藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于將第一活性成分口服給予需要其的受試者的受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)。本發(fā)明另外還涉及雙重藥物遞送裝置，其包括根據(jù)本發(fā)明的受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)，其進(jìn)一步包括包含第二活性成分的第二包衣。
【專利說明】藥物遞送系統(tǒng)
[0001]本發(fā)明涉及藥物配制品和藥物遞送領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)。本發(fā)明另外涉及雙重藥物遞送裝置，其包括用于第一活性成分的受時間控制、立即釋放和第二活性成分的受控釋放的受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于活性成分舌下給藥的配制品。
[0002]藥物研究越來越關(guān)注改善期望的治療目標(biāo)同時降低副作用的智能藥物遞送系統(tǒng)。本發(fā)明提供了用于設(shè)計(jì)包括口服配制品的、允許受控釋放的藥物配制品(如定時釋放的配制品)的智能藥物遞送系統(tǒng)。
[0003]本領(lǐng)域顯示了活性成分受控釋放問題的多種解決方案。例如，雙氯芬酸難溶于酸性介質(zhì)，這影響藥物的溶解度和吸收。延時釋放機(jī)制的配制品，也稱為腸溶包衣系統(tǒng)，阻止藥物在胃的酸性環(huán)境中釋放而允許在小腸的更有利的環(huán)境中釋放。多種材料，例如，乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、和丙烯酸類聚合物，已被用作用于在腸中延時藥物釋放的耐胃液(gastroresistant)腸溶包衣(Xu andLee, Pharm.Res.10 (8)，1144-1152 (1993))。在較高pH值下可溶的腸溶包衣系統(tǒng)經(jīng)常被用于后期腸和結(jié)腸-特異性遞送系統(tǒng)。
[0004]W097 / 25979描述了用于靶標(biāo)胃腸道的多個部位的藥物遞送系統(tǒng)。利用包含嵌入在其中的親水、非水溶性顆粒的疏水聚合物包覆包含藥物的核。這些顆粒充當(dāng)用于進(jìn)入核的水性介質(zhì)和用于借助經(jīng)由通道擴(kuò)散的藥物釋放的通道。
[0005]W099 / 018938提供了延時藥物遞送系統(tǒng)的進(jìn)一步的實(shí)例。W099 / 018938描述了包括與可吞食核材料組合的藥物的胃腸道遞送系統(tǒng)。核由包括不溶于水的顆粒狀材料的不溶于水的包衣材料 包圍。當(dāng)暴露于水溶液時，顆粒物吸收液體并在包衣內(nèi)形成允許水溶液進(jìn)入核的通道。當(dāng)核膨脹時，內(nèi)部包衣破裂，從而將藥物從遞送系統(tǒng)釋放。
[0006]雙重藥物遞送裝置被設(shè)計(jì)為以2種不同速率或在2個不同時間段釋放藥物，或在不同時間段以不同間隔釋放兩種或更多種不同藥物。雙重藥物遞送裝置控制一種或多種藥物的釋放速率以使這些藥物的治療效果最大化。用于二階段給藥模式(a dual phase modeof administration)的適合的候選藥物包括非類固醇類抗炎藥(NSAID)以及抗高血壓、抗組胺藥、和抗過敏成分。在第一階段，藥物被快速釋放以在短時間范圍內(nèi)提供最大的緩解。之后是持續(xù)釋放階段以避免對反復(fù)頻繁給藥的需要。
[0007]用作二階段釋放系統(tǒng)的適合的裝置是壓縮的雙層片劑和“包衣內(nèi)的核”系統(tǒng)，其涉及使用作為壓縮核的緩釋片劑，其在整個表面上包覆有崩解配制品。核片劑和外包衣都包含藥物。
[0008]在本領(lǐng)域內(nèi)存在一些二階段釋放裝置。W093 / 009771描述了用于治療前列腺癌的二脈沖氟他胺片劑。第一脈沖由立即釋放層獲得，而第二脈沖由包含載體中的氟他胺固體分散物的核獲得。立即釋放層和核通過腸溶包衣的薄膜層分離。
[0009]多顆粒也提供二階段釋放系統(tǒng)。W094 / 12160描述了包含具有不同藥物釋放延遲時間的多個藥丸的膠囊。通過混合不同延遲時間的藥丸，能夠獲得藥物的脈沖遞送。藥物連同滲透性成分包含在藥丸中。藥丸用允許水?dāng)U散至藥丸中的水可透過的、不溶于水的膜包衣。滲透性成分在水中溶解，導(dǎo)致藥丸膨脹并最終破裂以釋放藥物。包含在藥丸中的滲透性成分、和藥丸的包衣，是決定包含在藥丸中的藥物的延遲時間的變量中的兩個。
[0010]W098 / 51287描述了基于劑型中的多種顆粒的脈沖系統(tǒng)。藥物從顆粒中的釋放由受控釋放層、膨脹層和包衣層的組合控制。受控釋放層是與水溶性聚合物混合的高分子量的交聯(lián)聚(丙烯酸)聚合物。
[0011]W000 / 074655提供了另外的藥物遞送裝置，其系統(tǒng)基于在W097 / 25979中提供的藥物遞送系統(tǒng)。此外藥物遞送系統(tǒng)的內(nèi)包衣由包含額外量的期望成分的外包衣包圍。當(dāng)遞送裝置進(jìn)入胃腸道時，外包衣釋放包含在其中的期望的成分并分解、暴露內(nèi)包衣。通過控制裝置中的參數(shù)，如核材料、包衣中的載體材料、和顆粒物，能夠控制兩個藥物脈沖的釋放位置。
[0012]上述藥物遞送系統(tǒng)雖然在延遲藥物釋放至胃腸道如，例如，小腸或結(jié)腸的特定部位有效，但發(fā)現(xiàn)其在某個時間段后以短脈沖方式提供藥物上是無效的，而無論是否在特定的身體區(qū)室中存在。
[0013]對在藥物遞送系統(tǒng)給藥后的預(yù)定的時間段(滯后時間)后釋放藥物的藥物遞送系統(tǒng)有明確的需求。此外，存在對藥物遞送裝置的需要，該裝置組合在預(yù)定的時間段后以短脈沖遞送藥物上是有效的藥物遞送系統(tǒng)和在給藥后(優(yōu)選在口腔中)在較早的時間點(diǎn)提供藥物立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)。
[0014]因此，本發(fā)明提供了用于將治療上有效量的第一活性成分口服給予需要其的受試者的受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)，包括包含纖維素、選自有機(jī)鹽和/或無機(jī)鹽的填料、和第一活性成分的崩解核，所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括包圍核的第一包衣，所述第一包衣包括外表面，所述第一包衣進(jìn)一步包括疏水聚合物和水溶性和/或不溶于水的親水物質(zhì)。
[0015]根據(jù)本發(fā)明的核`包括
[0016]第一活性成分，其相對量優(yōu)選在0.1%至60% (w / w ;基于核的總重量)之間，更優(yōu)選在0.1%至30% (w / W ;基于核的總重量)之間，更優(yōu)選在5%至25% (w / w ;基于核的總重量)之間，
[0017]纖維素，其相對量優(yōu)選在10%至60% (w / w ;基于核的總重量)之間，更優(yōu)選在10%至50% (w / W ;基于核的總重量)之間，以及
[0018]選自有機(jī)鹽和/或無機(jī)鹽的填料，其相對量優(yōu)選在10%至70% (w / w ;基于核的總重量)之間，更優(yōu)選在10%至60% (w / W ;基于核的總重量)之間。
[0019]在整個本說明書中，術(shù)語“包括”及其語法等價物是指所列出的成分是存在的并且是指其他成分可以存在或不存在。術(shù)語“包括”優(yōu)選具有“僅由……組成”的含義。
[0020]核優(yōu)選被擠壓或壓緊成固體。優(yōu)選的核是片劑。術(shù)語“片劑”涵蓋“膠囊”和“囊片”。根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)的核的優(yōu)選尺寸范圍是從幾毫米至約一厘米。另外的賦形劑可以包括稀釋劑，粘合劑或?；煞郑妓衔锶绲矸?、淀粉衍生物(如淀粉乙酸酯(starch acetate)和/或麥芽糊精)，多元醇(如木糖醇、山梨糖醇和/或甘露醇)、乳糖(如α-乳糖單水合物、無水α-乳糖、無水β-乳糖、噴霧干燥的乳糖、和/或聚結(jié)的乳糖)、糖(如葡萄糖、麥芽糖、葡萄糖結(jié)合劑(dextrate)和/或菊糖)、或它們的組合，確保高效壓片的助流劑(流動助劑)和潤滑劑，以及提高口感的增甜劑或香味劑。
[0021]所述第一活性成分可以是單個活性成分、或兩種或更多種活性成分的混合物。優(yōu)選的是，在活性成分的混合物中每種活性成分以在0.1%至30% (w / W)之間、更優(yōu)選在5%至25% (w / w)之間的相對量存在。
[0022]根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)包括立即釋放配制品，立即釋放配制品包括包含被包衣包圍的一種或多種活性成分的壓縮核，其中活性成分從核的釋放是由在預(yù)限定的滯后時間后的包衣破裂引起的。優(yōu)選地，核在包衣破裂或溶解后立刻崩解。
[0023]術(shù)語纖維素包括粉末狀纖維素、聚結(jié)的纖維素、微晶纖維素和/或它們的組合。術(shù)語纖維素包括純化的纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和羧甲基纖維素。粉末狀纖維素主要由通過分解果肉獲得的纖維素組成。微晶纖維素包括特定等級的α纖維素。
[0024]優(yōu)選的纖維素是微晶纖維素。優(yōu)選的微晶纖維素具有在30 μ m至250 μ m之間、優(yōu)選50 μ m至180 μ m之間的標(biāo)稱粒度。進(jìn)一步優(yōu)選的微晶纖維素包含0.1%至7.5%、更優(yōu)選I %到5.0 %的水分。優(yōu)選的微晶纖維素選自具有50 μ m標(biāo)稱粒度和3.0 %至5.0 %水分的微晶纖維素如，例如，Avicel PHlOl ;具有100 μ m標(biāo)稱粒度和3.0%至5.0%水分的微晶纖維素如，例如，Avicel PH102 ;以及具有180 μ m標(biāo)稱粒度和小于1.5%水分的微晶纖維素如，例如，Avicel PH200。所述微晶纖維素的量優(yōu)選大于10% (w / w;基于核的總重量)、更優(yōu)選大于20% (w / W)、更優(yōu)選大于30%、最優(yōu)選大于約35%。進(jìn)一步優(yōu)選的是，微晶纖維素的量小于60%、更優(yōu)選小于50%、更優(yōu)選小于45% (w / w,基于核的總重量)。
[0025]優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的核包括填料。所述填料優(yōu)選以在10%至70% (w / w ;基于核的總重量)之間、更優(yōu)選在20%至60% (w / w)之間，更優(yōu)選在30%至50% (w / w)之間如35% (w / w)的量存在。所述填料選自有機(jī)鹽和無機(jī)鹽的組。有機(jī)鹽優(yōu)選選自檸檬酸鈣、檸檬酸鎂、乳酸鈣、乳酸鈉、乳酸鎂、延胡索酸鈣和延胡索酸鎂。最優(yōu)選的填料是無機(jī)鹽。根據(jù)本發(fā)明的無機(jī)鹽 優(yōu)選選自脫水硫酸鈣、硅酸鈣、磷酸硅、碳酸鈣、無水磷酸氫鈣、磷酸氫鈣單水合物、磷酸三鈣、磷酸鈉、氯化鈉、磷酸鉀、硫酸鉀、氯化鉀、碳酸鈉、碳酸鎂、和氧化鎂。可溶填料如乳酸鈉和氯化鈉的總量優(yōu)選低于50% (w / w ;基于核的總重量)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，填料的選取進(jìn)一步由核中與一種填料組合或與多種填料組合的活性成分的固有穩(wěn)定性確定。核可以進(jìn)一步包括潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石等。優(yōu)選的核包括無水磷酸氫鈣和硬脂酸鎂。所述無水磷酸氫鈣的量優(yōu)選大于10% (w / w ;基于核的總重量)，更優(yōu)選大于20% (w / w),更優(yōu)選大于30%,最優(yōu)選大于約35%。進(jìn)一步優(yōu)選的是,無水磷酸氫鈣的量小于70%，更優(yōu)選小于60%，更優(yōu)選小于50%，更優(yōu)選小于45% (w / w，基于核的總重量)。硬脂酸鎂的量優(yōu)選在0.1% (w / w ;基于核的總重量)至10% (w / w)之間，更優(yōu)選在0.5%至5% (w / w)之間。
[0026]核另外還可以包括作為純物質(zhì)在暴露于水溶液時形成凝膠的一種或多種崩解劑。優(yōu)選的崩解劑包括不溶于水的凝膠形成(gel-forming)的崩解劑中的一種或多種。當(dāng)存在時，所述崩解劑如不溶于水的凝膠形成的崩解劑優(yōu)選以在0.5%至20% (w / w)之間的相對量存在。崩解劑是促進(jìn)片劑破裂或崩解的物質(zhì)或物質(zhì)的混合物。片劑的破裂產(chǎn)生較小的顆粒，其成分，包括第一活性成分，與整個片劑相比可更快地用于攝取。通過向配制品中加入崩解成分，可以顯著提高藥物溶解度。優(yōu)選的崩解劑通過芯吸、變形、和/或顆粒間電排斥力的感應(yīng)誘導(dǎo)片劑崩解。
[0027]優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的崩解劑選自淀粉羥乙酸鈉(Primojer )、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(例如，ACDISOLv )、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮)以及具有以重量計(jì)5.0%至16.0 %范圍內(nèi)的羥丙基含量和在350至700范圍內(nèi)的表觀平均聚合度的低取代羥丙基纖維素(L-HPC)。所述L-HPC優(yōu)選地具有低粒度，優(yōu)選低于10微米的平均粒度，更優(yōu)選低于5微米如，例如，LH41。所述不溶于水的凝膠形成崩解劑優(yōu)選地以在0.0%至6% (w / w)之間的相對量存在。所述不溶于水的凝膠形成的崩解劑的量優(yōu)選小于6% (w / w ;基于核的總重量)，更優(yōu)選小于5% (w / w)，最優(yōu)選小于4 %。
[0028]根據(jù)本發(fā)明的核的優(yōu)選組合物包含第一活性成分、微晶纖維素(例如，Pharmacelk phio2或pharmacelk) PH200)、無水磷酸氫鈣，交聯(lián)羧甲基纖維素
鈉(例如，交聯(lián)羧甲基纖維素)、和硬脂酸鎂。微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉優(yōu)選以在約6:1 (w / w)至14:1 (w / w)之間、優(yōu)選在7.5(w / w)至12.5 (w / w)之間的比率存在。優(yōu)選的比率是約10: I (w / w)和約8: l(w / W)。該比率的效果是，在凝膠形成時，核在崩解前基本上不膨脹。無水磷酸氫鈣和微晶纖維素的優(yōu)選的比率在3: l(w / w)至I: 3(w / w)之間，更優(yōu)選在2:1 (w / w)至1: 2 (w / w)之間,最優(yōu)選在約1:1 (w /w)。
[0029]根據(jù)本發(fā)明的核的總重量優(yōu)選在50毫克至500毫克之間，更優(yōu)選在200毫克至400毫克之間，更優(yōu)選在300毫克至400毫克之間如約340毫克。
[0030]根據(jù)本發(fā)明的核被第一包衣包圍，所述第一包衣包括外表面，所述第一包衣進(jìn)一步包括疏水聚合物和(水溶性的和/或不溶于水的)親水物質(zhì)。第一包衣優(yōu)選不包括藥物。當(dāng)存在時，增塑劑如，例如，鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯，乙?；鶛幟仕崛阴?、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、三乙酸甘油酯和/或檸檬酸三丁酯，優(yōu)選以最多0.5% (w /w ;基于受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)的總重量)的量存在。第一包衣優(yōu)選不包括增塑劑。
[0031]第一包衣優(yōu)選如利用噴嘴噴到核上。為此,使疏水聚合物與水溶性的和/或不溶于水的親水物質(zhì)懸浮或溶解在如水中或有機(jī)溶劑中或它們的混合物中，并噴到核上，直到獲得第一包衣的預(yù)定的平均厚度。優(yōu)選的有機(jī)溶劑是醇，例如，乙醇。第一包衣的量優(yōu)選在受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)的總重量的約0.5%至30% (w / w)之間，更優(yōu)選在約I %至20 % (w / w)之間。
[0032]根據(jù)本發(fā)明的疏水包衣聚合物優(yōu)選選自不溶于水的包衣材料如纖維素衍生物以及通過如甲基丙烯酸酯單體與疏水基團(tuán)的共聚產(chǎn)生的聚甲基丙烯酸酯。優(yōu)選的聚甲
基丙烯酸酯疏水聚合物是EUDRAGIT? RL、EUDRAGIT? RS> EUDRAGIT? NE、和
eudragit" S。
[0033]優(yōu)選的纖維素衍生物選自乙基纖維素及其衍生物。最優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)的第一包衣的疏水聚合物包括乙基纖維素。乙基纖維素形成容易破裂的力學(xué)上弱疏水的薄膜。核包含與在和水性介質(zhì)接觸時崩解的不溶于水的凝膠形成的崩解劑組合的藥物。在疏水薄膜中形成孔、和水流入至核中，造成了乙基纖維素包衣的破裂。在包衣破裂時，核在幾分鐘之內(nèi)崩解，之后釋放藥物。優(yōu)選的乙基纖維素是乙基纖維素?。
[0034]根據(jù)本發(fā)明的親水物質(zhì)優(yōu)選是不溶于水的親水物質(zhì)，優(yōu)選不溶于水的親水聚合物。進(jìn)一步優(yōu)選的是，所述第一包衣在暴露于水溶液之前包括孔。孔充當(dāng)使核與內(nèi)包衣的外表面相互連接的通道用于控制水溶液進(jìn)入核中。例如，在不溶于水的親水物質(zhì)是或包括不溶于水的親水聚合物(優(yōu)選纖維素)時，所述孔是存在的。優(yōu)選的纖維素是纖維素衍生物如，例如，羥丙基纖維素、交聯(lián)羥乙基纖維素、交聯(lián)羥丙基甲基纖維素和微晶纖維素。纖維素形成連接包含藥物的核與片劑的外側(cè)的通道。從而纖維素控制水經(jīng)由通道向核中輸送的速率。當(dāng)足夠的水到達(dá)核時，核松弛其結(jié)構(gòu)完整性。核將崩解，之后是包衣的破裂和藥物的釋放。優(yōu)選的纖維素是具有在20微米至200微米之間的標(biāo)稱粒度和小于5%的水分的微晶纖維素。優(yōu)選的微晶纖維素包括具有約150微米標(biāo)稱粒度和3.0%至5.0%水分的微晶纖維素如，例如，Avicel w PH-102SCG ;具有約100微米標(biāo)稱粒度和小于5.0%水分的微晶纖維素如，例如，Avicelli: HFE-102 ；以及具有約20微米標(biāo)稱粒度和小于5.0%水分的微晶纖維素如，例如，AviceP PH-105。進(jìn)一步優(yōu)選的不溶于水的親水物質(zhì)包括磷酸二鈣。 [0035]使用小于50微米的較小顆粒(例如，Avicel? PH-105)的優(yōu)點(diǎn)是包衣懸浮液具有較好的流動性能，其改善整個膜包衣過程。優(yōu)選的第一包衣包括乙基纖維素⑧和作為不溶于水的親水物質(zhì)的Avicel PH-105。疏水包衣聚合物(如乙基纖維素?)與不溶于水的親水物質(zhì)(如Avicel)的優(yōu)選的質(zhì)量比在1: 5至5:1之間，更優(yōu)選在1: 4至3:1之間，更優(yōu)選在1: 3至2:1之間，最優(yōu)選約1: 2。
[0036]在另一種實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的親水物質(zhì)優(yōu)選是水溶性親水物質(zhì)。這種包衣在暴露于水溶液之前優(yōu)選不包括孔或僅包括幾個孔。優(yōu)選的是，水溶性的親水物質(zhì)在暴露于水溶液時在疏水聚合物中形成孔。優(yōu)選的水溶性的親水物質(zhì)包括乳糖、甘露醇和/或氯化鈉。優(yōu)選的乳糖是PHARMATOSE?。
[0037]優(yōu)選的第一包衣包括乙基纖維素?和作為水溶性親水物質(zhì)的乳糖。疏水包衣聚合物(如乙基纖維素?)與水溶性親水物質(zhì)(如乳糖)的優(yōu)選的質(zhì)量比在1: 5至5:1之間，更優(yōu)選在1: 3至3:1之間，更優(yōu)選在1: 2至2:1之間，最優(yōu)選約1:1。
[0038]第一包衣的相對量優(yōu)選在4%至20% (w / w ;基于藥物遞送系統(tǒng)的總重量)之間，更優(yōu)選在8%至15% (w / w)之間,最優(yōu)選約12% (w / W)。因此,優(yōu)選的第一包衣具有在10毫克至75毫克之間、更優(yōu)選在25毫克至50毫克之間、最優(yōu)選約40毫克的重量。
[0039]根據(jù)本發(fā)明的受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)允許在藥物遞送系統(tǒng)水合后第一活性成分的控制釋放。所述受時間控制、立即釋放基本上不依賴pH。時限由優(yōu)選噴到核上的第一包衣的厚度部分控制?；诘谝话碌目傊亓浚瑒┲g第一包衣的量的變化優(yōu)選不大于10% (在90%至110%之間)。更優(yōu)選地,基于第一包衣的總重量，第一包衣的量的變化不大于5% (在95%至105%之間)。可以影響第一包衣的片劑內(nèi)或片劑間均勻性的因素(工藝條件)包括如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的噴射速率、噴射方式、噴嘴類型、粘度、干燥溫度、空氣流動速率和包覆時間。需要時，在施加(優(yōu)選噴射)第一包衣后向第一包衣施加受溫度控制的固化步驟，例如，在60°C -80°C熱處理I小時-3小時。
[0040]此外，第一包衣中的水溶性的和/或不溶于水的親水物質(zhì)的量,和水溶性的和/或不溶于水的親水物質(zhì)的特性，進(jìn)一步提供了調(diào)整第一活性成分定時釋放的手段。例如，包括壓制核和具有約35微米平均厚度的第一包衣的片劑(該包衣包括比率為3: 2的乙基纖維素20和乳糖)在片劑水合后在約36分鐘時提供第一活性成分的釋放，而具有平均厚度為約50微米的第一包衣的片劑的相同組合物在片劑水合后在約84分鐘時提供第一活性成分的釋放。包括壓制核和具有約90微米平均厚度的第一包衣的片劑(該包衣包括比率為3: 2的乙基纖維素20和Avicel PH102)在片劑水合后在約105分鐘時提供第一活性成分的釋放。基于在本申請中提供的教導(dǎo)和實(shí)施例，技術(shù)人員能夠生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)。
[0041]根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送裝置的總重量優(yōu)選是至少50毫克，更優(yōu)選至少150毫克，并且優(yōu)選在50毫克至500毫克之間，更優(yōu)選在150毫克至400毫克之間，更優(yōu)選在300毫克至400毫克之間如約301.5毫克、325毫克、或約340毫克。
[0042]根據(jù)本發(fā)明的受時間控制的藥物遞送系統(tǒng)在約預(yù)定時間段(滯后時間)后提供第一活性成分釋放，如在藥物遞送系統(tǒng)給藥后約I小時后，更優(yōu)選在藥物遞送系統(tǒng)給藥后約1.5小時后、更優(yōu)選約2小時后、更優(yōu)選約2.5小時后、更優(yōu)選約3小時后、更優(yōu)選約3.5小時后、更優(yōu)選約4小時后、更優(yōu)選約4.5小時后、更優(yōu)選約5小時后、更優(yōu)選約6小時后、更優(yōu)選約7小時后、更優(yōu)選約8小時后、更優(yōu)選約10小時后。
[0043]術(shù)語“受時間控制的”藥物遞送系統(tǒng)是指在預(yù)定時間段(例如，2小時)后提供第一活性成分釋放的藥物遞送系統(tǒng)，其中釋放不依賴pH。設(shè)置預(yù)定時間段并且其不依賴胃腸道中的pH歷史。
[0044]術(shù)語“立即釋放”藥物遞送系統(tǒng)是指在預(yù)定的時間段后提供大量的第一活性成分釋放的藥物遞送系統(tǒng)。例如，立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)在包衣破裂后30分鐘內(nèi)、更優(yōu)選在包衣破裂后20分鐘內(nèi)、更優(yōu)選在包衣破裂后8分鐘內(nèi)提供大于60%、更優(yōu)選大于70%、更優(yōu)選大于80%的第一活性成 分的釋放。對技術(shù)人員來說，用于確定從藥物遞送系統(tǒng)釋放的第一活性成分的量和成分釋放的時間范圍的方法和裝置(例如，如測定溶解的方法)是已知的，例如，美國藥典(USP)基于裝置2 (槳板法(paddle method))和裝置3(往復(fù)筒)的溶解試驗(yàn)。
[0045]第一活性成分的立即釋放被認(rèn)為是由水分誘導(dǎo)的應(yīng)力松弛造成的。這種應(yīng)力松弛的驅(qū)動力是在被聚合物包衣包圍的核內(nèi)儲存的能量的量(Van der Voort Maarschalket al.,1997.1nt J Pharmaceuticsl51:27-34 ；Van der Voort Maarschalk et al.，1997.Pharm Resl4:415-419 ；Steendam et al.,2001.J Control Rel70:71-82 ；Laity andCameron, 2010.Eur J Pharm Biopharm75:263-276)。應(yīng)力松弛以非線性方式介導(dǎo)根據(jù)本發(fā)明的包衣核的破裂。核與第一包衣中的親水物質(zhì)的水合介導(dǎo)應(yīng)力松弛以使得在預(yù)定的時間段后獲得包衣的立即破裂。發(fā)現(xiàn)，大于6% (w / w)的不溶于水的凝膠形成的崩解劑的存在干擾了第一活性成分的立即釋放并且產(chǎn)生了更持續(xù)釋放的性能。
[0046]術(shù)語“第一活性成分”是指在核中存在的成分。所述第一活性成分可以是單個活性成分、或兩種或更多種活性成分的混合物。在根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)的核中存在的第一活性成分可以是在限定的時間段后優(yōu)選釋放的任何成分。在給藥后的限定時間(例如，在清晨)優(yōu)選釋放的活性成分的實(shí)例是抗哮喘藥(例如，支氣管擴(kuò)張藥)、抗嘔吐藥、強(qiáng)心劑、血管擴(kuò)張劑、抗眩暈和抗梅尼埃藥、抗?jié)兯?、皮質(zhì)類固醇如強(qiáng)的松、其他消炎藥、鎮(zhèn)痛藥、抗風(fēng)濕藥、抗關(guān)節(jié)炎藥；抗心絞痛藥；和抗高血壓藥。此外，此類配制物可以是對其他化合物非常有用的以提高病人依從性，這些化合物包括鎮(zhèn)靜劑如安定、抗抑郁藥、和其他CNS化合物。
[0047]在根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)中優(yōu)選配制的其他種類的活性成分是生物活性蛋白、肽、酶、疫苗和寡核苷酸。這些類型的化合物很多時候不耐胃的酸性環(huán)境。
[0048]在根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)中優(yōu)選配制的更進(jìn)一步優(yōu)選類型的活性成分是優(yōu)選以二階段釋放模式給藥的成分。本發(fā)明的配制物尤其應(yīng)服從抗生素如青霉素、頭孢菌素，以及苯二氮罩:類藥物、鈣拈抗劑和短效安眠藥的給藥。
[0049]在根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)中優(yōu)選配制的更進(jìn)一步優(yōu)選類型的活性成分是至少兩種不同活性成分的藥用組合中的一部分的藥物。這些類型活性成分的實(shí)施方式是活性成分的組合，由此第一活性成分減輕了第二活性成分的負(fù)作用，或促進(jìn)/增強(qiáng)了第二活性成分的作用。實(shí)例是導(dǎo)致副作用(例如，如便秘、惡心、氣/脹、灼熱、疼痛或痙攣)的第二活性成分。在第二活性成分之前提供第一活性成分。第一活性成分減輕了第二活性成分的以上副作用，例如，提供了通便藥物、惡心治療藥物、抗氣和抗脹藥物、抗酸藥物治療、止痛藥&肌肉松弛劑藥物。
[0050]第一活性成分提供了更進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)例，第一活性成分在第一成分的作用所需要的時間后與控制和停止第一成分的作用的第二活性成分組合。例如，利用根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)，可以有利地遞送立即釋放的抗癌藥如甲氨蝶呤與受時間控制釋放的“中斷劑”成分如L-甲酰四氫葉酸的組合。在所有這些實(shí)例中，第二活性成分優(yōu)選在根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)中配制。
[0051]在相同患病區(qū)與另一種活性成分協(xié)同作用、但與其他活性成分相比在不同的時間釋放、和/或必須在口腔和/或胃腸道中的不同區(qū)域給藥的活性成分提供了在根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)中優(yōu)選配制的甚至更優(yōu)選的類型的活性成分。
[0052]最優(yōu)選的實(shí)例是優(yōu)選用于治療男性或女性:性功能障礙、性欲功能障礙、或勃起功能障礙的組合療法。優(yōu)選地，所述組合治療是機(jī)能減退的性欲障礙的治療。優(yōu)選地，使用睪酮或其功能性類似物與第一活性成分的組合，由此提供了睪酮或其功能性類似物以使得在第一活性成分的峰值血漿水平`之前出現(xiàn)睪酮的峰值血漿水平約2-6小時、更優(yōu)選3-4小時。在根據(jù)本發(fā)明的受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)中優(yōu)選提供第一活性成分。
[0053]優(yōu)選治療用于男性或女性:性功能障礙、性欲功能障礙、勃起功能障礙并優(yōu)選用于治療機(jī)能減退的性欲障礙的優(yōu)選的第一活性成分選自由TOE5抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶的抑制劑(NEP)和5-羥色胺IA受體激動劑(5-HTlAra)組成的組中。TOE5抑制劑優(yōu)選選自伐地那非、西地那非和他達(dá)拉非或任何其他已知的Η)Ε5抑制劑。PDE5抑制劑的進(jìn)一步的非限制性實(shí)例是:E-4021、E-8010、E-4010、AffD-12-217 (敏喘寧)、AWD12-210、UK-343, 664、UK-369003、UK-357903、BMS-341400、BMS-223131、FR226807、FR-229934、EMR-6203、Sch-51866、IC485、TA_1790(阿伐那非)、DA_8159(烏地那非)、NCX-911 或 KS_505a。在W096 / 26940中可以找到其他實(shí)例。伐地那非HCl提供了用于伐地那非口服給藥的典型實(shí)例，其在化學(xué)上被稱為1-[[3-(1，4_ 二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1- / ][1,2,4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺?；鵠-4-乙基-哌嗪單鹽酸鹽。在檸檬酸西地那非中給出了另一個實(shí)例，其在化學(xué)上被稱為1-[[3-(6，7_ 二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪檸檬酸鹽。
[0054]優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的TOE5抑制劑是西地那非，其優(yōu)選作為檸檬酸西地那非(1-[[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺?；鵠-4_甲基哌嗪檸檬酸鹽)給藥。[0055]用于治療男性或女性:性功能障礙、性欲功能障礙、勃起功能障礙，并且優(yōu)選用于治療機(jī)能減退的性欲障礙的進(jìn)一步優(yōu)選的第一活性成分是中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)的抑制劑。
[0056]優(yōu)選的NEP抑制劑選自坎沙曲；坎沙曲拉；右卡多曲(⑴-N- [2 (R)-(乙酰基硫代甲基)_3_苯基丙酸基]甘氨酸芐基酯；CGS_24128 (3-[3-(聯(lián)苯-4-基)~2~ (勝酸甲基氨基)丙酰胺基]丙酸)；CGS_24592((S)-3-[3_(聯(lián)苯-4-基)-2-(膦酰甲基氨基)丙酰胺基]丙酸)；CGS-25155(N-[9(R)_(乙?；虼谆?-10-氧代-1-氮雜環(huán)癸-2(S)_基羰基]-4 (R)-羥基-L-脯氨酸芐基酯)；在冊2006 / 027680中描述的3-(1-氨基甲?；h(huán)己基)丙酸衍生物；JMV-390-l(2(R)-芐基-3-(N-羥基氨基甲?；?丙?；?L-異亮氨酰基-L-亮氨酸)；依卡曲爾；磷酸阿米酮；反硫甲基氧代苯丙甘氨酸(retrothiorphan)；RU-42827 (2-(巰基甲基)-N- (4-吡啶基)苯丙酰胺)；RU-44004 (N- (4-嗎啉基)-3-苯基-2-(硫甲基)丙酰胺)；301-32615(的4-[^(1-羧基-2-苯基乙基)-1^苯基丙氨?；鵠-3-丙氨酸)及其前藥 SCH-34826 ((S) -N-N- [1- [ [ (2，2- 二甲基-1，3- 二二氧雜環(huán)戍燒_4_基)甲氧基]擬基]-2-苯基乙基]-L-苯基丙氨酸基]-3-丙氨酸)；沙洛芬；SCH-42495(N-[2⑶-(乙?；蚣谆?_3_ (2-甲基苯基)丙酰基]-L-甲硫氨酸乙基酯)；斯賓洛芬；SQ-28132(N-[2-(巰基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]亮氨酸)；SQ-28603 (N-[2-(巰基甲基)_1_ 氧代 _3_ 苯基丙基]-3-丙氛酸)；SQ-29072 (7_[ [2-(疏基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]庚酸)；塞奧芬及其前藥消旋卡多曲；UK-69578(順式-4-[[[l-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]環(huán)戊基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸)；UK-447，841( 2-{l-[3-(4-氯苯基)丙基氨基甲?；鵠-環(huán)戊基甲基}_4_甲氧基丁酸)；UK-505, 749 ((R)-2-甲基-3-{1-[3-(2-甲基苯并噻唑-6-基)丙基氨基甲?；鵠環(huán)戊基}丙酸)；5_聯(lián)苯-4-基-4- (3-羧基丙?；被?-2-甲基戊酸和5-聯(lián)苯-4-基-4- (3-羧基丙?；被?-2_甲基戊酸乙基酯(W02007 / 056546);在冊2007 / 106708中描述的達(dá)格魯曲[(3S，2' R) -3-{l-[2/ -(乙氧基擬基)-4' _苯基丁基]-環(huán)戍-1-擬基氨基}-2，3,4，5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并氮雜罩-1-乙酸];以及它們的組合。
[0057]相比于可溶性分泌的肽鏈內(nèi)切酶(SEP)，優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的NEP抑制劑選擇性地用于NEP。NEP分解稱為血管活性腸肽(VIP)的激素，該激素促進(jìn)向陰道的血流量。在生殖器血流量的控制中，神經(jīng)肽如血管活性腸肽(VIP)是主要的神經(jīng)遞質(zhì)。VIP和其他神經(jīng)肽由NEP降解/代謝。因此，NEP抑制劑將會加強(qiáng)在性興奮期間釋放的VIP的內(nèi)源性血管舒張作用。這會引起加強(qiáng)的生殖器血流量并因此引起生殖器充血。NEP的選擇性抑制劑增強(qiáng)了骨盆神經(jīng)刺激的和VIP誘導(dǎo)的陰道和陰蒂血流量的增加。此外，選擇性NEP抑制劑增強(qiáng)了 VIP和神經(jīng)介導(dǎo)的分離的陰道壁的舒張。因此，NEP抑制劑的作用與TOE5抑制劑的作用相似，即增加的陰道和陰蒂血流量。優(yōu)選的NEP抑制劑是UK-447，841和UK-505，749。
[0058]優(yōu)選用于治療男性或女性:性功能障礙、性欲功能障礙、勃起功能障礙并優(yōu)選用于治療機(jī)能減退的性欲障礙的進(jìn)一步優(yōu)選的第一活性成分是5-羥色胺IA受體激動劑(5-HTlAra)。優(yōu)選地，相比于其它5_HT受體以及α -腎上腺素能受體和多巴胺受體，5-HT IAra選擇性用于5_HT IA受體。5_HT IAra的非限制性實(shí)例是8-0H-DPAT、阿奈螺酮、ΑΡ-521、布斯帕(Buspar)、丁螺環(huán)酮、二丙基-5-CT、DU-125530、Ε6265、艾巴佐坦、依他匹隆、氟辛克生、氟班色林、吉哌隆、伊沙匹隆、來索吡瓊、LY293284、LY301317、MKC242、R(+)-UH-301、瑞匹諾坦、SR57746A、舒耐吡瓊、SUN-N4057、坦度螺酮、U-92016A、烏拉地爾、VML-670、扎螺酮和齊拉西酮。優(yōu)選的5HT1A受體激動劑是丁螺環(huán)酮。
[0059]進(jìn)一步優(yōu)選的是，在根據(jù)本發(fā)明的受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)中的第一活性成分是兩種或更多種活性成分的組合，如但不限于兩種或更多種TOE5抑制劑、兩種或更多種NEP抑制劑、兩種或更多種5-HT1A受體激動劑的組合，或至少一種TOE5抑制劑和至少一種NEP抑制劑的組合、至少一種TOE5抑制劑和至少一種5-HT1A受體激動劑的組合、至少一種NEP抑制劑和至少一種5-HT1A受體激動劑的組合，以及至少一種TOE5抑制劑、至少一種NEP抑制劑和至少一種5-HT1A受體激動劑的組合。
[0060]本發(fā)明進(jìn)一步提供了雙重藥物遞送裝置，其包括根據(jù)本發(fā)明的受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)，其中受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)的第一包衣由包含第二活性成分的第二包衣包圍。[0061]第二包衣以立即釋放方式或受控釋放方式提供第二活性成分的釋放。第二包衣可以被壓制或噴射至第一包衣的外表面上。用于壓制或噴射的方法在在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。包圍第一包衣的第二包衣如在雙重藥物遞送裝置的包裝或儲存期間有利地保護(hù)第一包衣的完整性。這將優(yōu)選降低或最小化在包裝或儲存期間發(fā)生的第一包衣的損害，其可能影響第一活性成分從雙重藥物遞送裝置核的釋放的滯后時間。
[0062]第二包衣優(yōu)選被噴射至第一包衣的外表面上。當(dāng)使用噴涂層時，一般將其配制為包含藥物和成膜成分，以使得藥物分散在覆蓋核的第一包衣的膜中。此類成膜成分在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的，并且可以是如羥丙基甲基纖維素、聚維酮、羥乙基纖維素、在本領(lǐng)域內(nèi)已知的其他改性的纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、和聚甲基丙烯酸甲酯/乙酯。根據(jù)本發(fā)明的成膜成分優(yōu)選包括羥丙基甲基纖維素、更優(yōu)選具有低于20，000的數(shù)均分子量的低分子量羥丙基甲基纖維素；更優(yōu)選低于10，000。
[0063]可以配制噴涂層以通過形成緩慢溶解的涂層提供短期的持續(xù)釋放或通過形成快速溶解的涂層來提供立即釋放。基于第二包衣的總重量，成膜成分的量優(yōu)選在0.05% (w /w) M 40% (w / w)之間，更優(yōu)選在1% (w / w) M 30% (w / w)之間如,例如,約20% (w /w)。
[0064]基于藥物遞送裝置的總重量，第二包衣優(yōu)選包括在0.5% (w / w)至5% (w / w)之間的重量。優(yōu)選地，基于藥物遞送裝置的總重量，所述包衣包括在1%至3%之間并且優(yōu)選在1.5%至2.5% (w / w)之間的重量。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物遞送系統(tǒng)的第二包衣包括在約Img /單位-20mg /單位之間的重量。優(yōu)選地，所述第二包衣包括約3mg /單位-15mg /單位的重量。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物遞送裝置的所述第二包衣包括約4mg /單位-1Omg /單位的重量。
[0065]根據(jù)本發(fā)明的雙重藥物遞送裝置的第二包衣優(yōu)選包括第二活性成分。因此，噴射至第一包衣的外表面上的第二包衣的量決定了在雙重藥物遞送裝置中的第二活性成分的量。因此需要控制第二包衣的量?；诘诙碌目傊亓浚瑒┲g第二包衣的量的變化優(yōu)選不大于10% (在90%至110%之間)。更優(yōu)選的，基于第二包衣的總重量，第二包衣的量的變化不大于5% (在95%至105%之間)?？梢杂绊懙诙碌钠瑒﹥?nèi)或片劑間均勻性的因素(工藝條件)包括如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的噴射速率、噴射方式、噴嘴類型、粘度、干燥溫度、空氣流動速率和包覆時間?；诘诙碌目傊亓浚诙钚猿煞值牧績?yōu)選在0.05% (w / w)至 20% (w / w)之間，更優(yōu)選在 0.5% (w / w)至 10% (w / w)之間。
[0066]可以加入至用于受控釋放的噴射的或壓制的第二包衣的已知賦形劑的實(shí)例是選自以下的一種或多種聚合物或共聚物:丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物以及共聚物如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物和乙基纖維素。基于第二包衣的總重量，已知賦形劑的量優(yōu)選低于10% (w / w)，更優(yōu)選低于5% (w / w)，更優(yōu)選低于1%
(W / W) O
[0067]根據(jù)本發(fā)明的雙重藥物遞送裝置的第二包衣優(yōu)選在嘴中提供第二活性成分的立即遞送。術(shù)語“嘴”包括在嘴唇與牙齒之間的空間、在面頰與牙齒之間的空間、由上顎與舌頭限定的口腔以及舌下區(qū)域。第二活性成分優(yōu)選在嘴中的舌下空間釋放。
[0068]術(shù)語“第二活性成分的立即釋放”是指第二包衣在嘴中快速溶解，這樣使得第二活性成分在嘴中在短時間范圍內(nèi)完全或基本上完全釋放。術(shù)語“第二成分的立即釋放”是指至少50 %的第二活性成分在雙重藥物遞送裝置口服給藥后5分鐘內(nèi)、更優(yōu)選在4分鐘內(nèi)、更優(yōu)選在2分鐘內(nèi)、最優(yōu)選在I分鐘內(nèi)釋放。更優(yōu)選的是，至少70%的第二活性成分在雙重藥物遞送裝置口服給藥后5分鐘內(nèi)、更優(yōu)選在4分鐘內(nèi)、更優(yōu)選在2分鐘內(nèi)、最優(yōu)選在I分鐘內(nèi)釋放。
[0069]根據(jù)本發(fā)明的雙重藥物遞送裝置的優(yōu)點(diǎn)是使食物作用最小化。術(shù)語“食物作用”是指，與在空腹條件下的給藥相比，在進(jìn)餐后(進(jìn)食條件)立即服用的藥物的吸收速率和吸收程度的差別。第一活性成分的釋放不依賴于PH，因此不可能受食物作用的影響。此外，作為立即釋放配制物的第二活性成分的配制物還使對第二活性成分的釋放的食物作用最小化。
`[0070]根據(jù)本發(fā)明的雙重藥物遞送裝置的另外的優(yōu)點(diǎn)是，它在一個片劑中提供兩種獨(dú)立的給藥途徑。
[0071]根據(jù)本發(fā)明的雙重藥物遞送裝置的另外的優(yōu)點(diǎn)是，它在一個片劑中提供與另外的活性成分(在本文中被定義為第一活性成分)的胃腸吸收組合的一種活性成分(在本文中被定義為第二活性成分)至體循環(huán)中的無首過吸收(first-pass free absorption)。
[0072]根據(jù)本發(fā)明的雙重藥物遞送裝置的另外的優(yōu)點(diǎn)是，它在一個片劑中提供與另外的活性成分(在本文中被定義為活性成分)的胃腸吸收組合的一種活性成分(在本文中被定義為第二活性成分)至體循環(huán)中的舌下吸收。
[0073]第二活性成分與第一活性成分可以是相似的或不相似的。在一個實(shí)施方式中，在不存在第一活性成分下，由根據(jù)本發(fā)明的雙重藥物遞送裝置在舌下提供第二活性成分，例如，類固醇如睪酮。在該實(shí)施方式中，雙重藥物遞送裝置的核不包括活性成分。
[0074]第二活性成分優(yōu)選與第一活性成分不相似。當(dāng)?shù)诙钚猿煞峙c第一活性成分不相似時，根據(jù)本發(fā)明的雙重藥物遞送裝置的另外的優(yōu)點(diǎn)是，第一活性成分與第二活性成分的定時釋放避免了可能在第一活性成分與第二活性成分之間發(fā)生的相互作用。
[0075]第二活性成分的實(shí)例是在立即釋放的配制物中提供的甲氨蝶呤，和在受時間控制、立即釋放的配制物中作為“中斷劑”提供的L-甲酰四氫葉酸。
[0076]在載體存在下，難溶性第二活性成分可以從嘴中有效地吸收。用于難溶性活性成分(例如，類固醇如睪酮、孕酮、和雌二醇，NSAIDS，強(qiáng)心苷，抗糖尿病藥或苯二氮罩類)的適合的載體包括環(huán)糊精、其衍生物、或者環(huán)糊精單體的衍生物的混合物或其聚合物。環(huán)糊精的衍生物是環(huán)糊精在羥基位點(diǎn)的化學(xué)修飾物。環(huán)糊精聚合物是其中多個環(huán)糊精單體或衍生物共價結(jié)合的化學(xué)衍生物。與環(huán)糊精或其衍生物絡(luò)合的藥物的口服給藥使激素有效地被吸收并進(jìn)入體循環(huán)，之后被逐漸清除，從而避免了快速的首過損失。適合的環(huán)糊精是，例如，羥基丙基-β -環(huán)糊精、聚-β -環(huán)糊精和Y -環(huán)糊精、甲基-環(huán)糊精以及丙酮基羥丙基環(huán)糊精。
[0077]雌二醇或其類似物或衍生物(例如，用于骨質(zhì)疏松癥的治療)提供了在根據(jù)本發(fā)明的雙重藥物遞送裝置中的第二活性成分的另外的實(shí)例。所述雌二醇或其類似物可以具有在骨質(zhì)疏松癥治療中作為第一活性成分使用的一種或多種額外藥物。所述額外藥物的實(shí)例是鈣調(diào)節(jié)劑如阿屈膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、依替膦酸、帕瑪二磷酸、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽和/或伊班膦酸鹽；鈣鹽如，例如，磷酸鈣和/或碳酸鈣；和/或維生素D衍生物如，例如，膽鈣化醇、骨化三醇和/或阿法骨化醇。所述雌二醇或其類似物或衍生物可以被選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)(例如，雷洛昔芬)或被甲狀旁腺激素(例如，重組甲狀旁腺激素如特立帕肽)替代作為第二活性成分。如在上文指出的，SERM與甲狀旁腺激素還可以具有在骨質(zhì)疏松癥治療中作為第一活性成分使用的一種或多種額外藥物。
[0078]硝酸甘油(例如，用于心絞痛的治療)提供了在根據(jù)本發(fā)明的雙重藥物遞送裝置中的第二活性成分的另外的實(shí)例。硝酸甘油的口腔(例如，舌下)給藥優(yōu)選與受時間控制、立即釋放的包含一種或多種額外的心絞痛藥物作為第一活性成分的遞送系統(tǒng)組合。所述額外的心絞痛藥物優(yōu)選β_阻斷劑如，例如，阿替洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、氧烯洛爾、美托洛爾和/或比索洛爾；鈣拈抗劑如，例如，氨氯地平、地爾硫卓、硝苯地平、芐普地爾、巴尼地平、尼卡地平和維拉帕米；和/或選擇性心率降低成分如，例如，伊伐布雷定。
[0079]在最優(yōu)選的實(shí)例中，第二活性成分是睪酮或其功能性類似物。這種活性成分優(yōu)選用于治療男性或女性: 性功能障礙、性欲功能障礙、勃起功能障礙，并且優(yōu)選用于治療機(jī)能減退的性欲障礙。優(yōu)選地，所述治療是與第一活性成分一起的組合療法，由此在第二包衣中的立即釋放的配制物中提供睪酮或功能性類似物，并且在根據(jù)本發(fā)明的受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)的核中提供第一活性成分。
[0080]術(shù)語“睪酮”或其功能性類似物是指睪酮或者提供與睪酮相同或相似功能的睪酮的前體或代謝物。睪酮的優(yōu)選前體選自孕烯醇酮、17 α -羥基孕烯醇酮、孕酮、17 α -羥基孕酮、脫氫表雄酮、雄烯二酮、和雄烯二醇。睪酮的優(yōu)選代謝物選自羥基雄烯二酮、羥基睪酮(包括2@-、6@-、70-、120-、和16 α-羥基睪酮)、和二氫睪酮(包括5 α -和5 β - 二氫睪酮)。睪酮的優(yōu)選類似物能夠與雄激素受體結(jié)合。最優(yōu)選的是，所述睪酮或其功能性類似物是睪酮。
[0081]第二包衣中所述“睪酮或其功能性類似物”優(yōu)選與TOE5抑制劑、NEP抑制劑、和/或5-ΗΤ1Α受體激動劑組合。包括根據(jù)本發(fā)明的受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)(該系統(tǒng)包括Η)Ε5抑制劑、NEP抑制劑、和/或5-HT1A受體激動劑，其中藥物遞送系統(tǒng)的第一包衣被包含睪酮或其功能性類似物的第二包衣包圍)的雙重藥物遞送裝置優(yōu)選使在提供睪酮或其功能性類似物1.5-5小時之間、更優(yōu)選2-3小時、更優(yōu)選約2.5小時提供包括TOE5抑制劑、NEP抑制劑、和/或5-HT1A受體激動劑的藥物遞送系統(tǒng)的供應(yīng)。
[0082]包括類固醇(如睪酮或其功能性類似物)的第二包衣優(yōu)選包括選自羥丙基-β -環(huán)糊精、聚-β -環(huán)糊精、Y -環(huán)糊精和聚乙烯吡咯烷酮的載體。優(yōu)選的聚乙烯吡咯烷酮是具有最大80000分子量的低分子量聚乙烯吡咯烷酮。適合的聚乙烯吡咯烷酮優(yōu)選選自Κ10、Κ15、Κ25、Κ30、和Κ50。最優(yōu)選的載體是羥丙基-β -環(huán)糊精。難溶性類固醇(如睪酮)和載體(如環(huán)糊精)的存在提供睪酮至粘膜的快速且有效地遞送，通過其類固醇從粘膜被快速吸收至循環(huán)中。基于第二包衣的總重量，所述載體的量優(yōu)選在0.5% (w / w)至70% (w / w)之間，更優(yōu)選在2% (w / w)至60% (w / w)之間，更優(yōu)選在5% (w / w)至50% (w / w)之間。
[0083]除了第二活性成分和一種或多種賦形劑(如著色劑)之外，第二包衣優(yōu)選包括增香化合物。所述增香化合物可以是藥用的任何天然的、人造的或合成的化合物或化合物的混合物。用于藥物用途的香味劑的示例性清單包括環(huán)醇、揮發(fā)油、合成香味油、增香芳香族化合物、油、液體、油性樹脂以及源自植物、葉、花、果實(shí)、莖、根、和它們的組合的提取物。環(huán)醇的非限制性實(shí)例包括薄荷醇、異薄荷醇、新薄荷醇和新異薄荷醇。香味油的非限制性實(shí)例包括留蘭香油、肉桂油、冬青油(水楊酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉樹油、百里香油、雪松葉油、肉豆蘧油、多香果、鼠尾草油、肉豆蘧、苦杏仁油、肉桂油、以及它們的組合。合適的香味劑還包括如人造的、天然的和合成的水果香味劑如柑橘屬植物油(例如，檸檬、橙、酸橙、和葡萄柚)、水果香精(例如，檬、橙、酸橙、葡萄柚、蘋果、梨、桃、葡萄、草莓、樹莓、櫻桃、李子、菠蘿、杏或其他水果香味劑)。其他有用的人造的、天然的和合成的香味劑包括糖，多元醇如糖醇，人工甜味劑如阿斯巴甜、甜葉菊、三氯蔗糖、紐甜、乙?；前匪徕洝⒑吞蔷?，巧克力，咖啡，香草，蜂蜜粉，以及它們的組合。其他有用的香味劑包括醛和酯，如苯甲醛(樓桃、杏仁)、梓檬醒(梓檬、酸橙)、橙花醒(梓檬、酸橙)、癸醒(橙、梓檬)、C-8醒(柑橘屬水果)、C-9醒(柑橘屬水果)、C-12醒(柑橘屬水果)、甲苯基醒(tolyl aldehyde)(櫻桃、杏仁)、2，6-二甲基辛醛(綠色水果)、2_十二醛(橘)、以及它們的組合。優(yōu)選的增香化合物是環(huán)醇如，例如，薄荷醇、異薄荷醇、新薄荷醇和新異薄荷醇，優(yōu)選與人造的甜味劑如阿斯巴甜組合?；诘诙碌目傊亓?，增香化合物的量優(yōu)選在0.1% (w / w)至60%(w / w)之間，更優(yōu)選在I % (w / w)至40 % (w / w)之間。
[0084]在根據(jù)本發(fā)明的雙重藥物遞送裝置的第二包衣中的增香化合物的存在可以掩蓋苦味或令人反感味道的藥物或賦形劑。
[0085]優(yōu)選的是，在根據(jù)本發(fā)明的雙重藥物遞送裝置的第二包衣中的增香化合物迅速從口腔中消失。在口腔中感受到特別香味向使用者表明第二包衣沒有完全溶解并且包含在第二包衣內(nèi)的受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)將要被保持在嘴中。在使用期間，第二活性成分與來自第二包衣的增香化合物共同遞送。由于香味(味道)的存在，受試者可以容易地意識到裝置正在遞送第二活性成分。最后，遞送全部劑量的第二活性成分。此時，裝置還停止了遞送香味。香味(味道)的消失表明可以咽下受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)。
[0086]技術(shù)人員將理解，增香化合物可以存在于第一包衣中，而不是存在于第二包衣中。在那種情況中，香味(味道)的出現(xiàn)表明可以咽下受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)。技術(shù)人員將進(jìn)一步理解，第一增香化合物可以存在于第二包衣中，同時第二增香化合物存在于第一包衣中。當(dāng)?shù)谝幌阄?味道)消失并且品嘗到第二香味(味道)時，受試者知道裝置已經(jīng)遞送了全部劑量的第二活性成分。[0087]進(jìn)一步優(yōu)選的是，在根據(jù)本發(fā)明的裝置中，第二包衣的外表面的粗糙度不同于第一包衣的外表面的粗糙度。當(dāng)粗糙度的差異變得明顯時，可以指導(dǎo)受試者咽下受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)。這提供了根據(jù)本發(fā)明的裝置在嘴中充分的停留時間，這樣使得第二活性成分被充分釋放和吸收。
[0088]本發(fā)明進(jìn)一步提供了增香化合物在雙重遞送藥物裝置中用于表明裝置將要被保持在嘴中直到香味(味道)已經(jīng)消失的用途。
[0089]本發(fā)明進(jìn)一步提供了增香化合物在雙重遞送藥物裝置中用于表明裝置將要被保持在嘴中直到香味(味道)出現(xiàn)的用途。
[0090]本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于制備包括第一包衣和第二包衣的雙重遞送藥物裝置的方法，其中增香化合物存在于第二包衣中，用于表明裝置將要被保持在嘴中直到香味(味道)已經(jīng)消失。
[0091]本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于制備包括第一包衣和第二包衣的雙重遞送藥物裝置的方法，其中增香化合物存在于第一包衣中，用于表明裝置將要被保持在嘴中直到香味(味道)出現(xiàn)。
[0092]本發(fā)明進(jìn)一步提供了第一包衣外表面和第二包衣外表面之間粗糙度的差異在雙重藥物遞送裝置中用于表明裝置將要被保持在嘴中的用途。
[0093]本發(fā)明進(jìn)一步提供了第一包衣外表面和第二包衣外表面之間粗糙度的差異在雙重藥物遞送裝置中用于表 明裝置將要被咽下的用途。
[0094]本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于制備包括第一包衣和第二包衣的雙重遞送藥物裝置的方法，其中第一包衣外表面的粗糙度不同于第二包衣外表面的粗糙度。
[0095]在本發(fā)明中，發(fā)現(xiàn)，在嘴中粘膜很好地吸收了存在于如在本文中以上所描述的藥物遞送裝置的第二包衣中的活性成分。當(dāng)與具有相同量的活性成分的液體比較時，通過生物利用度測量的絕對吸收和吸收速率明顯地更好。通過測量給藥后在不同時間點(diǎn)受試者血液中活性成分的濃度來測量兩個變量。圖11描繪了液體形式的0.5mg睪酮(Fl)與本發(fā)明的片劑中的0.5mg睪酮(F2)的比較結(jié)果。該圖顯示了總睪酮㈧的濃度和游離睪酮⑶的濃度。在表7中給出了片劑的組成。在實(shí)施例6中給出了液體形式的睪酮的組成。將兩種配制物保持在健康志愿者的舌下90秒的時間段。所描繪的吸收分布圖并不是預(yù)期的。在液相中，活性成分已經(jīng)溶解，然而在片劑中，活性成分作為在可用于吸收前需要溶解的固體而存在。這個方面與核上的第一包衣的存在是獨(dú)立的。第一包衣可以是存在的或不存在的。
[0096]因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于活性成分舌下給藥的片劑，所述片劑包括核、和在所述核外表面上的包衣(外包衣)和可選地使所述外包衣與所述核分離的包衣(分離包衣)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述外包衣包括睪酮或其功能性類似物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述核是如在本文中以上所限定的用于受時間控制、立即釋放的藥物遞送裝置的核。優(yōu)選地，所述可選的分離包衣是如在本文中以上所確認(rèn)的用于藥物遞送裝置的第一包衣，并且優(yōu)選所述外包衣是如在本文中以上所限定的用于雙重藥物遞送裝置的第二包衣。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式，所述外包衣包括以無定形形式存在的量在約0.1mg-1Omg之間的活性成分的混合物；量在約0.25mg-25mg之間的包衣聚合物；以及量在外包衣的約0.0% w /w-10% w / w之間的水。所述以無定形形式的活性成分優(yōu)選是如在本文中以上指出的用于雙重藥物遞送裝置的第二活性成分。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，以無定形形式的所述活性成分是睪酮或其功能性類似物。所述睪酮的功能性類似物優(yōu)選是如在本文中以上所限定的功能性睪酮類似物。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述活性成分是睪酮。在該實(shí)施方式中，所述混合物優(yōu)選進(jìn)一步包含量在0.25mg-25mg之間的環(huán)糊精或聚乙烯吡咯燒酮或者它們的組合。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述混合物包含量在約0.2mg-5.0mg之間的所述活性成分；量在約
0.5mg-12.5mg之間的所述包衣聚合物；以及量在所述外包衣的約0.0% w / w-5% w / w之間的水。在該實(shí)施方式中，所述混合物優(yōu)選進(jìn)一步包含量在0.25mg-25mg之間的環(huán)糊精或聚乙烯吡咯烷酮或者它們的組合。然而混合物可以包含環(huán)糊精或聚乙烯吡咯烷酮或者它們的組合，優(yōu)選所述混合物包含環(huán)糊精。具有包含環(huán)糊精而不包含聚乙烯吡咯烷酮的混合物的片劑是更穩(wěn)定的，尤其當(dāng)活性成分是睪酮或其功能性類似物時。環(huán)糊精和聚乙烯吡咯烷酮都防止無定形的睪酮或其功能性類似物在暴露于長時間保持和/或多種溫度(如在片劑的儲存期間可能發(fā)生)時在固體包衣中結(jié)晶。用于所述外包衣的包衣聚合物優(yōu)選是在本文中以上指出的用于雙重藥物遞送裝置的所述第二包衣的成膜成分。所述混合物優(yōu)選進(jìn)一步包含如在本文中以上所限定的甜味劑和/或香料。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述外包衣由所述混合物組成。如在本文中以上所指出的，這種實(shí)施方式的片劑可以包含使所述外包衣與所述核分離的分離包衣。當(dāng)存在時，所述分離包衣優(yōu)選是不依賴PH的包衣或依賴pH的包衣，優(yōu)選酸溶性包衣或腸溶包衣。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述分離包衣是如在本文中以上所限定的用 于藥物遞送裝置的第一包衣。所述分離包衣優(yōu)選包括如在本文中以上所限定的用于藥物遞送裝置的疏水聚合物和親水物質(zhì)。在該優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述核和所述可選的分離包衣具有在50mm3-1000mm3之間的體積。優(yōu)選地，所述核包括如在本文中以上所限定的用于藥物遞送裝置的纖維素、如在本文中以上所限定的用于藥物遞送裝置的填料(如有機(jī)鹽和/或無機(jī)鹽)和活性成分。優(yōu)選地，所述活性成分是如在本文中以上所限定的用于藥物遞送裝置的第一活性成分。
[0097]本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于將活性成分給予個體的方法，所述方法包括為需要其的個體提供根據(jù)本發(fā)明的雙重藥物遞送裝置或片劑，其中所述個體將雙重藥物遞送裝置或片劑保持在嘴中10秒至5分鐘，并且其中所述個體隨后咽下所述雙重藥物遞送裝置或片劑。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述個體在咽下所述雙重藥物遞送裝置或片劑前將雙重藥物遞送裝置或片劑保持在嘴中30秒至2.5分鐘。優(yōu)選地，所述個體在咽下所述雙重藥物遞送裝置或片劑前將雙重藥物遞送裝置或片劑保持在嘴中60秒至90秒。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述雙重藥物遞送裝置或片劑保持在舌下指定時間。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，將所述雙重藥物遞送裝置或片劑置于舌下，此時個體輕輕地保持或移動(如漱動(swish))雙重藥物遞送裝置或片劑約90秒。優(yōu)選的是，在嘴中并且優(yōu)選在舌下的保持期間，所述個體沒有咽下雙重藥物遞送裝置或片劑或者唾液。個體優(yōu)選沒有咀嚼或咬雙重藥物遞送裝置或片劑。當(dāng)保持時間結(jié)束后，個體優(yōu)選將雙重藥物遞送裝置或片劑作為整體咽下，可選與流體如水一起。
[0098]在外包衣中包括(或作為第二活性成分的)睪酮或其功能性類似物的雙重藥物遞送裝置或片劑可以有利地用于治療男性或女性:性功能障礙、性欲功能障礙、勃起功能障礙，并且優(yōu)選用于治療機(jī)能減退的性欲障礙。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于睪酮或其功能性類似物舌下給藥的本發(fā)明的雙重藥物遞送裝置或片劑，其用于治療男性或女性:性功能障礙、性欲功能障礙、勃起功能障礙，并且優(yōu)選用于治療機(jī)能減退的性欲障礙，其中所述雙重藥物遞送裝置或片劑包括核、和在所述核外表面上的包衣(外包衣)和可選地使所述外包衣與所述核分離的包衣(分離包衣)，其中所述外包衣包括所述睪酮或其功能性類似物。
[0099]在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，在外包衣中包括(或作為第二活性成分的)睪酮或其功能性類似物的雙重藥物遞送裝置或片劑可以有利地用于治療男性性腺功能減退。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于睪酮或其功能性類似物舌下給藥的本發(fā)明的雙重藥物遞送裝置或片劑，其用于治療男性性腺功能減退，其中所述雙重藥物遞送裝置或片劑包括核、和在所述核外表面上的包衣(外包衣)和可選地使所述外包衣與所述核分離的包衣(分離包衣)，其中所述外包衣包括所述睪酮或其功能性類似物。
[0100]在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，在外包衣中包括(或作為第二活性成分的)雌激素和/或孕激素或它們的功能性類似物的雙重藥物遞送裝置或片劑可以有利地用于治療女性性腺功能減退。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于雌激素和/或孕激素或它們的功能性類似物舌下給藥的本發(fā)明的雙重藥物遞送裝置或片劑，其用于治療女性性腺功能減退，其中所述雙重藥物遞送裝置或片劑包括核、和在所述核外表面上的包衣(外包衣)和可選地使外包衣與所述核分離的包衣(分離包衣)，其中所述外包衣包括所述雌激素和/或孕激素或它們的功能性類似物。
[0101]優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的雙重藥物遞送裝置包括:
[0102]核:
[0103]在IOOmg 至 150mg 之間、優(yōu)選在 109mg 至 126.5mg 之間的 Pharmacel pH102 ；
[0104]在IOOmg至150mg之間、優(yōu)選在109mg至126.5mg之間的磷酸氫鈣Oaq ；
[0105]在25mg至IOOmg之間、優(yōu)選在35mg至70mg之間的檸檬酸西地那非；
[0106]在IOmg至20mg之間、優(yōu)選約12mg的交聯(lián)羧甲基纖維素；
[0107]在Img至2mg之間、優(yōu)選約1.5mg的硬脂酸鎂；
[0108]第一包衣:
[0109]在5mg至20mg之間、優(yōu)選約12.5mg的乙基纖維素20 ；
[0110]在5mg 至 20mg 之間、優(yōu)選約 12.5mg 的 Avicel pH105 ；
[0111]第二包衣:
[0112]在Img 至 2mg 之間、優(yōu)選約 1.34mg 的 HPMC5cps ；
[0113]在2mg至3.5mg之間、優(yōu)選約2.66mg的輕丙基B-環(huán)糊精；
[0114]在0.1mg至Img之間、優(yōu)選在0.25mg至0.5mg之間的睪酮。
[0115]所述優(yōu)選的雙重藥物遞送的第二包衣優(yōu)選進(jìn)一步包括在Img至2mg之間、優(yōu)選約
1.34mg的薄荷油以及在0.5mg至1.5mg之間、優(yōu)選約1.0mg的阿斯巴甜。
[0116]進(jìn)一步優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的雙重藥物遞送裝置包括:
[0117]核:
[0118]在50mg至150mg之間、優(yōu)選在75mg至125mg之間、優(yōu)選約97.5mg的PharmacelPH200 ；
[0119]在150mg至250mg之間、優(yōu)選在175mg至225mg之間、優(yōu)選約201.5mg的磷酸氫鈣Oaq ；
[0120]在Img至20mg之間、優(yōu)選在5mg至15mg之間、優(yōu)選約IOmg的鹽酸丁螺環(huán)酮；
[0121]在IOmg至20mg之間、優(yōu)選約13mg的交聯(lián)羧甲基纖維素；
[0122]在Img至IOmg之間、優(yōu)選在2mg至5mg之間、優(yōu)選約4.4mg的硬脂酸鎂；[0123]第一包衣:
[0124]在5mg至20mg之間、優(yōu)選約14.7mg的乙基纖維素20 ；
[0125]在IOmg至50mg之間、優(yōu)選在20mg至40mg之間、優(yōu)選約29.3mg的Avicel pH105 ；
[0126]第二包衣:
[0127]在1mg 至 2mg 之間、優(yōu)選約 1.34mg 的 HPMC5cps ；
[0128]在2mg至3.5mg之間、優(yōu)選約2.66mg的輕丙基B-環(huán)糊精；
[0129]在0.1mg至Img之間、優(yōu)選在0.25mg至0.5mg之間的睪酮。
[0130]所述優(yōu)選的雙重藥物遞送的第二包衣優(yōu)選進(jìn)一步包括在Img至2mg之間、優(yōu)選約
1.34mg的薄荷油以及在0.5mg至1.5mg之間、優(yōu)選約1.0mg的阿斯巴甜。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0131]圖1.乙基纖維素包衣的體外釋放圖。該圖表示包覆有乙基纖維素45和乳糖200目(Ila)的混合物的一個片劑的釋放曲線。在1.90h±12min的滯后時間的破裂與在表1-表3中描述的其他包衣的破裂是相等的。在6分鐘內(nèi)，釋放了超過80%的藥物。
[0132]圖2.顯示包衣表面特征的掃描電子顯微鏡(SEM)顯微照片。黑點(diǎn)是在表面上的孔。
[0133](A)涂覆有乙基纖維素/ Avicel PH105(1: I)的片劑。破裂前有許多孔存在和(B)破裂后。
[0134](C)乙基纖維素/乳糖450m(I: I)包衣幾乎不包含任何孔。
[0135](D)當(dāng)包衣破裂時形成許多孔。
[0136]圖3.SEM顯微照片，顯示了第一包衣在包衣破裂前的截面。(A)乙基纖維素/Avicel (1:1)。(B)乙基纖維素/乳糖450m。
[0137]圖4.包衣破裂時間對如在多孔鼓式膜包衣機(jī)獲得的西地那非核片劑的平均包衣重量。數(shù)據(jù)是針對具有60% Avicel和40%乙基纖維素的第一包衣(包衣重量范圍為25毫克至32毫克)與具有67% Avicel和33%乙基纖維素的第一包衣(包衣重量范圍為34毫克至46毫克)的。黑線:最大值。深灰線:平均值。淺灰線:最小值。
[0138]圖5.睪酮測定對包括睪酮的第二包衣溶液的重量。在多孔鼓式膜包衣機(jī)中噴射第二包衣溶液，表明噴射重量對于包衣過程來說是適合的終點(diǎn)以獲得用于睪酮的適合的含量均勻性。
[0139]圖6.舌下給予0.25mg、0.50mg和0.75mg睪酮后血清中總睪酮水平的幾何平均值。
[0140]總睪酮正常范圍=0.14ng / mL 至 0.66ng / mL (0.5nmol / L 至 2.3nmol / L)(Davison et al., 2005) ?為了將總睪酮轉(zhuǎn)換為納摩爾/升，乘以3.467。
[0141]圖7.舌下給予0.25mg、0.50mg和0.75mg睪酮后血清中游離睪酮水平的幾何平均值。
[0142]游離睪酮的正常范圍=0.00072ng / mL 至 0.0036ng / mL(2.5pmol / L 至
12.5pmol / L) (Davison et al., 2005) ?為了將游離睪酮轉(zhuǎn)換為皮摩爾/升，乘以3467。
[0143]圖8.由t=4min至t=30min測量的對于0.25mg、0.50mg和0.75mg的睪酮的游離分?jǐn)?shù)。[0144]圖9.由t=4min至t=30min對高SHBG組和低SHBG組測量的對于0.25mg、0.50mg和0.75mg的睪酮的游離分?jǐn)?shù)。
[0145]* 在 0.25mg 與 0.75mg 之間的顯著差異(P= < 0.05)
[0146]I"在 0.25mg 與 0.50mg 之間的顯著差異(P= < 0.05)
[0147]圖10.舌下給予0.25mg、0.50mg和0.75mg睪酮后血清中DHT水平的幾何平均值。DHT參考范圍= <0.29ng / mL (Davison et al.,2005) ?為了將總DHT轉(zhuǎn)換為納摩爾/升，乘以3.44。
[0148]圖11.借助在液態(tài)配制物中的睪酮(Fl)或在固體配制物中的相同量(0.5mg)的睪酮(F2)給藥后在健康個體血液中的攝取測量的睪酮生物利用度的比較。
[0149]圖12.在健康的絕經(jīng)前女性受試者中測量的平均睪酮血漿濃度-時間曲線圖。
[0150]圖13.在健康的絕經(jīng)前女性受試者中測量的平均游離睪酮血漿濃度-時間曲線圖。
[0151]圖14.在健康的絕經(jīng)前女性受試者中測量的西地那非平均血漿濃度-時間曲線圖。
[0152]圖15.包覆有21.5毫克乙基纖維素/ Avicel PH105(1: I)的單個西地那非核的體外釋放圖。
[0153]圖16.包覆有21.5毫克乙基纖維素/ Avicel PH105(1: I)的西地那非的體外釋放圖。`
實(shí)施例
[0154]材料與方法
[0155]化學(xué)制品
[0156]硬脂酸鎂；茶堿；交聯(lián)羧甲基纖維素(AC-D1-SOLli5);和乙基纖維素(乙基纖維素20、45(標(biāo)準(zhǔn)費(fèi)用(Standard premium)))是從DOW(Benelux)獲得的。微晶纖維素(Avicel PH101、PH102、和PH105)和羧甲基纖維素鈉(低粘度)是從OPG Farma獲得的。玉米淀粉(Maydis Amyllum) I 是從 OPG Farma 獲得的。乳糖 200 目和 450 目(Pharmatose)是從DMV-Fonterra獲得的。
[0157]核的制備
[0158]通過混合50mg茶堿、12mgAc-D1-Sol、119mg微晶纖維素(Avicel PH102)和 119mg磷酸鈣來制備包含藥物的核片劑。將核片劑賦形劑在Turbula-混合器中摻混15min，然后加入硬脂酸鎂(0.5% w / W)。使粉末混合物進(jìn)一步混合2min。在IOkN下壓制核片劑(直徑，9mm ;雙凸面；硬度，100N ;平均片劑重量，300mg)。
[0159]包衣的制備
[0160]在平底燒瓶的下半部中在45轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速下進(jìn)行膜包衣。通過熱空氣I加熱燒瓶以確保溶劑的蒸發(fā)。在包衣過程前，為了脫水將核片劑加熱45分鐘。將乙醇和乙基纖維素(3% )的溶液與懸浮液中的顆粒物連續(xù)攪拌以確保均勻的懸浮液。以~Iml / min的速度將懸浮液噴射至片劑上。通過在包衣過程期間對片劑定期地稱重來測定片劑的重量增加。
[0161]體外溶解試驗(yàn)[0162]為了確定有多少藥物隨時間從配制物中釋放，利用100轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速和500ml的在37°C的介質(zhì)，使用USP溶解裝置II號(Prolabo，Rowa techniek BV)進(jìn)行溶解實(shí)驗(yàn)(n=5)。所使用的溶解介質(zhì)包含在pH6.8下的0.1M的磷酸鹽緩沖液。通過269nm波長下的UV吸光度來測定溶解的茶堿的量。滯后時間被定義為當(dāng)片劑中25%的藥物釋放時時間軸上的交點(diǎn)。圖1舉例說明了對所有包衣發(fā)現(xiàn)的破裂圖。在滯后時間后，超過80%的藥物在6分鐘內(nèi)被釋放。
[0163]掃描電子顯微鏡
[0164]在pH6.8磷酸鹽緩沖液中的溶解試驗(yàn)前后使用掃描電子顯微鏡(JE0L6301F)拍攝脈沖釋放片劑的包衣膜的截面的掃描電子顯微照片。
[0165]實(shí)施例1乙基纖維素和Avicel的包衣
[0166]利用乙基纖維素20(3%)和不同等級的Avicel(微晶纖維素)來涂覆包含茶堿的核以便在約2小時后建立茶堿的受時間控制的立即釋放。Avicel在許多藥物配制物中廣泛使用。檢測Avicel PH-105,PH-101和PH-102，因?yàn)樗鼈兪腔瘜W(xué)上相同的，但是它們表現(xiàn)出一系列的粒度(標(biāo)稱粒度分別是20微米、50微米和100微米)。
[0167]表1.涂覆有乙基纖維素和Avicel的片劑的體外滯后時間。
[0168]
【權(quán)利要求】
1.一種用于將第一活性成分口服給予需要其的受試者的受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括 核，其包括纖維素、選自有機(jī)鹽和/或無機(jī)鹽的填料、和第一活性成分，以及 包圍所述核的第一包衣，所述第一包衣包括疏水聚合物和親水物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述填料是無機(jī)鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中，所述纖維素是微晶纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中，所述無機(jī)鹽是無水磷酸氫鈣。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中，所述遞送系統(tǒng)是片劑。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中，所述核另外包括不溶于水的凝膠形成的崩解劑，所述崩解劑包含交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉和/或交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中，所述第一包衣的所述疏水聚合物是乙基纖維素。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中，所述第一包衣的所述親水物質(zhì)是不溶于水的親水物質(zhì)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中，所述第一包衣在暴露于水溶液之前包含孔。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中，所述第一包衣的所述親水物質(zhì)是水溶性親水物質(zhì)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的系統(tǒng)，其中，所述水溶性親水物質(zhì)在暴露于水溶液時在所述疏水聚合物中形成孔。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中，所述第一活性成分選自由TOE5抑制劑、5HTla受體激動劑、和中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑組成的組中。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的系統(tǒng)，其中，所述TOE5抑制劑包括西地那非。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的系統(tǒng)，其中，所述5HTla受體激動劑包括丁螺環(huán)酮。
15.一種雙重藥物遞送裝置，包括根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的受時間控制、立即釋放的藥物遞送系統(tǒng)，其中，所述藥物遞送系統(tǒng)的所述第一包衣由包括第二活性成分的第二包衣包圍。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，其中，所述第二包衣包括羥丙基甲基纖維素。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或權(quán)利要求16所述的裝置，其中，所述第二包衣在嘴中提供所述第二活性成分的立即遞送。
18.根據(jù)權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述第二活性成分是睪酮或睪酮的功能性類似物。
19.根據(jù)權(quán)利要求15-18中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述第二包衣包括環(huán)糊精、或其衍生物或聚合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求15-19中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述第二包衣進(jìn)一步包括增香化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的裝置，其中，香味的存在表明所述裝置將要被保持在嘴中。
22.根據(jù)權(quán)利要求15-21中任一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述第二包衣的外表面比所述第一包衣的外表面更粗糙。
23.一種用于制備包括第一包衣和第二包衣的雙重遞送藥物裝置的方法，其中，第一包衣的外表面的粗糙度不同于第二包衣的外表面的粗糙度。
24.一種用于活性成分舌下給藥的片劑，所述片劑包括核、和在所述核外表面上的包衣(外包衣)以及可選使所述外包衣與所述核分離的包衣(分離包衣)，其中，所述外包衣包括以下的混合物: -無定形形式的量在約0.1mg-1Omg之間的活性成分； -量在約0.25mg-25mg之間的包衣聚合物；和 _量在所述外包衣的約0.0 % w / w-10% w / w之間的水。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的片劑，其中，所述混合物包含量在約0.2mg-5.0mg之間的所述活性成分；量在約0.5mg-12.5mg之間的所述包衣聚合物；和量在所述外包衣的約0.0%w / w-5% w / w之間的水。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的片劑，其中，所述混合物進(jìn)一步包含量在約0.25mg-25mg之間的環(huán)糊精或聚乙烯吡咯烷酮、或它們的組合。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的片劑，其中，所述混合物進(jìn)一步包含量在約0.5mg-12.5mg之間的環(huán)糊精或聚乙烯吡咯烷酮、或它們的組合。
28.根據(jù)權(quán)利要求24 -27中任一項(xiàng)所述的片劑，包括使所述外包衣與所述核分離的分尚包衣。
29.根據(jù)權(quán)利要求24-28中任一項(xiàng)所述的片劑，其中，所述核和所述可選的分離包衣具有在50mm3-1OOOmm3之間的體積。
30.根據(jù)權(quán)利要求24-29中任一項(xiàng)所述的片劑，其中，所述核包括纖維素、無機(jī)鹽和第一活性成分。
31.根據(jù)權(quán)利要求24-30中任一項(xiàng)所述的片劑，其中，所述分離包衣包括疏水聚合物和親水物質(zhì)。
32.根據(jù)權(quán)利要求24-31中任一項(xiàng)所述的片劑，其中，所述外涂層的所述混合物進(jìn)一步包括增甜劑和/或香味劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求24-32中任一項(xiàng)所述的片劑，其中，所述分離包衣是不依賴pH的包衣。
34.根據(jù)權(quán)利要求24-32中任一項(xiàng)所述的片劑，其中，所述分離包衣是依賴pH的包衣，優(yōu)選酸溶性包衣或腸溶包衣。
35.一種用于將活性成分給予個體的方法，所述方法包括為需要其的所述個體提供根據(jù)權(quán)利要求24-34中任一項(xiàng)所述的片劑，其中，所述個體將所述片劑保持在嘴中10秒至5分鐘，并且其中所述個體隨后咽下所述片劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求15-22中任一項(xiàng)所述的裝置或根據(jù)權(quán)利要求24-34中任一項(xiàng)所述的片劑，用于治療男性或女性:性功能障礙、性欲功能障礙、或勃起功能障礙，并且優(yōu)選用于治療機(jī)能減退的性欲障礙。
37.根據(jù)權(quán)利要求15-22中任一項(xiàng)或36所述的雙重藥物遞送裝置，所述核包括:
在 IOOmg 至 150mg 之間的 Pharmacel pH102 ； 在IOOmg至150mg之間的磷酸氫鈣Oaq ； 在25mg至IOOmg之間的檸檬酸西地那非；在IOmg至20mg之間的交聯(lián)羧甲基纖維素； 在Img至2mg之間的硬脂酸鎂； 所述第一包衣包括: 在5mg至20mg之間的乙基纖維素20 ； 在 5mg 至 20mg 之間的 Avicel pH105 ； 所述第二包衣包括: 在Img至2mg之間的HPMC5cps ； 在2mg至3.5mg之間的輕丙基B-環(huán)糊精；和 在0.1mg至Img之間的睪酮。
38.根據(jù)權(quán)利要求15-22中任一項(xiàng)或36所述的雙重藥物遞送裝置，所述核包括: 在 50mg 至 150mg 之間的 Pharmacel pH200 ； 在150mg至250mg之間的磷酸氫鈣Oaq ； 在Img至20mg之間的鹽酸丁螺環(huán)酮； 在IOmg至20mg之間的交聯(lián)羧甲基纖維素； 在Img至IOmg之間的硬脂酸鎂； 所述第一包衣包括:` 在5mg至20mg之間的乙基纖維素20 ； 在 IOmg 至 50mg 之間的 Avicel pH105 ； 所述第二包衣包括: 在Img至2mg之間的HPMC5cps ； 在2mg至3.5mg之間的輕丙基B-環(huán)糊精；和 在0.1mg至Img之間的睪酮。
39.根據(jù)權(quán)利要求37或38所述的雙重藥物遞送裝置，其中，所述第二包衣進(jìn)一步包括在Img至2mg之間的薄荷油和在0.5mg至1.5mg之間的阿斯巴甜。
【文檔編號】A61K31/519GK103648487SQ201280034770
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年5月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月13日
【發(fā)明者】約翰內(nèi)斯·馬蒂納斯·馬里亞·布勒默斯, 安科·科內(nèi)魯斯·艾森斯, 亨德里克·威廉·弗里亞林克, 萊昂納德斯·赫拉爾杜斯·約瑟夫·德利德 申請人:情感智能有限責(zé)任公司