用于預(yù)防和改善胃腸道動力紊亂的藥物組合物和食物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)胃腸道動力的藥物組合物和食物組合物，更具體地，涉及使用日本扁柏(Chamaecyparis?obtusa)提取物來有效地預(yù)防和治療胃腸道動力紊亂的藥物組合物和食物組合物。根據(jù)本發(fā)明的用于調(diào)節(jié)胃腸道動力的藥物組合物包含日本扁柏提取物作為活性成分，其中通過改變Cajal間質(zhì)細胞的電活動來調(diào)節(jié)胃腸道的動力。此外，本發(fā)明的用于調(diào)節(jié)胃腸道動力的食物組合物包含日本扁柏提取物作為活性成分。
【專利說明】用于預(yù)防和改善胃腸道動力紊亂的藥物組合物和食物組合
物【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于預(yù)防和改善胃腸道動力紊亂的藥物組合物和食物組合物，更具體地，涉及使用日本扁柏(Chamaecyparis obtusa)提取物的有效地預(yù)防和治療胃腸道動力紊亂的藥物組合物以及可以用作食物的食物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]胃腸道動力調(diào)節(jié)劑可以用于功能性消化不良或便秘、腸易激癥狀、糖尿病胃腸動力紊亂、化療性胃腸動力紊亂、因消化道動力紊亂引起的腸梗阻、或肌強直性營養(yǎng)不良患者的胃腸道動力紊亂。
[0003]胃腸道動力由內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，如交感神經(jīng)或副交感神經(jīng)，胃腸道中的內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)，或內(nèi)因子或藥物。此外，胃腸道的自主因子如腸平滑肌和Cajal間質(zhì)細胞(ICC)的自發(fā)性活動，也參與胃腸動力。
[0004]過去數(shù)十年對動物模型的深入研究揭示了平滑肌的起搏功能，證明胃、小腸和大腸中典型的時相運動起源于ICC(Huizinga JD, Zarate N, FarrugiaG.Physiology,Injury,and Recovery of Interstitial Cells of Cajal:Basic andClinical Science, Gastroenterology, 2009November;137 (5):1548-56)。
[0005]已知ICC是控制胃腸道動力的主要細胞，ICC的生理學(xué)功能包括:1)誘導(dǎo)慢波以導(dǎo)致平滑肌的自發(fā)性收縮；2)應(yīng)答來自胃腸道一部分的慢波傳播；3)參與神經(jīng)末端與平滑肌之間的神經(jīng)傳遞；和4)作為感官刺激的調(diào)節(jié)器如牽張感受器。
[0006]ICC表達c-kit基因，其是原癌基因，免疫組織化學(xué)測定被用于鑒定組織中ICC。此外，已知c-kit配體的干細胞因子(SCF)對于ICC發(fā)育是必要的。
[0007]目前，ICC的研究主要是在形態(tài)學(xué)上進行。因此，在腸梗阻、失弛緩癥、先天性巨結(jié)腸癥、慢性便秘和糖尿病胃腸道紊亂中臨床觀察到ICC數(shù)量的減少和ICC的形態(tài)學(xué)改變，表明由與胃腸道動力相關(guān)的疾病引起的運動紊亂和ICC緊密相關(guān)(OhlssonB,Veress B,Lindgren S,Sundkvist G.Enteric ganglioneuritis and abnormalinterstitial cells of Cajal:Features of inflammatory bowel disease.1nflammBowel Dis.2007Jun;13(6):721-6./Ordog T.1nterstitial cells of Cajal in diabeticgastroenteropathy.Neurogastroenterol Moti1.2008Jan;20(I):8-18.)。
[0008]發(fā)明詳述
[0009]技術(shù)問題
[0010]為了克服上述缺陷，本發(fā)明提供了使用日本扁柏提取物來預(yù)防和改善胃腸道動力紊亂的藥物組合物和食物組合物。更具體地，本發(fā)明的目的在于確認可以通過改變ICC的電活動來調(diào)節(jié)胃腸道的動力。
[0011]技術(shù)方案
[0012]為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，提供了用于預(yù)防和改善胃腸道蠕動病癥的藥物組合物，所述藥物組合物包含日本扁柏(Chamaecyparis obtusa)提取物作為活性成分。
[0013]通過改變Cajal間質(zhì)細胞(ICC)的電活動可以預(yù)防和改善胃腸道動力紊亂。
[0014]日本扁柏提取物可以通過以下獲得:使用超臨界流體提取或熱水提取提取日本扁柏葉、樹干和樹枝中的至少一種。
[0015]可以通過使用二氧化碳作為超臨界流體在35_45°C溫度于100_500bar壓力下進行所述超臨界流體提取30-240分鐘。
[0016]此外，為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，提供了包含日本扁柏提取物作為活性成分的食物組合物。
[0017]有益效果
[0018]如上所述，根據(jù)本發(fā)明，與胃腸道動力紊亂相關(guān)的疾病如功能性消化不良或便秘、腸易激癥狀、糖尿病胃腸動力紊亂、化療性胃腸動力紊亂、因消化道動力紊亂引起的腸梗阻、或肌強直性營養(yǎng)不良患者的胃腸道動力紊亂，可以被預(yù)防和改善。更具體地，通過改變ICC的電活動可以有效地調(diào)節(jié)胃腸道的動力。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0019]基于隨后的詳細說明并結(jié)合附圖，本發(fā)明的目的、特征和優(yōu)勢將更明顯，其中:
[0020]圖1-4所示為根據(jù) 本發(fā)明示例性實施方案的日本扁柏提取物的GC/MS分析結(jié)果；并且
[0021]圖5所示為當用根據(jù)本發(fā)明實施方案的日本扁柏提取物處理Cajal間質(zhì)細胞(ICC)時電活動的變化。
【具體實施方式】
[0022]在下文中，將詳述根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實施方案的用于預(yù)防和治療胃腸道動力紊亂的藥物組合物和食物組合物。
[0023]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實施方案的用于預(yù)防和治療胃腸道動力紊亂的藥物組合物和食物組合物包含日本扁柏提取物作為活性成分。
[0024]可以通過各種方法提取日本扁柏提取物。例如，可將提取溶劑應(yīng)用于日本扁柏的葉、樹干或樹枝用于熱水提取、冷浸提取或溫浸提取。在這種情況下，以2-20倍重量比的量將提取溶劑加到日本扁柏后混合，接著在10-150°C提取1-24小時。在此，選自以下中的至少一種可以用作提取溶劑:水、C1-C4低級醇、多元醇或它們的混合物。C1-C4低級醇可以包括甲醇、乙醇等。多元醇可以包括丁二醇、丙二醇、戊二醇。混合物可以包括水與低級醇的混合物、水與多元醇的混合物、低級醇和多元醇的混合物、或水與低級醇和多元醇的混合物。
[0025]此外，可以使用回流提取、超聲提取或超臨界流體提取獲得日本扁柏提取物。此外，日本扁柏提取物還可以包括通過上述提取方法和一般純化獲得的提取物。例如，日本扁柏提取物還可以包括通過使用具有恒定分子量閾值的超濾膜的提取方法、多種基于色譜的提取方法、多種額外進行的純化方法獲得的活性級分(fraction)。
[0026]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實施方案的日本扁柏提取物是通過使用熱水提取或超臨界流體提取從日本扁柏的葉、樹干和樹枝中的至少一種提取的。具體地，優(yōu)選使用超臨界流體提取來提取日本扁柏提取物。
[0027]在熱水提取的實例實施方案中，以5-15倍重量比的量將水加到日本扁柏，然后在80-120°C提取 5-20 小時。
[0028]超臨界流體提取表現(xiàn)出高提取效率，這是由于所用超臨界流體的低粘性和因高擴散系數(shù)導(dǎo)致的高穿透效率和高提取速度。此外，在相對低的溫度下進行超臨界流體提取，從而避免熱損害。此外，超臨界流體提取具有的優(yōu)勢在于，由于樣品和超臨界流體之間巨大的密度差異，提取殘余物和溶劑可以容易地分離。
[0029]超臨界流體是通過向超臨界靶材料施加臨界溫度和壓力而維持在高溫和高壓下的流體，所述靶材料例如二氧化碳、水、乙醇或氦。超臨界流體具有基本上與液體相同的密度，與氣體接近的粘性和比典型液體高約100倍的擴散系數(shù)。超臨界流體可以穿透進提取靶標，從而獲得高純度提取物。
[0030]在本發(fā)明中，二氧化碳被用作超臨界流體，優(yōu)選的提取條件包括35_45°C，壓力為100-500bar，提取時間為30-240分鐘。壓力越高，提取效率越高。然而，在這種情況下，植物殺菌素成分的含量降低。因此，增加具有小分子量的植物殺菌素成分含量的壓力優(yōu)選為150_200bar。
[0031]可以對日本扁柏進行清潔、干燥和粉碎，作為超臨界提取的預(yù)處理。為防止植物殺菌素成分從日本扁柏揮發(fā)，優(yōu)選在低溫下冷空氣干燥或不干燥。
[0032]在超臨界提取過程中，可以使用混合流體，其具有與作為超臨界流體的二氧化碳另外混合的共溶劑。共溶劑可以是乙醇、甲醇、水、乙酸乙酯、己烷和二乙醚中的至少一種。具體地，優(yōu)選使用80%-100%的乙醇作為共溶劑。
[0033]根據(jù)本發(fā)明的用 于調(diào)節(jié)胃腸道動力的藥物組合物可以包含基于藥物組合物總重量的0.01%至99wt%，優(yōu)選地0.05至50wt%的日本扁柏提取物。
[0034]根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以包括口服制劑形式的劑型如粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、混懸劑、乳劑或糖漿劑、血管注射劑、吸入劑、栓劑或貼劑。
[0035]根據(jù)所需劑型形式，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還可以包含藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
[0036]對于口服給藥，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可包含，例如，藥學(xué)可接受的賦形劑如粘合劑(例如預(yù)糊化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等)；填充劑(例如，乳糖、乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣等)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石、二氧化硅等)；崩解劑(例如，土豆淀粉、羧甲基淀粉鈉等)；或濕潤劑(例如，月桂基磺酸鈉等)。典型地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以包括固體劑型形式:顆粒劑、粉劑、片劑、膠囊劑。具體地，片劑或膠囊劑可以通過相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)已知的方法包衣。
[0037]用于口服給藥的液體劑型可以包括，例如糖漿劑、乳劑或混懸劑，或可以干制品存在，其在使用之前與水或其他合適的賦形劑混合。
[0038]液體劑型還可以包括藥學(xué)上可接受的添加劑，例如混懸液劑型(例如，山梨醇糖漿、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、氫化的可食用脂肪等)；乳化劑(例如卵磷脂、阿拉伯樹脂等)；非水賦形劑(例如，杏仁油、油性酯、乙醇等)；或防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯、山梨酸等)。優(yōu)選地，藥學(xué)上可接受的甜味劑可以包括至少一種甜味劑，例如，糖精、糖精鈉、糖精鈣、阿斯巴甜、乙?；前匪徕洝h(huán)己氨基磺酸鈉、阿力甜、二氫查爾酮甜味劑、蒙那靈、蛇菊苷或三氯蔗糖(4，I’，6’ -三氯-4，I’，6’ -三脫氧半乳蔗糖)，以及任意填充型甜味劑(例如，山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、葡萄糖、氫化葡萄糖漿、木糖醇、焦糖、蜂蜜等)。
[0039]非口服劑型包括滅菌的水溶液、非水溶劑、混懸劑、乳劑、冷凍干燥劑、栓劑等。丙二醇、聚乙二醇、諸如橄欖油的植物油、諸如油酸乙酯的可注射酯可以被用作非水溶劑和混懸劑。Witepsol、聚乙二醇、吐溫61、可可脂、月桂酸甘油脂或甘油明膠可以被用作栓劑的基質(zhì)。
[0040]根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的所需劑量可以根據(jù)以下改變:患者的狀態(tài)和體重、疾病的嚴重程度、藥物形式、給藥途徑和周期等，但也可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員適當選擇。例如，可以每天0.0001-100mg/kg,優(yōu)選地0.001-100mg/kg的劑量給予根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的劑量可以每天給予一次或每天給予數(shù)次。
[0041]根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以多種途徑給予包括家畜和人的哺乳動物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以通過口服、經(jīng)直腸、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、陰道內(nèi)、經(jīng)皮、顱內(nèi)或腦內(nèi)注射給藥。
[0042]在可選實施方案中，本發(fā)明提供了食物組合物，其包含日本扁柏提取物作為活性成分以調(diào)節(jié)胃腸道動力。根據(jù)本發(fā)明的食物組合物可以包含基于食物組合物總重量的0.01-60wt%的量的日本扁柏提取物。
[0043]食物組合物意指由人常規(guī)攝取的食物，并統(tǒng)指由人進食和飲用的東西，但本發(fā)明不限制食物組合物的類型。可以通過將已知的輔助食品或食物添加劑以多種方式混合來配制食物組合物，所述多種方式包括飲料、顆粒、粉末、丸劑、膠囊劑、天然食品、面條、糖果、肉、魚、香草沙拉、燉菜、大米飯等。食物組合物優(yōu)選地制備為選自以下的一種形式:飲料、顆粒、粉末、丸劑和膠囊劑。`食物組合物的形式在任何時間、地點易于攜帶和攝取。
[0044]食物添加劑的實例可以包括糖類如單糖、二糖、多糖或糖醇，調(diào)味劑如非洲竹芋甜素、甜葉菊提取物、糖精或阿斯巴甜，營養(yǎng)強化劑，維生素，可食用電解質(zhì)，調(diào)味劑，著色劑，增強劑(例如，奶酪、巧克力等)，果膠酸，藻酸，有機酸，保護性膠體增稠劑，PH調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定劑，防腐劑，甘油，醇和碳化劑。
[0045]飲料的實例可以包含0.01_60%wt的日本扁柏提取物，5-70wt%的純凈水，0.l-5wt%的?；撬幔?.l-5wt%的檸檬酸，0.l-5wt%的維生素A，0.l_5wt%的維生素B和10-20wt%的碳水化合物。碳水化合物的實例可以包括普通糖，其包括單糖如葡萄糖或果糖，二糖如麥芽糖和蔗糖，和多糖如糊精或環(huán)糊精、木糖醇、山梨醇、赤蘚醇等。
[0046]此外，除普通飲料之外，食物組合物還可包含多種類型的調(diào)味劑。調(diào)味劑的實例可以包括天然調(diào)味劑如非洲竹芋甜素或甜葉菊提取物，或合成調(diào)味劑如糖精或阿斯巴甜。此外，飲料可以包括用于制備天然果汁或蔬菜飲品的果漿，其可以單獨使用或組合使用。
[0047]固體劑型如顆粒劑、粉劑、片劑或膠囊劑可以包括0.01-60wt%的日本扁柏提取物，并還可以包含其他粘合劑、維生素和碳水化合物。
[0048]在下文中，提供以下實施例用于更好理解本發(fā)明，但實施例僅作為多種實施方式中的一種提供，其為示例性而非窮舉的。。
[0049]提取實驗
[0050]1.收集和預(yù)處理樣品[0051]生長在韓國南部Jangsung地區(qū)的樹被用于本實驗中。2010年10月收集的日本扁柏樹購自Jangsung日本扁柏農(nóng)業(yè)協(xié)會并用于本實驗中。
[0052]日本扁柏葉被分離并用水洗滌以去除異質(zhì)材料，裝入聚乙烯塑料袋中密封并于4°C冷藏室中儲存以用作樣品。利用低溫冷風(fēng)干燥。使用低溫冷風(fēng)干燥器(GCT-0615，GreenCool Tech)在35°C下進行低溫冷風(fēng)干燥約24小時。使用攪拌器粉碎干燥的日本扁柏葉，然后立即使用超臨界流體提取裝置提取。
[0053]2.提取工藝條件
[0054]使用設(shè)備(SCFE-0500，Il-shinAutoclave, C0., Ltd., Korea)提取預(yù)處理的日本扁柏樣品(即粉碎的日本扁柏葉)用于超臨界流體提取(0)2超臨界流體提取(0.5L))。
[0055]在將樣品注射進結(jié)晶槽之前，將結(jié)晶槽的溫度預(yù)熱至40°C。如果結(jié)晶槽的溫度穩(wěn)定在40°C，使用高壓泵將日本扁柏樣品注射進結(jié)晶槽中，通過上部線路注射預(yù)定量的反溶劑(CO2),直到結(jié)晶槽的壓力達到100-500bar的測試壓力。當注射氣體時，控制閥門以使結(jié)晶槽的壓力發(fā)生線性變化。在注射氣體后預(yù)定的時間(30-240分鐘)，將安裝于結(jié)晶槽下部的閥門打開，以緩慢排空氣體，同時從結(jié)晶槽的頂部注射純CO2氣體，從而將結(jié)晶槽的壓力維持在恒定水平。注射純CO2之后，
[0056]降低壓力，獲得日本扁柏提取物。
[0057]3.日本扁柏提取物的提取效率
[0058]為了評估根據(jù)提取條件的日本扁柏提取物的提取效率，將提取溫度固定在40°C，計算在多種提取壓力下的時間依賴性提取產(chǎn)率(%)，結(jié)果示于表1。使用下述公式計算提取產(chǎn)率:(提取量(g)/樣品量(g))X100。以樣品量減去提取后的樣品量計算出提取量(g)。
[0059]表1
[0060]
【權(quán)利要求】
1.用于預(yù)防和改善胃腸道動力紊亂的藥物組合物，所述藥物組合物包含日本扁柏(Chamaecyparis obtusa)提取物作為活性成分。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中通過改變Cajal間質(zhì)細胞的電活動來預(yù)防和改善所述胃腸道動力紊亂。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述日本扁柏提取物通過以下獲得:使用超臨界流體提取或熱水提取來提取日本扁柏葉、樹干和樹枝中的至少一種。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中通過使用二氧化碳作為超臨界流體在35-45°C溫度于100-500bar壓力下進行所述超臨界流體提取30-240分鐘。
5.食物組合物，其 包含日本扁柏(Chamaecyparisobtusa)提取物作為活性成分。
【文檔編號】A61P1/04GK103687605SQ201280032891
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年7月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月1日
【發(fā)明者】金聲辰 申請人:Ecoderm 株式會社