激酶調(diào)節(jié)及其適應(yīng)癥的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及利用對致癌性Flt3激酶或Flt3突變體（例如異?；罨腇lt3激酶）有活性的化合物的方法。在一個方面，本發(fā)明提供利用式I的化合物以及本文描述的所有子通式和化合物的方法，這些化合物可被用來治療性地和/或預(yù)防性地調(diào)節(jié)Flt3激酶，例如致癌性Flt3或Flt3突變體。在一個實施方式鐘，本發(fā)明提供治療患有或有風(fēng)險患有致癌性Flt3介導(dǎo)的疾病或病癥的對象的方法。
【專利說明】激酶調(diào)節(jié)及其適應(yīng)癥
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及FMS-樣酪氨酸激酶3(Flt3)(例如異常激活的Flt3激酶)的配體及其使用方法。所提供的信息僅用于輔助讀者理解。所提供的信息和所引用的文獻(xiàn)并非是承認(rèn)構(gòu)成本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。每個所引用的對比文獻(xiàn)以其完整形式被合并至本文中以用于任何目的。
【背景技術(shù)】
[0002]FLT-3 (FMS-樣酪氨酸激酶3)，也稱為FLK-2 (胎肝激酶2)和STK-1 (干細(xì)胞激酶
1)，是結(jié)構(gòu)上與I3DGFR和集落刺激因子I (CSFl)相關(guān)的III類RTK。這些RTK具有位于細(xì)胞外區(qū)域的五個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，以及細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，兩者由特異的親水性插入物分隔成兩部分。受體酪氨酸激酶Flt3在造血前體細(xì)胞中表達(dá)，F(xiàn)lt3的活化增強所有造血細(xì)胞系的集落形成能力。Flt3基因的許多不同突變可導(dǎo)致產(chǎn)生的Flt3蛋白具有異常激活的激酶，在這些情況下，這些突變形式的Flt3可導(dǎo)致造血細(xì)胞在體外和在體內(nèi)的惡性轉(zhuǎn)化。20-25%的所有急性髓性白血病(AML)涉及FLT3基因的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD)和/或插入以及缺失(罕見)。例如，F(xiàn)lt3的近膜區(qū)域的幾個氨基酸的插入(通常稱為內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變)導(dǎo)致骨髓細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，并且這些突變存在于約25%的急性髓性白血病(AML)病例中。這些突變的存在與AML的降低的存活率相關(guān)。在患AML的病人中已檢測到在其他殘基處的突變，例如F691 ( “守衛(wèi)者”)和D835。在約7%AML病例中還觀察到了Flt3激酶結(jié)構(gòu)域的點突變。其他類型的白血病，例如慢性髓單核細(xì)胞白血病(CMML)，也可具有Flt3的激活突變。因此，具有激活突變的Flt3是幾種類型癌癥的重要靶標(biāo)(CancerCelI, (2007)，12:367-380;Blood, (2003),101,3164-317;Current PharmaceuticalDesign(2005), 11:3449-3457)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明涉及使用對致癌性Flt3激酶或Flt3突變體(例如異常激活的Flt3激酶)有活性的化合物的方法。在一個方面，本發(fā)明提供使用化學(xué)式I及所有子化學(xué)式的化合物以及如本文所描述的可被治療性和/或預(yù)防性使用且涉及Flt3激酶(例如致癌性Flt3或Flt3突變體)調(diào)節(jié)的化合物的方法。在一個實施方式中，本發(fā)明提供一種治療患有或有風(fēng)險患有致癌性Flt3介導(dǎo)的疾病(disease)或病癥(condition)的方法。
[0004]在一些實施方式中，本發(fā)明提供一種治療對象的Flt3激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其包括向該處于患該疾病或病癥風(fēng)險、或患該疾病或病癥、或具有該疾病或病癥的對象施用治療有效量的具有以下結(jié)構(gòu)的化學(xué)式I的化合物，該化合物的所有鹽、前藥、互變異構(gòu)體和同分異構(gòu)體:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種治療患有或有風(fēng)險患有Flt3介導(dǎo)的疾病或病癥的對象的方法，所述方法包括向該對象施用有效量的具有化學(xué)式III的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物、其所有的鹽、前藥、互變異構(gòu)體或同分異構(gòu)體，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中L4是-CH2或-C(O)-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R81選自氫、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氣取代的低碳烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R82是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R83是含氮雜芳基，其中含氮雜芳基任選地被一個或多個取代基取代，這些取代基選自鹵素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、環(huán)烷基氨基、-NHR41、-NR41R41, -OR41和-S(O)2R41 ;并且R41在每種情況下都為低碳烷基或環(huán)烷基，其中低碳烷基任選地被一個或多個氟取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物選自: 吡啶-3-基甲基-[5-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺， (2-嗎啉-4-基-乙基)-[5- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶_2_基]-胺， . 2-氯-4-氟-Ν-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺， . 2，5- 二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-吡唳~2~基]_酰胺， . 5-甲基-吡嗪-2-羧酸[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-酰胺， .3-氯-Ν-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺， . 4-氟-N-[5- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺， Ν-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺， .3-氯-4-氟-Ν-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺， .3，4- 二氟-Ν-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺，. 3-甲氧基-Ν-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺， (0?)-1-苯基-乙基)-[5-(1!1-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺， (3-嗎啉-4-基-苯基)-[5- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶_2_基]-胺， [1- (2-氟-苯基)-乙基]-[5- (1H-吡咯[2, 3-b]吡唳-3-基甲基)-吡唳-2-基]-胺， [2- (3-氟-苯基)-乙基]-[5- (1H-吡咯[2，3-b]吡唳-3-基甲基)-吡唳-2-基]-胺， (3-氯-苯基)-[5-(1Η-批咯[2, 3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺， [5- (5-氯-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)_胺， [5- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺， (3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶_2_基]-胺， 苯乙基-[5_(1H-吡咯[2, 3-b]吡唳_3_基甲基)-吡唳-2-基]-胺， (2，4- 二氟-苯基)-[5-(1Η-批咯[2, 3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺， (2-氟-苯基)-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡唳-3-基甲基)-吡唳-2-基]-胺， (2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡唳~2~基]-胺， (2-甲基-苯基)-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺， (6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，(2-氯-4-氟-苯基)-[5_(lH-批咯[2，3-b] BttP定_3_基甲基)-批卩定~2~基]-胺，(5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-批P定~2~基]-胺， (3-氟-吡啶-4-基甲基)-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-批P定~2~基]-胺， (4-氟-2- 二氟甲基-苯基)-[5_(lH- Btt咯[2，3-b] P比卩定-3-基甲基)-批P定-2-基]-胺， [5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡唳-3-基甲基)-吡唳-2-基]_(2_ 二氟甲基-苯基)_胺，(3，5- 二氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(1Η-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡P定-2-基]-胺， (6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-[5- (1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡P定~2~基]-胺， (5-氟-吡唳-3-基甲基)-[5- (1H-吡咯[2，3-b]吡唳-3-基甲基)-吡唳-2-基]_胺，(3-氯-吡啶-4-基甲基)-[5-(5_氯-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-批P定-2-基]-胺， 3- {6- [ (3-氯-吡啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯[2，3-b]吡P定_5_臆， 3-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-腈， 3-[6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-腈， [5-(5-氯-1H-批咯[2，3-b] fl比P定-3-基甲基)-P比P定~2~基]_(2_氟-苯基)_胺， 3-[6-(2-氟-苯基氨基)-批P定-3-基甲基]-1Η_批咯[2，3-b] 定-5-臆， (2-氟-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺，3-{6-[(6_三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1Η-吡咯[2，3-b]批P定-5-臆，
3-[6-(2-二氟甲基-苯基氨基)-吡唳-3-基甲基]-1H-吡咯[2，3-b]吡唳_5_臆，[5- (5-氯-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺， [5-(5-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-三氟甲基-苯基)-胺， 3_[6_(2，6- 二氟-苯基氨基)-批P定-3-基甲基]-1Η_批咯[2，3-b] 定-5-臆， [5-(5-氯-1H-B比咯[2，3-b] f]比P定-3-基甲基)-吡唳_2_基]-(2，6-二氟-苯基)-胺， (2-氯-苯基)-[5-(5-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺， (2_氯-苯基)-[5_(5_氯-1H-批咯[2，3-b] fl比P定-3-基甲基)-P比P定~2~基]-胺， 3-[6-(2-氯-苯基氨基)-批P定-3-基甲基]-1Η_批咯[2，3-b] 定-5-臆， (6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(5_甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶_3_基甲基)-吡P定~2~基]-胺， [5- (5-氯-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)_胺，3-{6-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡咯[2，3-b]批唆-5-臆， [5- (5-氯-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)_胺， 3- [6- (2-三氟甲氧基-苯基氨基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-腈，和 3-[6-(2-乙氧基-苯基氨基)_吡啶-3-基甲基]-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-腈；或 它們的所有的鹽、前藥、互變異構(gòu)體或同分異構(gòu)體。
7.一種調(diào)節(jié)Flt3激酶的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1-6的任一項所述的化合物施用至對象。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項所述的方法，其中所述對象具有編碼Flt3突變體的FU3-1TD 突變。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述Flt3突變體在殘基F691、D835、Y842或它們的組合處具有一個或多個突變。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述一個或多個突變選自F691L、D835V/Y、Y842C/H或它們的組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項所述的方法，其中所述對象具有Flt3基因突變，該基因突變編碼具有氨基酸取代的Flt3突變體，所述氨基酸取代位于殘基F691、D835、Y842或它們的組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述氨基酸取代選自F691L、D835V/Y、Y842C/H或它們的組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任一項所述的方法，其中所述疾病或病癥選自急性髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病和慢性髓細(xì)胞性白血病。
14.一種抑制Flt3激酶的方法，所述方法包括將所述Flt3激酶與權(quán)利要求1-6的任一項所述的化合物或所述化 合物的所有的鹽、前藥、互變異構(gòu)體或同分異構(gòu)體接觸。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述Flt3激酶是由FU3-1TD突變編碼的Flt3突變體。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述Flt3突變體具有位于殘基F691、D835、Y842或它們的組合的一個或多個突變。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述一個或多個突變選自F691L、D835V/Y、Y842C/H或它們的組合。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述Flt3激酶具有位于殘基F691、D835、Y842或它們的組合的氨基酸取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述氨基酸取代選自F691L、D835V/Y、Y842C/H或它們的組合。
20.權(quán)利要求1-6的任一項所述的化合物用于治療患有或有風(fēng)險患有Flt3介導(dǎo)的疾病或病癥的對象。
21.一種治療患有或有風(fēng)險患有Flt3介導(dǎo)的疾病或病癥的對象的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的權(quán)利要求1-6的任一項所述的化合物以及另一種治療劑。
22.—種治療患有或有風(fēng)險患有Flt3介導(dǎo)的疾病或病癥的對象的方法，所述方法包括向該對象施用有效量的化學(xué)式 II、IIa、IIb、 IIc、IId、 IIe、IIf、IIg、IIh, Iii, IIj、IIk、IIm、IIn、IIo和IIp的任一個的化合物。
【文檔編號】A61K31/4745GK103917235SQ201280034213
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年5月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月17日
【發(fā)明者】張超, 吉迪恩·博拉格, 賈思頓·哈貝斯, 張家忠, 普拉巴·N.·伊布拉西姆, 吳國賢 申請人:普萊?？乒?br>