包含蒙特魯卡斯特及左旋西替利的膠囊調(diào)配物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示的是一種用于預(yù)防或治療過敏性鼻炎以及氣喘的膠囊調(diào)配物，其包含二個分開的層：(1)蒙特魯卡斯特(Montelukast)層，包含蒙特魯卡斯特或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(2)左旋西替利(LEVOCETIRIZINE)層，包含左旋西替利或其藥學(xué)上可接受鹽；以及其制備方法。如本發(fā)明的膠囊調(diào)配物可完全地分開二個活性成分，藉此使它們間的反應(yīng)性最小且改善產(chǎn)物對抗老化作用的穩(wěn)定性，因此可使治療效果最佳。
【專利說明】包含蒙特魯卡斯特及左旋西替利的膠囊調(diào)配物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或治療過敏性鼻炎以及氣喘的膠囊調(diào)配物，其包含二個分開的層:(1)蒙特魯卡斯特(Montelukast)層,包含蒙特魯卡斯特或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(2)左旋西替利(Levocetirizine)層,包含左旋西替利或其藥學(xué)上可接受鹽；以及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]“過敏性鼻炎”意指鼻子粘膜在曝露于過敏原后，由IgE介導(dǎo)的發(fā)炎反應(yīng)所引起的鼻子的征候病癥。過敏性鼻炎包括諸如流鼻涕、鼻塞、鼻子癢、打噴涕、眼睛搔癢等等的癥狀。
[0003]“氣喘”意指一種氣道發(fā)炎引起支氣管粘膜腫脹以及在支氣管中發(fā)生肌肉抽搐，使得氣流進(jìn)出肺受限制的病癥。氣喘可引起諸如呼吸短促、嚴(yán)重咳嗽以及嚴(yán)重的情況下哮喘持續(xù)狀態(tài)(其甚至可能導(dǎo)致死亡)的癥狀。
[0004]過敏性鼻炎以及氣喘可能分別地發(fā)展；然而有研究顯示，將近60%具過敏性鼻炎的病人亦具有氣喘，而85~95%具氣喘的病人亦患有過敏性鼻炎，指出該二種病患群組間高并發(fā)率。因此，需要發(fā)展一種復(fù)合的組成物，其對于該二種病況的治療具改善的穩(wěn)定性以及治療效率。
[0005]蒙特魯卡斯特是一種抑制半胱胺?；兹┦荏w(CysLTl)的拮抗劑，其用于預(yù)防以及治療白三烯介導(dǎo)的 疾病。特別地，據(jù)報導(dǎo)蒙特魯卡斯特具有治療過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、慢性蕁麻疹、鼻竇炎、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、包括鼻子性結(jié)膜炎的結(jié)膜炎、偏頭痛、纖維囊腫、病毒性細(xì)支氣管炎等等的效力[見，如S.E.Dahlen, Eur.J.Pharmacol., 533 (1-3) ,40-56(2006)]。另外，包含蒙特魯卡斯特鈉的欣流(MSD)已核淮用于治療成人以及2歲以上的小兒科病人的氣喘，目前可在市面上購得。
[0006]西替利(Cetirizine)是(2_ (4_ ((4_氯苯基)苯基甲基)-1-哌嗪基)乙氧基-醋酸，其左旋以及右旋鏡像異構(gòu)物分別揭示為“左旋西替利”以及“右旋西替利”。
[0007]左旋西替利可經(jīng)由從西替利的外消旋混合物的降解或非對稱合成獲得，如英國專利案第225321號中揭示的慣用方法，或美國專利案第4800162號以及第5057427號中揭示的酵素生物催化水解作用的方法。左旋西替利具抗組織胺特性，因此可用作為抗過敏、抗組織胺劑以及抗痙攣劑以及支氣管擴(kuò)張劑。
[0008]國際公開案WO 94/06429揭示一種使用左旋西替利治療季節(jié)性以及長期過敏性鼻炎的方法。韓國專利案第926410號揭示一種用于治療過敏性疾病的藥學(xué)組成物，其包含一包含西替利的片斷以及一包含假麻黃素的片斷，作為活性成分。然而，該活性成分，西替利以及假麻黃素，的抗過敏疾病氣喘的效力還未被核準(zhǔn)。此外，經(jīng)長使用解鼻充血劑，假麻黃素可能會因反彈反應(yīng)而使鼻充血惡化，且可能會導(dǎo)致棘手的藥物引起的鼻炎。因此，建議不要使用超過2個星期。
[0009]另外，已有關(guān)于呈雙層錠劑形式的藥學(xué)組成物的報導(dǎo)，其包含在堿性條件下是安定的蒙特魯卡斯特鈉以及在酸性條件下是安定的二鹽酸左旋西替利[R.T.Rathod, J.1ndian Med.Assoc.，107 (8)，562-564 (2009)]。在該呈錠劑形式的組成物的制備方面，非常難以完全地將蒙特魯卡斯特以及左旋西替利彼此分開。即使是形成雙層錠劑的情況下，亦不可能在物理上完全分開各活性成分。再者，為了制造此等錠劑，需要雙層錠劑的機(jī)械。
[0010]此外，蒙特魯卡斯特已知在曝露于光、熱或濕氣時是不安定的，且會產(chǎn)生諸如具式(I)的蒙特魯卡斯特亞砜以及具式(II)的蒙特魯卡斯特順式異構(gòu)物的降解產(chǎn)物。根據(jù)M.M.Al Omari等人，當(dāng)市場可得的欣流(Singulair) 口嚼錠曝露于太陽光下時,蒙特魯卡斯特亞砜的量在3個禮拜后增加2.4% ;當(dāng)配制于0.1M鹽酸溶液中的蒙特魯卡斯特曝露于鈉下時，蒙特魯卡斯特順式-異構(gòu)物增加14.6%[見Μ.M.Al Omari et at., J.Pharm.AndBiomed.，45，465-471 (2007)]。如報導(dǎo)所示，不容易配制可對抗老化的安定的蒙特魯卡斯特產(chǎn)物。
【權(quán)利要求】
1.一種用于預(yù)防或治療過敏性鼻炎以及氣喘的膠囊調(diào)配物，其包含二個分開層: (1)蒙特魯卡斯特層，包含蒙特魯卡斯特或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 (2)左旋西替利層，包含左旋西替利或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1的膠囊調(diào)配物，其中該蒙特魯卡斯特層或該左旋西替利層是呈顆粒或錠劑的形式。
3.如權(quán)利要求2的膠囊調(diào)配物，其中該蒙特魯卡斯特層或該左旋西替利層中至少一個是呈錠劑的形式。
4.如權(quán)利要求1的膠囊調(diào)配物，其中該蒙特魯卡斯特層以及該左旋西替利層進(jìn)一步包含選自由下列所構(gòu)成的群組的藥學(xué)上可接受的添加物:稀釋劑、崩散劑、結(jié)合劑、安定劑、潤滑劑、著色劑以及其混合物。
5.如權(quán)利要求1的膠囊調(diào)配物，其中該蒙特魯卡斯特層以及該左旋西替利層是在不使用水或有機(jī)溶劑的情況下制得，或在實質(zhì)上不含水或有機(jī)溶劑的條件下制得。
6.如權(quán)利要求1的膠囊調(diào)配物，其中該蒙特魯卡斯特層以及該左旋西替利層含水的量為5%或更低。
7.如權(quán)利要求3的膠囊調(diào)配物，其中該錠劑進(jìn)一步包含一涂層。
8.如權(quán)利要求7的膠囊調(diào)配物，其中該涂層是在不使用水或有機(jī)溶劑的情況下制備，或制備成實質(zhì)上不含水或有機(jī)溶劑的水基涂層。
9.如權(quán)利要求7的膠 囊調(diào)配物，其中該涂層包含選自由下列所構(gòu)成的群組的涂覆基質(zhì):甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素以及其混合物。
10.如權(quán)利要求9的膠囊調(diào)配物，其中該涂層基質(zhì)的含量范圍，以該錠劑的總重量為基礎(chǔ)，從I至20重量％。
11.如權(quán)利要求1的膠囊調(diào)配物，其中該膠囊是硬膠囊。
12.如權(quán)利要求11的膠囊調(diào)配物，其中該膠囊由選自由下列所構(gòu)成的群組的材料制成:羥丙甲纖維素、普魯藍(lán)多醣、明膠以及聚乙烯醇。
13.如權(quán)利要求11的膠囊調(diào)配物，其中該膠囊由羥丙甲纖維素或普魯藍(lán)多醣制成。
14.如權(quán)利要求1的膠囊調(diào)配物，其中每單劑型中包含該蒙特魯卡斯特或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為2.5mg至20mg。
15.如權(quán)利要求1的膠囊調(diào)配物，其中每單劑型中包含左旋西替利或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為2.5mg至20mg。
16.如權(quán)利要求1的膠囊調(diào)配物，其中該蒙特魯卡斯特的藥學(xué)上可接受的鹽是蒙特魯卡斯特納。
17.如權(quán)利要求1的膠囊調(diào)配物，其中該左旋西替利的藥學(xué)上可接受的鹽是左旋西替利二鹽酸。
18.如權(quán)利要求1的膠囊調(diào)配物，其中該過敏性鼻炎包含流鼻水、鼻塞、鼻子癢、打噴嚏或眼睛搔癢。
19.一種用于制備如權(quán)利要求1的膠囊調(diào)配物的方法，其包含下列步驟: (i)混合蒙特魯卡斯特或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一藥學(xué)上可接受的添加劑，以及將該混合物?；深w粒或使該顆粒形成錠劑；(?)混合左旋西替利或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一藥學(xué)上可接受的添加劑，以及將該混合物?；深w?；蚴乖擃w粒形成錠劑；以及 (iii)將步驟(i)中制得的蒙特魯卡斯特的錠劑或顆粒以及步驟(ii)中制得的左旋西替利的錠劑或顆粒，充填于硬膠囊中，在該膠囊中形成分開的層。
20.如權(quán)利要求19的方法，其進(jìn)一步包含涂覆在步驟(i)或(ii)中制得的錠劑。
21.如權(quán)利要求19的方法，其中該蒙特魯卡斯特層以及該左旋西替利層中的至少一個是呈錠劑的形式。
【文檔編號】A61K31/4704GK103687591SQ201280035070
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年7月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月15日
【發(fā)明者】金用鎰, 金東胡, 權(quán)宅灌, 金京洙, 樸宰賢, 禹鍾守 申請人:韓美藥品株式會社