàn)。Solomon (17)報道了基于使用哌嗪連接物,來制備“改變位置(reposition)的”氯喹二聚體。這些結(jié)果暗示了這些喹啉類似物可以作為有效癌癥化學治療的新組別發(fā)展的基礎(chǔ)。[0008]發(fā)明目標
[0009]本發(fā)明的目的是提供新型的化合物用于在生物系統(tǒng)中抑制自噬，特別地，包括需要幫助的患者或?qū)ο蟆?br> [0010]本發(fā)明的另一個目的是治療病狀和/或病況，其中患者或?qū)ο蟮牟詈?或病況受益于自噬的抑制。
[0011]本發(fā)明的又一個目的是提供藥物組合物，其用于抑制自噬，特別地，與包括癌癥及其轉(zhuǎn)移的病狀和/或病況相關(guān)的自曬。
[0012]本發(fā)明的進一步目的是采用本發(fā)明的化合物、組合物和/或方法抑制、治療或預防需要幫助的患者或?qū)ο蟮陌┌Y，包括癌癥的轉(zhuǎn)移。
[0013]本發(fā)明的另一個目的是抑制、治療或預防疾病，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、瘧疾、抗磷脂抗體綜合癥、狼瘡、慢性蕁麻疹和干燥(Sjogren' s)病等，在這些疾病中，抑制自噬能提供有利的效果。
[0014]本發(fā)明的這些和/或其他目的中的任意一個或多個可容易地從接下來本發(fā)明的說明書中收集到。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]本發(fā)明涉及化學結(jié)構(gòu)I的化合物:
[0016]
【權(quán)利要求】
1.一種具有以下化學結(jié)構(gòu)I的化合物:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1和R1,每個獨立地為H、鹵代基團、硝基或三氣甲基基團。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R和R'每個獨立地為H、任選取代的C1-C3烷基，其本身任選地被至少一個羥基、烷氧基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基團取代，其中所述氨基或所述單烷基氨基團任選在氨基的位置被7-取代-4-喹啉基取代，其中所述氨基連接到喹啉基的4-位置，以及所述喹啉基的7-位置被權(quán)利要求1所述的R1或R1,取代，或所述單烷基氨基或二烷基氨基的一個或兩個烷基本身進一步任選地被至少一個羥基、烷氧基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基團取代，其中所述氨基或所述單烷基氨基任選在氨基的位置被一個或兩個1-取代-喹啉基取代，其中，所述氨基連接到喹啉基的4-位置，以及所述喹啉基的7-位置被權(quán)利要求1所述的R1或R1,取代，并且每個所述的烷氧基可進一步被一烷氧基，優(yōu)選甲氧基取代(從而形成一二醚取代基)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中，L是 -(CH2Y)n-X- (Y/ CH2)n—基團，其中X是N-R" ;n是1、2或3 ;Y和Y'每個獨立地為不存在或CH2 ;以及R"為H或任選取代的C1-C3烷基，其本身任選地被至少一個羥基、烷氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基團取代，其中所述氨基或所述單烷基氨基團任選在氨基的位置被7-取代-4-喹啉基取代，其中所述氨基連接到喹啉基的4-位置，以及所述喹啉基的7-位置被權(quán)利要求1所述的R1或R1,取代，或所述單烷基氨基或二烷基氨基的一個或兩個烷基本身進一步任選地被至少一個羥基、烷氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基團取代，其中所述氨基或所述單烷基氨基任選在氨基的位置被一個或兩個7-取代-喹啉基取代，其中，所述氨基連接到喹啉基的4-位置，以及所述喹啉基的7-位置被權(quán)利要求1所述的R1或R1,取代，并且每個所述的烷氧基可進一步被第二烷氧基取代，從而形成一二醚取代基。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的化合物，其中，所述C1-C3烷基基團被一氨基取代，所述氨基被一個7-取代-4-喹啉基團取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述烷基是C2烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的化合物，其中，所述C1-C3烷基基團被一烷氧基取代，所述烷氧基被第二個烷氧基取代，從而形成二醚基團。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述第二個烷氧基是甲氧基或乙氧基。
9.如方案I或3-10所描畫的化合物。
10.一種權(quán)利要求9所述的化合物，為方案3的化合物28-40中的任意一種。
11.一種權(quán)利要求9所述的化合物，為`方案4的化合物41-46中的任意一種。
12.—種權(quán)利要求9所述的化合物，為方案5的化合物47-48兩者中的一種。
13.一種權(quán)利要求9所述的化合物，為方案6的化合物49-50兩者中的一種。
14.一種權(quán)利要求9所述的化合物，為方案7的化合物51-58中的任意一種。
15.一種權(quán)利要求9所述的化合物，為方案8的化合物63-70中的任意一種。
16.—種權(quán)利要求9所述的化合物，為方案9的化合物71-78中的任意一種。
17.一種權(quán)利要求9所述的化合物，為方案10的化合物79-82中的任意一種。
18.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，為方案I的化合物3。
19.如圖14、15或15A所描畫的化合物。
20.化合物: N1-(7-氯喹啉-4-基)-N2- (2- ((7-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-N2-甲基乙烷_1，2- 二胺； N1-(7-氯喹啉-4-基)-N2- (2- ((7-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-乙烷-1, 2- 二胺； N，N，-((乙燒-1, 2- 二基二(氧基))二(乙燒-2, 1- 二基))二(7-氯喹啉-4-胺)； N1-(7-甲氧基喹啉-4-基)-N2- (2- ((7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)乙基)-N2-甲基乙燒 _1, 2- 二胺； N，N，-((乙燒-1, 2- 二基二(氧基))二(乙燒-2, 1- 二基))二(7-氯喹啉-4-胺); N1-(7-氯喹啉-4-基)-N2- (2- ((7-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-N2-甲基乙烷_1，2- 二胺三鹽酸化物； N1-(7-氯喹啉-4-基)-N2- (2- ((7-氯喹啉-4-基)(甲基)氨基)乙基)-N1，N2- 二甲基乙燒-1, 2- 二胺； N，N’-((甲基氮烷二基)二(乙烷_2，1-二基))二(N-(7-氯喹啉-4-基)乙酰胺)； (S)-N2- (7-氯喹啉-4-基)-N1-((S) -2 ((7-氯喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1-甲基丙燒 _1, 2- 二胺； 2-( 二(2- ((7-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)氨基)乙醇； N1-(7-氯喹啉-4-基)-N2, N2- 二 (2- ((7-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-乙烷-1, 2- 二胺，或 它們藥學上可接受的鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，為N1-(7-氯喹啉-4-基)-N2-(2-((7-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-N2-甲基乙烷-1，2-二胺或其藥學上可接受的鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，為N1-G-氯喹啉-4-基)-N2-(2-((7-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-N2-甲基乙燒-1, 2- 二胺二鹽酸化物。
23.一種藥物組合物，包括一有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項所述的至少一種化合物與一藥學上可接受的載體、添加劑或賦形劑組合，并任選地與至少一種另外的抗癌劑組合。
24.一種在生物系統(tǒng)中抑制自噬的方法，其中自噬的抑制是期望的，所述方法包括將所述生物系統(tǒng)暴露到一有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項所述的至少一種化合物。
25.—種抑制或治療需要幫助的患者的癌癥的方法，包括給所述患者給藥一有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項所述的至少一種化合物，任選地與至少一種另外的抗癌劑聯(lián)八口 o
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述癌癥是轉(zhuǎn)移性的。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述癌癥是耐藥的癌癥。
28.一種降低患者出現(xiàn)癌癥或患者中出現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移的可能性的方法，包括給與一有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項所述的至少一種化合物，任選地與至少一種另外的抗癌劑聯(lián)合。
29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述癌癥是食道、頭、腎臟、肝、肺、鼻咽、頸、卵巢、胰腺、前列腺和胃的癌、癌癥；白血病、惡性淋巴瘤、惡性黑素瘤；骨髓增生性疾??；肉瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、生殖細胞腫瘤、肺癌、卵巢癌、睪丸癌、甲狀腺癌、星形細胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、黑素瘤、混合類型的瘤。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述白血病是急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性早幼粒細胞白血病(APL)、急性T細胞淋巴性白血病、成人T細胞白血病、嗜堿性粒細胞白血病、嗜酸性粒細胞白血病、粒細胞性白血病、毛細胞白血病、白細胞減少性白血病、淋巴細胞性白血病、成淋巴細胞性白血病、淋巴球性白血病、巨核細胞白血病、小原粒細胞性白血病、單核細胞性白血病、中性粒細胞白血病、干細胞性白血病。
31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述淋巴瘤是伯基特淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和B細胞淋巴瘤。
32.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述肉瘤是尤因氏肉瘤、血管肉瘤、卡波濟氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神經(jīng)上皮瘤或滑膜肉瘤。
33.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤是神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)節(jié)細胞瘤、神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、松果體細胞瘤、腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)纖維瘤或神經(jīng)鞘瘤。
34.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述生殖細胞腫瘤是腸癌、乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌或子宮癌。
35.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述肺癌是小細胞肺癌、小細胞和非小細胞癌混合、胸膜間皮瘤、轉(zhuǎn)移的胸膜間皮瘤、小細胞肺癌或非小細胞肺癌。
36.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述混合類型的瘤是癌肉瘤和霍奇金氏病，并且所述混合的起源細胞腫瘤是維爾姆斯瘤和畸胎癌。
37.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述癌癥是卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、頭和頸癌、成神經(jīng)管細胞瘤和B細胞淋巴瘤。
38.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述癌癥是黑素瘤或非小細胞肺癌。
39.根據(jù)權(quán)利要求25-38中任一項所述的方法，其中所述另外的抗癌劑選自以下物質(zhì)組成的組，包括依維莫司、曲貝替定、abraxane、TLK286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA744、0N0910.Na、AZD6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TK1-258、GSK461364、AZD1152、enzastaurin、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、培美曲塞、埃羅替尼、達沙替尼、尼羅替尼、德卡坦尼、帕尼單抗、氨柔比星、奧戈伏單抗、Lep-etu、洛拉曲克、azd2171、巴他布林、奧法木單抗、扎木單抗、伊朵堤卡林、粉防己堿、魯吡替康、替米利芬、奧利默森、替茲木單抗、易普利姆瑪、棉酚、BiollU131-1-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西侖吉肽、吉馬替康、IL13-PE38QQR、INO1001、IPdRiKRX-0402、硫蒽酮、LY317615、neuradiab、維特斯潘、Rta 744、Sdx 102、他侖帕奈、阿曲生坦、Xr311、羅咪酯肽、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立諾他、依托泊苷、吉西他濱、阿霉素、伊立替康、阿霉素脂質(zhì)體、5'-脫氧-5-氟尿苷、長春新堿、替莫唑胺、ZK-304709、塞利西利；PD032590U AZD-6244、卡培他濱、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]_、二鈉鹽、七水合物、喜樹堿、PEG標記的伊立替康、三苯氧胺、枸櫞酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、DES (乙烯雌酚)、雌二醇、雌激素、雌激素綴合物、貝伐單抗、IMC-1ClU CHIR-258 ；3-[5-(甲基磺酰基哌啶基甲基)-吲哚-喹諾酮、瓦他拉尼、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser (But)6, Azgly 10](pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2醋酸鹽[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)x,其中，x=l到2.4]、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、雙羥萘酸曲普瑞林、醋酸甲羥孕酮、己酸羥孕酮、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特、醋酸甲地孕酮、CP-724714 ;TAK-165、HK1-272、埃羅替尼、拉帕替尼、卡拉替尼、ABX-EGF 抗體、愛必妥、EKB-569、PK1-166、GW-572016、1nafarnib, BMS-214662、替吡法尼；阿米福汀、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺異羥肟酸、丙戊酸、曲古抑菌素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨魯米特、安吖啶、阿那格雷、L-天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)、博來霉素、布舍瑞林、白消安、卡鉬、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉬、克拉屈濱、氯膦酸鹽、環(huán)丙孕酮、阿糖孢苷、達卡巴嗪、放線菌素D、道諾霉素、乙烯雌酚、表柔比星、氟達拉濱、氟氫可的松、氟甲睪酮、氟他胺、吉西他濱、格列衛(wèi)、羥基脲、伊達比星、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、亮丙瑞林、左旋四咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法侖、6-巰基嘌呤、美司鈉、氨甲蝶呤、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼魯米特、奧曲肽、奧沙利鉬、帕米膦酸鹽、噴司他丁、普卡霉素、葉吩姆鈉、甲基芐肼、雷替曲塞、利妥昔單抗、鏈佐星、替尼泊苷、睪酮、沙利度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、維甲酸、長春地辛、13-順式視黃酸、苯丙氨酸氮芥、烏拉莫司汀、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脫氧尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、脫氧助間型霉素、骨化三醇、戊柔比星、光神霉素、長春花堿、長春瑞濱、拓撲替康、razoxin、馬立馬司他、C0L-3、新伐司他、BMS-275291、角鯊胺、內(nèi)皮抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、頂862、血管抑素、vitaxin、屈洛昔芬、idoxyfene、螺內(nèi)酯、非那雄胺、西咪替丁、曲妥單抗、白介素融合毒素、吉非替尼、硼替佐米、紫杉醇、伊立替康、拓撲替康、阿霉素、多烯紫杉醇、長春瑞濱、貝伐單抗(單克隆抗體)和愛必妥、不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇、埃坡霉素B、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、哌噴昔芬、ERA-923、阿佐昔芬、氟維司群、阿考比芬、拉索昔芬、吲哚昔酚、丁5￡-424、腿1?-3339、21(186619、？1'1(787/21(222584、￥父-745、？0184352、雷帕霉素、40-0-(2-羥乙基)-雷帕霉素、替西羅莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779, 450、PEG-非格司亭、達貝泊汀、紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、唑來膦酸、強的松、西妥昔單抗、粒細胞-巨噬細胞集刺激因子、組氨瑞林、PEG化干擾素a -2a、干擾素a -2a、PEG化干擾素a _2b、干擾素a-2b、阿扎胞苷、PEG-L-天冬酰胺酶、來那度胺、吉妥單抗、氫化可的松、白介素-11、右雷佐生、阿侖單抗、全 反式維甲酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基強的松龍、替伊莫單抗、雄激素、地西他濱、六甲嘧胺、蓓薩羅丁、托西莫單抗、三氧化二砷、可的松、editronate、米托坦、環(huán)孢霉素、柔紅霉素脂質(zhì)體、Edwina-天冬酰胺酶、銀89、卡索匹坦、奈妥匹坦、NK-1受體拮抗劑、帕洛諾司瓊、阿瑞吡坦、苯海拉明、羥嗪、甲氧氯普胺、勞拉西泮、阿普唑侖、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲基強的松龍、普魯氯嗪、格拉司瓊、昂丹司瓊、多拉司瓊、托烷司瓊、ssPEG非格司亭、紅細胞生成素、依泊汀a、達貝泊汀a、易普利姆瑪、維羅非尼以及它們的混合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求25-38中任一項所述的方法，其中所述另外的抗癌劑是FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、極光激酶抑制劑、PIK-1調(diào)節(jié)劑、Bcl_2抑制劑、HDAC抑制劑、c-MET抑制劑、PARP抑制劑、Cdk抑制劑、EGFR TK抑制劑、IGFR-TK抑制劑、抗-HGF抗體、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢測點_1或2抑制劑、粘附斑激酶抑制劑、Map激酶激酶(mek)抑制劑、VEGF trap抗體或它們的混合物。
41.一種治療需要幫助的患者的病狀或病況的方法，其中，所述病狀或病況有利地響應于自噬的抑制，包括給與所述患者一有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項所述的化合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述病狀或病況是類風濕性關(guān)節(jié)炎、瘧疾、抗磷脂抗體綜合癥、狼瘡、慢性蕁麻疹和干燥病。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述病狀是瘧疾。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項所述的化合物在藥劑制造中的用途，所述藥劑用于在生物系統(tǒng)中抑制自噬，其中自噬的抑制是期望的。
45.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項所述的化合物在藥劑制造中的用途，所述藥劑用于抑制和治療需要幫助的患者的癌癥，任選地，與至少一種另外的抗癌劑聯(lián)合。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的用途，其中所述癌癥是轉(zhuǎn)移的。
47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的用途，其中所述癌癥是耐藥的。
48.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項所述的化合物在藥劑制造中的用途，所述藥劑用于降低患者出現(xiàn)癌癥或患者中出現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移的可能性，任選地，與至少一種另外的抗癌劑聯(lián)合。
49.根據(jù)權(quán)利要求45-48所述的用途，其中所述癌癥是食道、頭、腎臟、肝、肺、鼻咽、頸、卵巢、胰腺、前列腺和胃的癌、癌癥；白血病、惡性淋巴瘤、惡性黑素瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、生殖細胞腫瘤、肺癌、卵巢癌、睪丸癌、甲狀腺癌、星形細胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、黑素瘤、混合類型的瘤。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述白血病是急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、急性早幼粒細胞白血病(APL)、急性T細胞淋巴性白血病、成人T細胞白血病、嗜堿性粒細胞白血病、嗜酸性粒細胞白血病、粒細胞性白血病、毛細胞白血病、白細胞減少性白血病、淋巴細胞性白血病、成淋巴細胞性白血病、淋巴球性白血病、巨核細胞白血病、小原粒細胞性白血病、單核細胞性白血病、中性粒細胞白血病、干細胞性白血病。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述淋巴瘤是伯基特淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和B細胞淋巴瘤。
52.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述肉瘤是尤因氏肉瘤、血管肉瘤、卡波濟氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神經(jīng)上皮瘤或滑膜肉瘤。
53.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤是神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)節(jié)細胞瘤、神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細 胞瘤、松果體細胞瘤、腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)纖維瘤或神經(jīng)鞘瘤。
54.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述生殖細胞腫瘤是腸癌、乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌或子宮癌。
55.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途,其中所述肺癌是小細胞肺癌、小細胞和非小細胞癌混合、胸膜間皮瘤、轉(zhuǎn)移的胸膜間皮瘤、小細胞肺癌或非小細胞肺癌。
56.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述混合類型的瘤是癌肉瘤和霍奇金氏病，并且所述混合的起源細胞腫瘤是維爾姆斯瘤和畸胎癌。
57.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述癌癥是卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、頭和頸癌、成神經(jīng)管細胞瘤和B細胞淋巴瘤。
58.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述癌癥是黑素瘤或非小細胞肺癌。
59.根據(jù)權(quán)利要求45-59中任一項所述的用途，其中所述另外的抗癌劑選自以下物質(zhì)組成的組，包括依維莫司、曲貝替定、abraxane、TLK286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA744、0N0910.Na、AZD6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TK1-258、GSK461364、AZD1152、enzastaurin、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、培美曲塞、埃羅替尼、達沙替尼、尼羅替尼、德卡坦尼、帕尼單抗、氨柔比星、奧戈伏單抗、Lep-etu、洛拉曲克、azd2171、巴他布林、奧法木單抗、扎木單抗、伊朵堤卡林、粉防己堿、魯吡替康、替米利芬、奧利默森、替茲木單抗、易普利姆瑪、棉酚、Biolll、131-1-TM-601、ALT-110、B10140、CC8490、西侖吉肽、吉馬替康、IL13-PE38QQR、IN01001、IPdRiKRX-0402、硫蒽酮、LY317615、neuradiab、維特斯潘、Rta744、Sdxl02、他侖帕奈、阿曲生坦、Xr311、羅咪酯肽、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立諾他、依托泊苷、吉西他濱、阿霉素、伊立替康、阿霉素脂質(zhì)體、5'-脫氧-5-氟尿苷、長春新堿、替莫唑胺、ZK-304709、塞利西利；PD0325901、AZD-6244、卡培他濱、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4，7- 二氫-4-氧-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]_、二鈉鹽、七水合物、喜樹堿、PEG標記的伊立替康、三苯氧胺、枸櫞酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、DES (乙烯雌酚)、雌二醇、雌激素、雌激素綴合物、貝伐單抗、IMC-1ClU CHIR-258 ;3_[5_(甲基磺?；哙せ谆?_吲哚-喹諾酮、瓦他拉尼、AG-013736、AVE-0005, [D-Ser (But) 6, AzglylO] (pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (But) -Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 醋酸鹽[C59H84N18Oi4-(C2H4O2) x,其中，x=l到2.4]、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、雙羥萘酸曲普瑞林、醋酸甲羥孕酮、己酸羥孕酮、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特、醋酸甲地孕酮、CP-724714 ;TAK-165、HK1-272、埃羅替尼、拉帕替尼、卡拉替尼、ABX-EGF抗體、愛必妥、EKB-569、PK1-166、GW-572016、1nafarnib, BMS-214662、替吡法尼；阿米福汀、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺異羥肟酸、丙戊酸、曲古抑菌素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨魯米特、安吖啶、阿那格雷、L-天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)、博來霉素、布舍瑞林、白消安、卡鉬、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉬、克拉屈濱、氯膦酸鹽、環(huán)丙孕酮、阿糖孢苷、達卡巴嗪、放線菌素D、道諾霉素、乙烯雌酚、表柔比星、氟達拉濱、氟氫可的松、氟甲睪酮、氟他胺、吉西他濱、格列衛(wèi)、羥基脲、伊達比星、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、亮丙瑞林、左旋四咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法侖、6-巰基嘌呤、美司鈉、氨甲蝶呤、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼魯米特、奧曲肽、奧沙利鉬、帕米膦酸鹽、噴司他丁、普卡霉素、葉吩姆鈉、甲基芐肼、雷替曲塞、利妥昔單抗、鏈佐星、替尼泊苷、睪酮、沙利度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、維甲酸、長春地辛、13-順式視黃酸、苯丙氨酸氮芥、烏拉莫司汀、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脫氧尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、脫氧助間型霉素、骨化三醇、戍柔比星、光神霉素、長春花堿、長春瑞濱、拓撲替康、razoxin、馬立馬司他、C0L-3、新伐司他、BMS-275291、角鯊胺、內(nèi)皮抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管抑素、vitaxin、屈洛昔芬、idoxyfene、螺內(nèi)酯、非那雄胺、西咪替丁、曲妥單抗、白介素融合毒素、吉非替尼、硼替佐米、紫杉醇、伊立替康、拓撲替康、阿霉素、多烯紫杉醇、長春瑞濱、貝伐單抗(單克隆抗體)和愛必妥、不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇、埃坡霉素B、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、哌噴昔芬、ERA-923、阿佐昔芬、氟維司群、阿考比芬、拉索昔芬、吲哚昔酚、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、PTK787/ZK222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素、40-0- (2-羥乙基)-雷帕霉素、替西羅莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779, 450、PEG-非格司亭、達貝泊汀、紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、唑來膦酸、強的松、西妥昔單抗、粒細胞-巨噬細胞集刺激因子、組氨瑞林、PEG化干擾素a _2a、干擾素a -2a、PEG化干擾素a _2b、干擾素a _2b、阿扎胞苷、PEG_L_天冬酰胺酶、來那度胺、吉妥單抗、氫化可的松、白介素-U、右雷佐生、阿侖單抗、全反式維甲酸、酮康唑、白介素_2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基強的松龍、替伊莫單抗、雄激素、地西他濱、六甲嘧胺、蓓薩羅丁、托西莫單抗、三氧化二砷、可的松、editronate、米托坦、環(huán)孢霉素、柔紅霉素脂質(zhì)體、Edwina-天冬酰胺酶、鍶89、卡索匹坦、奈妥匹坦、NK-1受體拮抗劑、帕洛諾司瓊、阿瑞吡坦、苯海拉明、羥嗪、甲氧氯普胺、勞拉西泮、阿普唑侖、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲基強的松龍、普魯氯嗪、格拉司瓊、昂丹司瓊、多拉司瓊、托烷司瓊、ssPEG非格司亭、紅細胞生成素、依泊汀a、達貝泊汀a、易普利姆瑪、維羅非尼以及它們的混合物。
60.根據(jù)權(quán)利要求 45-58中任一項所述的用途，其中所述另外的抗癌劑是FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、極光激酶抑制劑、PIK-1調(diào)節(jié)劑、Bcl_2抑制劑、HDAC抑制劑、c-MET抑制劑、PARP抑制劑、Cdk抑制劑、EGFR TK抑制劑、IGFR-TK抑制劑、抗-HGF抗體、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢測點_1或2抑制劑、粘附斑激酶抑制劑、Map激酶激酶(mek)抑制劑、VEGF trap抗體或它們的混合物。
61.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項所述的化合物在藥劑制造中的用途，所述藥劑用于治療需要幫助的患者的病狀或病況，其中，所述病狀或病況有利地響應于自噬的抑制。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的用途，其中所述病狀或病況是類風濕性關(guān)節(jié)炎、瘧疾、抗磷脂抗體綜合癥、狼瘡、慢性蕁麻疹和干燥病。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的用途`，其中所述病狀或病況是瘧疾。
【文檔編號】A61P29/00GK103687853SQ201280032260
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年4月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月29日
【發(fā)明者】R·K·阿瑪拉瓦迪, J·溫克勒 申請人:賓夕法尼亞大學托管會