阿托伐他汀半鈣的超細(xì)晶體的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種阿托伐他汀半鈣的超細(xì)晶體，以及阿托伐他汀半鈣和藥物劑型的制備方法，其中藥物劑型包括所述阿托伐他汀半鈣的超細(xì)晶體。
【專(zhuān)利說(shuō)明】阿托伐他汀半鈣的超細(xì)晶體
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種阿托伐他汀半鈣的超細(xì)晶體，以及阿托伐他汀半鈣的制備方法，和包括阿托伐他汀半鈣的藥物劑型。
【背景技術(shù)】
[0002]阿托伐他汀([R (R*，R*) ] 2- (4-氟苯基二羥基-5-(1-甲基乙基)_3_苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-lH-吡咯-1-庚酸半鈣鹽)是一種藥劑成分，可作為3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑，并且因此可作為降血脂藥和降膽固醇劑。
[0003]阿托伐他汀、阿托伐他汀的配方、制備過(guò)程以及關(guān)鍵中間體已被廣泛公開(kāi)(參考，例如，US 4，681，893，US 5，003，080，US 5，097，045，US5, 103，024，US 5，124，482，US5，149，837，US 5，155，251，US 5，216，174，US5, 245，047，US 5，248，793，US 5,298,627，US 5，273，995，US 5，280，126，US5, 342，952，US 5，397，792，US 5，446，0545，US 470，981，US 5，489，690，US5, 489，691，US 5，510，488，US5, 686，104，US 5，998，633，US 6，087，511，US6, 126,971, US 6，433，213，US 6，476，235以及其引用文獻(xiàn))。阿托伐他汀能夠以晶體、液晶、非晶體、以及無(wú)定形的形態(tài)存在。晶體形式的阿托伐他汀半鈣已在US 5，969，156,US6，121，461 以及 US 6，605，729 中公開(kāi)。
[0004]已公開(kāi)，一些藥物的無(wú)定形形式與晶體形式相比，會(huì)顯示不同溶解特性，并且在有些案例中會(huì)出現(xiàn)不同生物利用率模式(konno, T., Chem.Pharm.Bull.，1990，38，2003-2007)。治療一些適應(yīng)癥時(shí)，一種生物利用率模式和/或溶解曲線可能會(huì)優(yōu)于其他的生物利用率模式和/或溶解曲線。取決于目的，溶解速率的變化有利于晶體或無(wú)定形形式的阿托伐他汀配方的制造。例如，作為阿托伐他汀的一些潛在用途，快速的起效效果可能非常有利于藥物療效的提高(例如，Takemoto, M.;Node, K.; Nakagami, H.;Lia
o,Y.;Grimm, M.; Takemoto, Y.;Kitakaze, M.; Liao, J.K., Journal of Clinical Investigation, 2001; 108 (10)，1429-1437中描述的中風(fēng)患者的快速治療)。
[0005]無(wú)定形形式的阿托伐他汀的主要缺點(diǎn)是，在不適宜的環(huán)境中保存時(shí)，與晶體阿托伐他汀相比更不穩(wěn)定且可能降解。因此，非常有必要把一種形態(tài)(例如，無(wú)定形)和另一種形態(tài)(例如，晶體)的優(yōu)點(diǎn)結(jié)合在一起，因此需要提供阿托伐他汀的組合物，該組合物同時(shí)具有無(wú)定形阿托伐他汀的溶解特性和晶體阿托伐他汀的良好的穩(wěn)定性?？紤]到漫長(zhǎng)的監(jiān)管程序，還需要在不必修改現(xiàn)有注冊(cè)檔案材料的情況下提供此類(lèi)組合物。
[0006]因此，本發(fā)明的目的是提供一種具有良好的穩(wěn)定性和生物利用率的阿托伐他汀的穩(wěn)定劑型。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種能顯示適用于所述劑型的特性的阿托伐他汀組合物。
【具體實(shí)施方式】
[0007]在本發(fā)明的第一方面，公開(kāi)了具有良好定義的顆粒尺寸分布(particle sizedistribution, PSD)的晶體阿托伐他汀。在一個(gè)實(shí)施例中，阿托伐他汀晶體具有如下PSD,其中，dlO是2至4μ m，d50是5至8μ m，以及d90是10至13 μ m。更優(yōu)選dlO是2.5至
.3.5 μ m，d50 是 5.5 至 6.5 μ m,以及 d90 是 11.5 至 12.5 u m.
[0008]在本發(fā)明上下文中的“阿托伐他汀”是指阿托伐他汀半鈣鹽。
[0009]在本發(fā)明上下文中的“dlO”是指10% (w/w)粒子具有比其更小直徑的等效直徑；“d50”是指50% (w/w)粒子具有比其更大直徑且50% (w/w)粒子具有比其更小直徑的等效直徑；以及“d90”是指10% (w/w)粒子具有比其更大直徑的等效直徑。
[0010]一種合適的 PSD 是其中 dlO 為 3±0.5μ m、d50 為 6±0.5μ m 且 d90 為 12±0.5μ m的PSD，因?yàn)橐呀?jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn):具有所述PSD的晶體可以代替目前已應(yīng)用于已知的無(wú)定形阿托伐他汀的配方中的無(wú)定形阿托伐他汀，而不會(huì)損失生物利用率，與此同時(shí)還會(huì)顯示增強(qiáng)的穩(wěn)定性。
[0011]在本發(fā)明中，無(wú)定形阿托伐他汀半鈣和具有良好定義PSD的晶體阿托伐他汀半鈣的表面積和特性溶出速率(intrinsic dissolution rate, IDR)表明后者的表面積明顯大于無(wú)定形形式的樣品。令人驚訝的是，雖然在本發(fā)明中具有良好定義PSD的晶體阿托伐他汀半鈣的IDR值(平均值為0.132mg/cm2/min，其變動(dòng)幅度為0.109mg/cm2/min至0.28Img/cm2/min)小于那些無(wú)定形阿托伐他汀的IDR值(平均值為0.281mg/cm2/min，其變動(dòng)幅度為
.0.183mg/cm2/min至0.320mg/cm2/min),但它的生物利用率仍然是足夠的。因此,在本發(fā)明中，具有良好定義PSD的晶體阿托伐他汀的IDR值優(yōu)選為0.lmg/cm2/min至0.3mg/cm2/min,更優(yōu)選為 0.12mg/cm2/min 至 0.28mg/cm2/min,最優(yōu)選為 0.13mg/cm2/min 至 0.26mg/cm2/
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[0012]在本發(fā)明的第二方面，公開(kāi)了一種具有良好定義PSD的晶體阿托伐他汀的制備方法。通過(guò)如US 4, 681, 893,US 5, 273, 995,US 5,969, 156以及其他文獻(xiàn)中所述的方法，可以方便地制備晶體阿托伐他汀。制備晶體阿托伐他汀之后，可以對(duì)所得產(chǎn)品進(jìn)行微粉化。阿托伐他汀的微粉化形式已在EP 1808162,EP 1923057以及WO 2009/140341中公開(kāi)。然而，這些文獻(xiàn)并沒(méi)有關(guān)注到微粉化條件中的細(xì)節(jié)，因此并沒(méi)有公開(kāi)能獲取適合于迄今為止使用無(wú)定形形式阿托伐他汀的應(yīng)用及配方的晶體阿托伐他汀所需的確切的微粉化條件(如，EP 1808162及EP 1923057中涉及到服用阿托伐他汀時(shí)所遇到的食物效果的降低，而WO2009/140341中關(guān)注的是能顯示已知的晶體阿托伐他汀配方的類(lèi)似特征的阿托伐他汀的發(fā)展)。為了實(shí)現(xiàn)適于無(wú)定形阿托伐他汀應(yīng)用的超細(xì)晶體阿托伐他汀粒子，良好定義的PSD不但需要具有良好定義的d50及d90值，而且還需要具有良好定義的dlO。通過(guò)本發(fā)明的微粉化方法可以獲得這樣的粒子。
[0013]在本發(fā)明中，本文中的微粉化可以是包含對(duì)粒子施加力的力學(xué)過(guò)程，因此導(dǎo)致對(duì)粒子的破壞。這種力可能是因?yàn)楦咚倭Ｗ拥南嗷ヅ鲎惨鸬?。微粉化可以通過(guò)研磨、噴氣微粉磨機(jī)、球磨或銷(xiāo)磨生成微粉化粒子。優(yōu)選所述微粉化是在具備噴嘴的微粉磨機(jī)中進(jìn)行，工作時(shí)的壓縮空氣的壓力為5kg/cm2至100kg/cm2,優(yōu)選為6kg/cm2至50kg/cm2,更優(yōu)選為6kg/cm2 至 25kg/cm2。
[0014]粒子的大小是通過(guò)本領(lǐng)域公知的任意方法，如篩分析、沉降法、顯微鏡以及光(激光)衍射技術(shù)確定。傳統(tǒng)上，確定PSD時(shí)使用篩。它們?cè)?0 iim至數(shù)mm范圍內(nèi)效果極好。主要用于分析的目的的篩為絲網(wǎng)篩?？拙哂蟹叫蔚慕孛?。同一個(gè)篩中的所有孔具有相同的尺寸。篩的標(biāo)稱(chēng)孔徑通常以μ m或mm表示。分析篩的孔徑過(guò)去通常用目數(shù)表示，該目數(shù)與編織篩單位面積中的絲線數(shù)相關(guān)。由此，實(shí)際孔徑尺寸取決于絲線的厚度。因此，一個(gè)高的目數(shù)對(duì)應(yīng)于一個(gè)小的孔徑尺寸，反之亦然。不同的國(guó)家使用不同的系統(tǒng)，如ASTM (美國(guó))，BS (英國(guó))，Tyler (英國(guó))以及DIN(德國(guó))。通常，仍然會(huì)遇到用這些表示方法之一構(gòu)成的篩分析和PSD規(guī)格。為了準(zhǔn)確測(cè)定，篩必須要校準(zhǔn)。這個(gè)過(guò)程可以通過(guò)顯微鏡或使用具有一個(gè)精確已知PSD的標(biāo)準(zhǔn)參考材料來(lái)進(jìn)行。[0015]光(激光)衍射技術(shù)是通過(guò)介質(zhì)中的(如空氣或液體中的)粒子的散布和隨后的光束由碰撞產(chǎn)生的光束的散射而進(jìn)行測(cè)試。光不會(huì)在所有方向上發(fā)生相等的散射，有些方向比其他方向更優(yōu)選，并因此會(huì)形成光散射圖案。這種圖案與粒子的尺寸和粒子尺寸分布有強(qiáng)相關(guān)性，并且將散射圖案定量關(guān)聯(lián)到PSD的理論是已知的。光衍射裝置中利用了分散粒子的光散射行為，并包括:激光(提供窄的單色光束)，鏡片系統(tǒng)(將激光束聚集到樣品上，并且將散射光聚集到探測(cè)器上)，樣品單元(包含分散狀態(tài)的樣品)，一套光探測(cè)器(探測(cè)及測(cè)量散射光的強(qiáng)度)以及計(jì)算機(jī)化的算法(將把散射光的強(qiáng)度的測(cè)量圖案轉(zhuǎn)換為PSD)。樣品的PSD是通過(guò)把測(cè)量到的光強(qiáng)度代入到Fraunhofer理論或Mie理論中的理論公式并由計(jì)算機(jī)進(jìn)行計(jì)算的方法建立。各種儀器可以在市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)。所有儀器都利用相同的原理，雖然不同廠商的儀器之間存在差別。差別可能包括:光學(xué)系統(tǒng)(鏡片)，探測(cè)器的數(shù)量，分散介質(zhì)(空氣或液體)，應(yīng)用的散射模型(Fraunhofer或Mie)及其軟件。廣泛使用的激光衍射儀器包括來(lái)自Malvern、Sympatec以及Beckman/Coulter的那些儀器。同樣的樣品在不同品牌儀器中的采樣結(jié)果不一定相同。理論和實(shí)驗(yàn)都有可能引起結(jié)果的差異。引起結(jié)果中的PSD的差異的重要原因包括:散射介質(zhì)、探測(cè)器數(shù)量以及使用的散射模型。在本發(fā)明中，優(yōu)選的方法為利用Malvern裝置的測(cè)量方法。
[0016]在本發(fā)明的第三方面中，公開(kāi)了一種藥物劑型，它包括本發(fā)明的第一方面中的阿托伐他汀。本發(fā)明中的劑型可能包含本【技術(shù)領(lǐng)域】中已知的任何藥用賦形劑。在一個(gè)實(shí)施例中，賦形劑至少是以下物質(zhì)之一:維生素E ;烴丙基纖維素；微晶纖維素；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；碳酸鈉；甘露醇；葡甲胺；波拉克林，包括波拉克林鉀；聚乙烯吡咯烷酮；磷酸鈣，如磷酸氫鈣無(wú)水；乳糖，包括一水合物，膠體二氧化硅；滑石粉；硬脂酸鎂；碳酸鈉；羧甲基纖維素；關(guān)聯(lián)聚維銅；硅酸鋁鎂；硬脂酸鈉；或涂料，如歐巴代(Opardry)。在另一個(gè)實(shí)施例中，賦形劑至少是以下物質(zhì)之一:氧化鈣，氧化鎂，碳酸鈣鎂，碳酸鹽或碳酸氫鹽，鈉，鉀或銨；磷酸或焦磷酸酯的銨或堿金屬鹽；羧酸或脂肪酸的銨或堿金屬鹽；乙酸鎂鈣，天冬氨酸或谷氨酸酸的銨或堿金屬鹽；賴(lài)氨酸或精氨酸的碳酸鹽；賴(lài)氨酸，精氨酸，胱氨酸或組氨酸的碳酸鹽；賴(lài)氨酸，精氨酸，色氨酸，組氨酸天冬酰胺或谷氨酰胺的游離堿形式；賴(lài)氨酸，精氨酸和組氨酸的羧酸鹽；胱氨酸，石炭酸，丙二酚或黃酮類(lèi)，維生素P，酪氨酸，異黃酮，胺功能性聚合物，酸功能性聚合物(以其鹽的形式)，聚醋酸乙烯酯或聚鄰苯二甲酸乙烯酯；以及等電點(diǎn)大于4.5的縮氨酸或蛋白質(zhì)。
[0017]在本發(fā)明中，還涉及到藥物劑型的制備方法。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的藥物劑型的制備方法包含混合物的制備，其中混合物包括阿托伐他汀以及上面已提到的至少一種賦形劑。本發(fā)明中的劑型可以通過(guò)劑型的傳統(tǒng)處理技術(shù)制備，其中的各成分可以適當(dāng)?shù)靥幚聿⒗冕t(yī)學(xué)上可用的賦形劑配制成劑型，例如，壓縮成片劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，該方法包括將劑型配制成口服劑型，如片劑。一個(gè)優(yōu)選的阿托伐他汀的單位劑型是片劑，該片劑的制備方法在 US 7，790，197 或 Ahjel, S.ff.; Lupulease, D.，F(xiàn)armacia, 2009; 57 (3)，290-300中已描述。為了使片劑被吞下時(shí)片劑中的活性藥物迅速被吸收，對(duì)于片劑來(lái)說(shuō)通常重要的是一旦暴露于胃腸道內(nèi)流體時(shí)就快速分解。同時(shí)，重要的是片劑要有足夠的硬度，使得在制造過(guò)程中、處理或存儲(chǔ)時(shí)不易斷裂或破碎。這些看似矛盾的需求可以通過(guò)崩解劑的添加而解決?，F(xiàn)有技術(shù)中已公開(kāi)了一系列阿托伐他汀組合物的崩解劑，包括羧甲基纖維素鈣、淀粉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(參見(jiàn)US 5，686，014及US 6，126，971)的。優(yōu)選，該片劑具有涂層。
[0018]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的藥物劑型的制備方法包括:制備阿托伐他汀和藥用賦形劑的混合物；對(duì)混合物造粒形成顆粒；以及將顆粒配制成劑型。在本發(fā)明的藥物劑型的制備方法包括:制備阿托伐他汀和至少一種藥用賦形劑的混合物；制備包括維生素E和羥丙基纖維素的溶液；對(duì)混合物和溶液造粒形成顆粒；將交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或膠體二氧化硅中的至少一種和上述顆?；旌?；以及添加硬脂酸鎂或滑石中的至少一種來(lái)形成劑型。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，造粒之前，把微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氫鈉、葡甲胺、波拉克林、磷酸鈣、或乳糖中的至少一種和阿托伐他汀添加到混合物中。優(yōu)選地，造粒之前，把所有成分添加到混合物中，更優(yōu)選地，添加順序是:阿托伐他汀半鈣，微晶纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，碳酸氫鈉，葡甲胺，波拉克林，磷酸鈣，以及乳糖。如此得到的顆?；旌衔锟梢员粔嚎s成片劑，隨后進(jìn)行涂層。用于涂覆片劑的涂層涂料包括:鄰苯二甲酸醋酸纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，聚乙烯醇鄰苯二甲酸，羧甲基乙基纖維素，苯乙烯與馬來(lái)酸的共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，以及其類(lèi)似物，并且可與合適的增塑劑及/或擴(kuò)展劑一同使用。合適的涂覆片劑可以在片劑表面上具有涂層，或者是包括具有腸溶衣的粉末或顆粒的片劑。
[0019]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，阿托伐他汀在片劑中的含量是約5%至約20%，更優(yōu)選的是約5%至約10%，并且更優(yōu)選的是約為8%。在本發(fā)明中，優(yōu)選的藥物組合物的單位劑量通常包含0.5至IOOmg的阿托伐他汀。通常，阿托伐他汀在單位劑量中的含量是2.5mg至80mg。劑型中可能包含稀釋劑，如纖維素衍生材料，例如，纖維素粉末、微晶纖維素、微細(xì)纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素 、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素的鹽和其他取代和未取代纖維素；淀粉；預(yù)膠凝淀粉；無(wú)機(jī)稀釋劑如碳酸鈣及焦磷酸鈣，以及制藥行業(yè)中已知的其他稀釋劑。其他合適的稀釋劑還包括:蠟，糖和糖醇如甘露醇和山梨醇，丙烯酸酯聚合物和共聚物，以及果膠，糊精和明膠。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0020]圖1-3示出對(duì)于三個(gè)不同的具有良好定義PSD的晶體阿托伐他汀樣品記錄的X射線粉末衍射圖。X-軸是2 0值(度)，Y-軸是強(qiáng)度(cps)?？梢员嬲J(rèn)出具有以下2 0值的明顯的峰:9.1±0.3,9.4±0.3，10.2±0.3，11.8±0.3，12.1±0.3，16.9±0.3，17.0±0.3，
17.2±0.3，19.4±0.3,21.3±0.3,21.5±0.3，21.9±0.3,22.6±0.3，23.2±0.3 以及
23.6±0.3。
[0021]圖4-6示出對(duì)于三個(gè)不同的具有良好定義PSD的晶體阿托伐他汀樣品記錄的紅外光譜圖。X-軸是波長(zhǎng)(CnT1XY-軸是透過(guò)率(％Ts)。圖4中涉及的樣品與圖1相同，圖5中涉及的樣品與圖2相同，且圖6中涉及的樣品與圖3相同。
[0022]【具體實(shí)施方式】[0023]粒子尺寸分布(PSD)的測(cè)量
[0024]--:通過(guò)配備有hydro 2000S (A)、流動(dòng)室、傅立葉透鏡以及多元件探測(cè)器的Malvern Mastersizer 2000 確定 PSD
[0025]數(shù)據(jù)處理系統(tǒng):MalvernMastersizer 2000 版本 5.21
[0026]應(yīng)用技術(shù):濕法
[0027]光學(xué)參數(shù):光學(xué)描述包括:
[0028]粒子折射率:1.5
[0029]吸收率:0
[0030]分散劑折射率:1.375或1.4
[0031]分析模型:一般用途
[0032]樣品的測(cè)暈捕捉柵格:5000
[0033]背景的測(cè)暈捕捉柵格:5000
[0034]測(cè)暈循環(huán)的數(shù)暈:5
[0035]測(cè)量之間的延遲時(shí)間:5秒
[0036]樣品溶液的制備:將已稱(chēng)重的樣品約25mg放置在燒杯中，在持續(xù)的攪拌下加入約20mL分散介質(zhì)，進(jìn)行30秒超聲處理之后得到均勻的分散液。進(jìn)行超聲波處理之后，待模糊值(obscure value)穩(wěn)定在10-20%時(shí),可以進(jìn)行測(cè)量
[0037]:a.將流動(dòng)室組裝到儀器上
[0038]b.Hydro 2000S(A)單元內(nèi)倒入分散介質(zhì)
[0039]c.攪拌機(jī)的速度被定為2200rpm
[0040]d.輸入所需的參數(shù)之后進(jìn)行匹配
[0041]e.測(cè)量背景
[0042]f.通過(guò)記錄每個(gè)樣品制品的五個(gè)測(cè)量值對(duì)樣品進(jìn)行分析，并且在D(v，0.1)、D (V，0.5)以及D (v, 0.9)收集平均RSD值。
[0043]表面積的測(cè)定
[0044]利用氮?dú)獾奈阶饔?，測(cè)定樣品的比表面積(Smartsorb, Smart Instruments,孟買(mǎi)，印度)。測(cè)量前，已稱(chēng)重的樣品通過(guò)脫氣法除去水分和污染物而再生。再生的樣品被浸泡在液氮中，利用熱導(dǎo)探測(cè)器測(cè)量被吸收的氣體總量，再利用電子電路進(jìn)行積分計(jì)數(shù)。該儀器是通過(guò)已知量的氮?dú)獾淖⑷脒M(jìn)行過(guò)校準(zhǔn)。應(yīng)用布魯諾爾(Brunauer),埃米特(Emmett),特勒(Teller) (BET)的吸附理論，利用已測(cè)的參數(shù)來(lái)計(jì)算出樣品的表面積。
[0045]特性溶出速率(IDR)的測(cè)定
[0046]通過(guò)USP 24裝置以靜止閥板方式進(jìn)行了晶體及無(wú)定形阿托伐他汀半鈣樣品的IDR0通過(guò)在液壓機(jī)(液壓?jiǎn)卧吞?hào)3912，Carver Inc.，WI)中在8mm沖壓模具(表面面積
0.5cm2)內(nèi)，以800psi的壓力和15秒的停頓時(shí)間，壓縮IOOmg粉末而制備閥板。關(guān)于溶解的研究是在500ml的50mM磷酸二氫鈉緩沖液(pH 6.8)中進(jìn)行，其中磷酸二氫鈉緩沖液包含2%w/v的十二烷基硫酸鈉并保持在37±0.5°C溫度下以及IOOrpm旋轉(zhuǎn)速度下。以固定間隔回收樣品，替換成溶解介質(zhì)，并且利用UV分光光度法在242nm下進(jìn)行了最多60分鐘的分析。
[0047]具體實(shí)施例[0048]從2- ((4R, 6R) _6_ (2_ (3_ (苯氨羰基)_5_ (4_ 氟苯基)_2_ 異丙基 _4_ 苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)_2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4-基)乙酸異丙酯制備阿托伐他汀半鈣并進(jìn)行微粉化
[0049]2- ((4R, 6R) _6_ (2_ (3_ (苯氨羰基)_5_ (4_ 氟苯基)_2_ 異丙基 _4_ 苯基-1H-吡略-1-基)乙基)-2，2_ 二甲基-1, 3_ 二惡燒_4_基)乙酸異丙酷(75kg, 117mol)被添加到1125L的甲醇中。在35-37°C下攪拌混合物，直到透明。溶液被冷卻至25_27°C。添加HCl水溶液(由19kg的濃鹽酸和64L的水制成)，在25-27°C下攪拌2個(gè)小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。接著，在20-22°C的真空下對(duì)混合物進(jìn)行3.5小時(shí)的濃縮，至原來(lái)體積的約50%。然后添加甲醇(825L)，并對(duì)混合物進(jìn)行45分鐘的攪拌。HPLC分析表明原料的量少于0.03%。往混合物中添加NaOH水溶液(由15kg的NaOH和560L的水制成)，并保持溫度低于30°C，得到12.2的PH。在25-27°C下對(duì)溶液進(jìn)行2小時(shí)的攪拌，并保持pH值不低于12。在20-22°C真空下，5小時(shí)內(nèi)把反應(yīng)混合物濃縮到約900L。接著，添加750L的水和450L的甲基叔丁基醚，并攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物沉淀并且各相分離。再添加450L的甲基叔丁基醚，并攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物沉淀并且各相分離。加熱水層至35-371:后，添加7.51^的活性炭，接著進(jìn)行30分鐘的攪拌。利用已被水/甲醇(135L的水/15L的甲醇)清洗過(guò)的Hyflo床和碳/Hyflo床，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)濾。在真空下，對(duì)得到的溶液進(jìn)行濃縮，隨后添加150L的水和37.5L的甲基叔丁基醚。將溫度升高至45-47 °C，通過(guò)醋酸水溶液(60L水中含有3L醋酸)可以調(diào)整pH值到8.6-8.8。加熱反應(yīng)混合物至47-50°C，并添加7.5kg的阿托伐他汀半鈣多形體I種子，隨后的I小時(shí)內(nèi)添加375L水中溶解14.5kg醋酸鈣的溶液。加熱混合物至55-58°C，在此溫度下維持30分鐘。然后，把漿體冷卻至40-45°C，并攪拌3個(gè)小時(shí)。利用離心分離法分離固體，并將得到的濕餅在40-45°C下于1125L水中再漿化。攪拌I小時(shí)之后，利用尚心分尚法分尚固體，并在50_55°C的真空中進(jìn)行干燥。重量為63.5kg。
[0050]利用超細(xì)微粉磨機(jī)，對(duì)這樣得到的晶體進(jìn)行微粉化過(guò)程。在這個(gè)過(guò)程中，經(jīng)由噴嘴供給空氣，通過(guò)螺桿供給裝置從漏斗中運(yùn)送待研磨的非微粉產(chǎn)品。壓縮空氣的壓力不小于6kg/cm2 (噴嘴處的壓力為4_5kg/cm2)。得到的PSD為dl0=3 y m, d50=6 y m,以及d90=12iim(35個(gè)獨(dú)立批次的平均值)。得到的三個(gè)不同的樣品的表面積為8.550±0.051m2/g，8.384±0.303m2/g，以及8.684±0.216m2/g (作為對(duì)比，無(wú)定形樣品顯示的表面積為在
2.844±0.094m2/g和4.748±0.081m2/g之間)。這三個(gè)樣品的IDR值的測(cè)量值分別是
0.146±0.013mg/cm2/min, 0.130±0.017mg/cm2/min 以及 0.109±0.006mg/cm2/min。三個(gè)樣品的紅外及XRD光譜是如圖1-6所示。
【權(quán)利要求】
1.一種具有粒子尺寸分布的晶體阿托伐他汀半鈣，其中，
dlO 是 2 至 4 μ m，d50 是 5 至 8 μ m，以及 d90 是 10 至 13 μ m。
2.如權(quán)利要求1所述的晶體阿托伐他汀半鈣，其中， 所述粒子尺寸分布為，dlO是3±0.5 μ m，d50是6±0.5 μ m，以及d90是12±0.5 μ m。
3.如權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的晶體阿托伐他汀半鈣，其XRD光譜的峰位于以下 2Θ 值處:9.1±0.3，16.9±0.3，17.0±0.3，19.4±0.3，21.3±0.3，21.5±0.3，22.6±0.3,23.2±0.3 以及 23.6±0.3。
4.如權(quán)利要求3所述的晶體阿托伐他汀半鈣，其還包括以下2Θ值處的峰:9.4±0.3，10.2±0.3，11.8±0.3，12.1±0.3，17.2±0.3，以及 21.9±0.3。
5.如權(quán)利要求3至4中任一項(xiàng)所述的晶體阿托伐他汀半鈣，其中， 所述峰中任意峰的強(qiáng)度大于所述峰中最強(qiáng)峰的強(qiáng)度的10%。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的晶體阿托伐他汀半鈣，其特性溶出速率為0.12mg/cm2/min 至 0.28mg/cm2/min0
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的晶體阿托伐他汀半鈣的制造方法，其包括:對(duì)晶體阿托伐他汀半鈣進(jìn)行微粉化。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述微粉化是在具備噴嘴的微粉磨機(jī)中進(jìn)行，工作時(shí)的壓縮空氣的壓力為6kg/cm2至50kg/cm2。
9.一種藥物劑型，其包括如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的晶體阿托伐他汀。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物劑型，其中，所述藥物劑型為具有涂層的片劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/40GK103702982SQ201280033156
【公開(kāi)日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2012年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月1日
【發(fā)明者】瑞杰尼施·酷瑪, 尼拉·特瓦利 申請(qǐng)人:中化帝斯曼制藥有限公司荷蘭公司