治療發(fā)炎及自體免疫疾病之抗-kir抗體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明系關(guān)于抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物，其包含中和NK細(xì)胞抑制性受體之化合物(例如抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體)；以及使用該等化合物及含有該等化合物之組合物治療及預(yù)防發(fā)炎或自體免疫病癥的方法。
【專利說(shuō)明】治療發(fā)炎及自體免疫疾病之抗-K IR抗體
[0001]相關(guān)申請(qǐng)案之交叉引用
[0002]本申請(qǐng)案主張2011年5月25日申請(qǐng)之美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第61/489,806號(hào)之優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請(qǐng)案之揭示內(nèi)容全部并入本文中。
[0003]發(fā)明所屬之【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明系關(guān)于使用免疫調(diào)節(jié)性抗-KIR抗體調(diào)節(jié)NK細(xì)胞活性以治療或預(yù)防發(fā)炎疾病及自體免疫疾病，尤其至少部分由促發(fā)炎T細(xì)胞介導(dǎo)之疾病。
[0005]先前技術(shù)
[0006]天然殺手(NK)細(xì)胞為充當(dāng)細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞之大顆粒淋巴球之子集。由NK細(xì)胞介導(dǎo)之天然針對(duì)標(biāo)靶 細(xì)胞(例如癌細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞)之細(xì)胞毒性活性一般表現(xiàn)為分別由活化性及抑制性細(xì)胞表面受體傳遞之正信號(hào)與負(fù)信號(hào)「平衡」之結(jié)果。
[0007]NK細(xì)胞可藉由許多已知細(xì)胞表面標(biāo)記來(lái)識(shí)別，該等細(xì)胞表面標(biāo)記在物種之間不同(例如，在人類中，常使用CD56、CD16、NKp44、NKp46及NKp30 ;在小鼠中，常使用NKl.1、Ly49A-W、⑶49b)。在活性狀態(tài)下，NK細(xì)胞能夠殺死某些自體性、同種異體及甚至異種腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞、某些細(xì)菌(例如傷寒沙氏桿菌(Salmonella typhi))及其它標(biāo)靶細(xì)胞。NK細(xì)胞看似優(yōu)先殺死在表面上幾乎不表現(xiàn)第I類主要組織兼容性(MHCI或MHC-1)分子之標(biāo)靶細(xì)胞。NK細(xì)胞亦殺死連接至抗體分子之標(biāo)靶細(xì)胞，一種稱作抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)之機(jī)制。在針對(duì)標(biāo)靶細(xì)胞之作用中，NK細(xì)胞可釋放稱為穿孔素之成孔蛋白質(zhì)、稱為顆粒酶之蛋白水解酶及直接導(dǎo)致標(biāo)靶細(xì)胞凋亡或溶解或調(diào)控其它免疫反應(yīng)之細(xì)胞激素/趨化因子(例如TNF a、IFN Y )。在活化后，NK細(xì)胞亦可表現(xiàn)Fas配體(FasL)，使得此等細(xì)胞能夠誘導(dǎo)表現(xiàn)Fas之細(xì)胞凋亡。
[0008]足夠之NK細(xì)胞活性及NK細(xì)胞計(jì)數(shù)通常皆為引發(fā)充足之由NK細(xì)胞介導(dǎo)之免疫反應(yīng)所必需。NK細(xì)胞可以正常數(shù)目存在于個(gè)體體內(nèi)，但此等細(xì)胞若不被活化則在發(fā)揮重要免疫系統(tǒng)功能(諸如消除異常細(xì)胞)方面不起作用。NK細(xì)胞活性降低與許多疾病產(chǎn)生及進(jìn)展有關(guān)。舉例而言，研究表明NK細(xì)胞活性較低會(huì)導(dǎo)致更易患上諸如慢性疲勞癥候群(CFS)、病毒感染之疾病及產(chǎn)生癌癥。
[0009]NK細(xì)胞活性由NK細(xì)胞活性調(diào)節(jié)受體(NKCAMR)所調(diào)控，該等NK細(xì)胞活性調(diào)節(jié)受體可能對(duì)各種配體(諸如MHC-1分子、MHC-1同源物或于標(biāo)靶細(xì)胞上表現(xiàn)之其它生物分子)具特異性。NK細(xì)胞在個(gè)體體內(nèi)通常呈現(xiàn)多種活化受體及抑制性受體。NK細(xì)胞之活性系藉由經(jīng)由此等活化受體及抑制性受體所轉(zhuǎn)導(dǎo)之信號(hào)的平衡來(lái)調(diào)控。大部分NK細(xì)胞活性調(diào)節(jié)受體看似屬于兩類蛋白質(zhì)中之一類:免疫球蛋白(Ig)樣受體超家族(IgSF)或C型凝集素樣受體(CTLR)超家族。參見(jiàn)例如 Radaev 及 Sun (2003) Annu.Rev.Biomol.Struct.32:93-114。然而，已知其它形式之NKCAMR。
[0010]許多NK細(xì)胞活化受體屬于Ig超家族(IgSF)(該等受體在本文中亦可稱為Ig樣受體或「ILRJ )?；罨疘LR NK受體(AILR)包括例如CD2、CD16、CD69、DNAX輔助分子-1 (DNAM-1)、2B4、NKl.1 ;殺手免疫球蛋白(Ig)樣活化受體(KAR) ;ILT/LIR ;及自然細(xì)胞毒性受體(NCR)，諸如NKp44、NKp46及NKp30。若干其它活化受體屬于CLTR超家族(例如NKRP-1、CD69 ;CD94/NKG2C及CD94/NKG2E雜二聚體、NKG2D均二聚體；且在小鼠中，為L(zhǎng)y49之活化同功異型物，諸如Ly49A-D)。其它活化受體(例如LFA-1及VLA-4)屬于整合素蛋白質(zhì)超家族且其它活化受體甚至可能具有其它可區(qū)別的結(jié)構(gòu)。許多活化受體具有結(jié)合至MHC-1分子之細(xì)胞外域，及相對(duì)較短且缺乏為抑制性NK受體所特有的基于酪氨酸之免疫受體抑制基元(ITIM)信號(hào)傳導(dǎo)基元的細(xì)胞質(zhì)域。此等受體之跨膜域通常包括帶電荷的氨基酸殘基，該帶電荷的氨基酸殘基有助于此等受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子(例如CD3 4、Fe ε RI y , DAP12及DAP10)締合(然而，2Β4看似為此一般規(guī)律之一個(gè)例外)，該等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子含有傳播NK細(xì)胞活化信號(hào)之稱作「基于酪氨酸之免疫受體活化基元」(ITAM)之短氨基酸序列。受體2Β4在其胞質(zhì)尾區(qū)含有4個(gè)基于酪氨酸之免疫受體轉(zhuǎn)換基元(ITSM)。ITSM基元亦可見(jiàn)于NKCAR CS I/CRACC及NTB-A中。2Β4及SLAM之細(xì)胞質(zhì)域含有兩個(gè)或兩個(gè)以上獨(dú)特之基于酪氨酸之基元，其類似于活化受體及抑制性受體中所存在之基元且可募集含有SH2域之蛋白質(zhì)SHP-2及SLAM相關(guān)蛋白(SAP)。
[0011]壓力誘導(dǎo)之分子(例如MIC-A、MIC-B及ULBP (人類)以及Rae-Ι及H-60 (小鼠))可用作活化受體(諸如NKG2D均二聚體)之配體。細(xì)胞碳水化合物、病原性抗原及抗體亦可為活化受體配體。舉例而言，NKR-Pl可結(jié)合至碳水化合物配體且引起尤其針對(duì)展現(xiàn)異常糖基化型態(tài)之腫瘤細(xì)胞的NK細(xì)胞活化。病毒血球凝集素可用作自然細(xì)胞毒性受體(NCR)(諸如 ILR NKCAR NKp30、NKp44、NKp46 及 NKp80)之配體。
[0012]活化受體可直接轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)或可連同接附分子或其它受體一起起作用(在有時(shí)單獨(dú)有效之受體之間的協(xié)同反應(yīng)之情況下或在共受體-受體配對(duì)之情況下)。舉例而言，NCR通常缺乏ITAM且因此經(jīng)由其跨膜域中之帶電荷殘基結(jié)合至接附分子(例如NKp30與CD3 I鏈締合；NKp44與DAP12及/或KARAP締合；NKp46偶合至CD3 ξ鏈及FcRI Y鏈)，該等接附分子又能夠募集蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)以傳播NK細(xì)胞活化信號(hào)。CD16為對(duì)NK細(xì)胞介導(dǎo)之ADCC及細(xì)胞激素產(chǎn)生 而言重要的活化受體，其與由CD3 1及/或Y鏈形成之均二聚體或雜二聚體締合。NKG2D看似與NCR及活化受體在NK細(xì)胞活化中起互補(bǔ)及/或協(xié)同作用。活化針對(duì)特定標(biāo)靶之NK細(xì)胞可能需要多個(gè)活化受體或NCR協(xié)同活化，或僅單個(gè)受體起作用。包括2Β4及ΝΚρ80之其它觸發(fā)表面分子看似充當(dāng)NK細(xì)胞活化之共受體。
[0013]人類殺手免疫球蛋白樣受體(KIR)之活化同功異型物(例如KIR2DS及KIR3DS)及鼠類Ly-49蛋白之活化同功異型物(例如Ly-49D及Ly-49H)由某些NK細(xì)胞表現(xiàn)。天然殺手(NK)細(xì)胞之刺激或耐受系經(jīng)由由細(xì)胞表面活化受體及抑制性受體產(chǎn)生之信號(hào)串?dāng)_來(lái)達(dá)成。殺手細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIR)為用作人類NK細(xì)胞功能之關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑的高度多形性活化及抑制性受體家族。不同KIR家族成員中截然不同之結(jié)構(gòu)域藉由提供配體或信號(hào)傳導(dǎo)蛋白質(zhì)之停泊位點(diǎn)(docking site)來(lái)決定功能。參見(jiàn)Campbell及Purdy (2011)Immunologyl32 (3): 315-25。此等分子與其抑制性對(duì)應(yīng)物(論述于下文中)不同之處在于在其相對(duì)較短之細(xì)胞質(zhì)域中缺乏Ι--Μ且具有與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)多肽(諸如二硫鍵連接之DAP12二聚體)締合之帶電荷跨膜區(qū)。
[0014]ILR(IgSF)NK細(xì)胞抑制性受體包括對(duì)HLA-A、HLA_B或HLA-C異型具特異性之多種不同人類KIR，KIR可識(shí)別特定異型內(nèi)之復(fù)對(duì)偶基因，例如KIR2DL1識(shí)別HLA_Cw2、HLA-Cw4及HLA-Cw6異型。CTLR超家族抑制性受體包括⑶94/NKG2蛋白質(zhì)家族之成員，其包含由凝集素樣⑶94與NKG2家族之各種成員(諸如NKG2A)形成之受體，且識(shí)別非經(jīng)典MCH-1分子HLA-E及Qa-1 (分別為人類及小鼠之分子)，且包括識(shí)別小鼠之典型MHC-1分子之鼠類Ly49分子。更進(jìn)一步對(duì)比而言，NKRPlA、Nkrplf及Nkrpld為配體與MHC無(wú)關(guān)但為各種細(xì)胞類型(諸如樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴球)上表現(xiàn)之CTLR家族成員的抑制性受體。
[0015]第I類MHC特異性NKCIR包括CTLR Ly-49受體(小鼠);IgSF受體白血球免疫球蛋白樣受體(LIR)(人類)、KIR(例如p58及p70殺手細(xì)胞免疫球蛋白樣受體)(人類)及CTLR⑶94/NKG2受體(小鼠及人類)。所有MHC-1特異性NKCIR看似利用共同的抑制性機(jī)制，該機(jī)制顯然涉及在MHC-1結(jié)合及募集酪氨酸磷酸酶(例如SHP-1及SHP-2)期間其細(xì)胞質(zhì)域中之Ι--Μ磷酸化成磷酸化之Ι--Μ，從而抑制與經(jīng)由NKCAR活化NK有關(guān)之鄰近蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)。針對(duì)活性調(diào)節(jié)受體(諸如KIR)之抗體先前已經(jīng)描述。亦至少提出某種關(guān)于將抗-NK受體抗體(諸如抗-KIR抗體)與先前技術(shù)之其它抗癌劑組合的建議。舉例而言，W02004/056392描述將抗_NKp30及/或抗_NKp46抗體與介白素_2 (IL-2)混合使用。W02008/084106描述抗-KIR調(diào)配物、劑量及給藥方案。W02005/079766亦描述用于癌癥療法中之包括抗-KIR抗體之抗體(例如抗-組織因子抗體)組合。W02005/003168及TO2005/003172描述多種抗-KIR抗體與多種藥劑(包括IL-2及介白素-21 (IL-21))之組合。W02005/037306同樣描述IL-21、IL-21衍生物及IL-21類似物以及抗-KIR抗體之組合。W02005/009465描述治療性抗體(例如美羅華(Rituxan))與阻斷NK細(xì)胞之抑制性受體或刺激NK細(xì)胞之活化受體的化合物(例如抗-KIR單株抗體，諸如單株抗體DF200,或抗-NKp30單株抗體)組合以便增強(qiáng)以治療性抗體治療人類個(gè)體之有效性。
[0016]自體免疫疾病
[0017]自體免疫病癥為一種在免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地侵襲及破壞健康身體組織時(shí)出現(xiàn)之病狀。存在超過(guò)80種不同類型之自體免疫病癥。通常，免疫系統(tǒng)之白血球協(xié)助保護(hù)身體免受稱為抗原之有害物質(zhì)影響?？乖畬?shí)例包括細(xì)菌、病毒、毒素、癌細(xì)胞及來(lái)自另一人或另一物種之血液或組織。免 疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，其破壞此等有害物質(zhì)。
[0018]然而，在患有自體免疫病癥之患者體內(nèi)，免疫系統(tǒng)不能區(qū)分自身與非自身(例如健康組織與外來(lái)抗原)。結(jié)果為免疫反應(yīng)破壞正常身體組織。此反應(yīng)為類似于過(guò)敏性病狀中之反應(yīng)的過(guò)敏反應(yīng)。
[0019]在過(guò)敏中，免疫系統(tǒng)對(duì)其在正常情況下不會(huì)起反應(yīng)之外部物質(zhì)起反應(yīng)。在自體免疫病癥的情況下，免疫系統(tǒng)對(duì)其在正常情況下不會(huì)起反應(yīng)之正常身體組織起反應(yīng)。
[0020]什么會(huì)使得免疫系統(tǒng)不再能夠區(qū)分健康身體組織與抗原尚未得知。一種理論為一些微生物(諸如細(xì)菌或病毒)或藥物可能引發(fā)此等變化中之一些變化，尤其對(duì)于具有使得患上自體免疫病癥之可能性較大之基因的人員而言。
[0021]自體免疫病癥會(huì)引起對(duì)一或多種身體組織的破壞、器官異常生長(zhǎng)及器官功能改變。自體免疫病癥可能侵害一或多種器官或組織類型。常受自體免疫病癥侵害之器官及組織包括血管、結(jié)締組織、內(nèi)分泌腺(例如甲狀腺或胰臟)、關(guān)節(jié)、肌肉、紅血球及皮膚。人可能同時(shí)患有一種以上自體免疫病癥。
[0022]自體免疫疾病之癥狀基于疾病及異常免疫反應(yīng)之位置而不同。自體免疫疾病常出現(xiàn)之共同癥狀包括疲勞、發(fā)熱及一般生病感覺(jué)(不適)?？捎靡栽\斷自體免疫病癥之測(cè)試可包括:抗核抗體測(cè)試、自體抗體測(cè)試、CBC、C-反應(yīng)蛋白(CRP)及紅血球沈降率(ESR)。
[0023]常開(kāi)立藥物處方來(lái)控制或減輕免疫系統(tǒng)反應(yīng)。其常被稱為免疫抑制藥物。該等藥物可包括皮質(zhì)類固醇(諸如強(qiáng)的松(prednisone))及非類固醇藥物，諸如硫唑嘌呤(azathioprine)、環(huán)憐酸胺(cyclophosphamide)、霉酌酸酯(mycophenolate)、西羅莫司(sirolimus)或他克莫司(tacrolimus)。
[0024]并發(fā)癥為常見(jiàn)的且視疾病而定。用于抑制免疫系統(tǒng)之藥物的副作用可能為重度的，諸如可能難以控制之感染。「Autoimmune disorders.」MedlinePlus — U.S.NationalLibrary of Medicine(2012 年 4 月 19 日)。
[0025]發(fā)炎病狀
[0026]炎癥為血管組織對(duì)有害刺激物(諸如病原體、受損細(xì)胞或刺激物)之復(fù)雜生物反應(yīng)之一部分。炎癥為生物體試圖移除有害刺激物及引發(fā)愈合過(guò)程之保護(hù)性反應(yīng)。在無(wú)炎癥的情況下，創(chuàng)口及感染決不會(huì)痊愈。同樣，對(duì)組織之進(jìn)行性破壞將危及生物體之存活。然而，慢性炎癥亦會(huì)導(dǎo)致許多疾病，諸如枯草熱、牙周炎、動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及甚至癌癥(例如膽囊癌)。出于該原因，炎癥通常由身體嚴(yán)密調(diào)控。
[0027]炎癥可分類為急性炎癥或慢性炎癥。急性炎癥為身體對(duì)有害刺激物之初始反應(yīng)且藉由增強(qiáng)血漿及白血球(尤其顆粒球)自血液向受損組織中移動(dòng)而達(dá)成。生物化學(xué)事件級(jí)聯(lián)使發(fā)炎反應(yīng)擴(kuò)散且成熟，累及局部血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及受損組織內(nèi)之各種細(xì)胞。長(zhǎng)期炎癥稱作慢性炎癥，其引起存在于炎癥部位之細(xì)胞類型發(fā)生進(jìn)行性變化且特征在于由發(fā)炎過(guò)程同時(shí)破壞組織及使組織愈合。Kindt等人，(2006)Kuby Immunology [第6版]。
[0028]T細(xì)胞與炎癥散播有關(guān)。天然T細(xì)胞分化，導(dǎo)致產(chǎn)生T細(xì)胞子集，各子集具有不同細(xì)胞激素表現(xiàn)型態(tài)以發(fā)揮不同免疫功能。經(jīng)由活化各別信號(hào)傳導(dǎo)路徑，此過(guò)程產(chǎn)生分化之輔助T(Th)細(xì)胞(稱作Thl、Th2及Thl7)以及誘導(dǎo)之調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(其抑制Th細(xì)胞)。此等不同細(xì)胞對(duì)于對(duì)抗感染性疾病及癌癥為重要的；然而，在異常時(shí)，其可能導(dǎo)致慢性發(fā)炎疾病。一種此類疾病為發(fā)炎性腸病(IBD)，其中各T細(xì)胞子集在疾病中可能起作用。Zenewicz等人，(2009) Trends in Molecular Medicinel5 (5): 199-207。
[0029]雖然NK細(xì)胞在科學(xué)文獻(xiàn)中在其潛在促成抗腫瘤及抗病毒反應(yīng)方面已受到廣泛關(guān)注，但很少有研究旨在研究NK細(xì)胞在炎癥及自體免疫中之作用(尤其表現(xiàn)KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3之子集)。針對(duì)此等NK細(xì)胞之方法即使存在亦因NK細(xì)胞可能促成炎癥及自體免疫而設(shè)法消除或抑制NK細(xì)胞。迄今為止未著手了解由KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3介導(dǎo)之NK細(xì)胞細(xì)胞毒性增強(qiáng)在發(fā)炎背景下之效應(yīng)。
[0030]因此，此項(xiàng)技術(shù)中需要利用NK細(xì)胞調(diào)節(jié)作用來(lái)向患者提供改良益處之方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0031]經(jīng)特定研發(fā)以研究人類KIR2DL1、KIR2DL2及KIR2DL3阻斷之活體內(nèi)模型(KIR2DL3及其HLA配體之轉(zhuǎn)殖基因小鼠)展示投與抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體能夠誘導(dǎo)NK細(xì)胞有效減少或消除刀豆球蛋白A(con A)母細(xì)胞。Con A主要作用于T-淋巴球且引起淋巴球生長(zhǎng)及分裂，且因此常用作炎癥模型。結(jié)果表明替代于設(shè)法在炎癥及自體免疫中減少或消除KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3陽(yáng)性NK細(xì)胞，增強(qiáng)此等NK細(xì)胞活性可為有益的，因?yàn)槠淇捎兄谝瞥侔l(fā)炎T細(xì)胞，包括(但不限于)循環(huán)中之T細(xì)胞，而不誘導(dǎo)自體反應(yīng)性相關(guān)毒性。
[0032]本發(fā)明提供治療患有發(fā)炎或自體免疫病癥之個(gè)體的方法。該等方法可包含投與個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。該個(gè)體可能患有由T細(xì)胞介導(dǎo)之發(fā)炎或自體免疫病癥，例如涉及促發(fā)炎、活化及/或增殖性T細(xì)胞(例如在循環(huán)中或在患病或發(fā)炎組織中)、⑶4+T細(xì)胞、浸潤(rùn)性T細(xì)胞及/或表現(xiàn)HLA-CW3及/或HLA-cw4之T細(xì)胞的病癥。在一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體可能患有選自由以下組成之群的發(fā)炎或自體免疫病癥:全身性紅斑狼瘡、韋格納氏肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)、自體免疫肝炎、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、硬皮病、潰瘍性結(jié)腸炎、休格連氏癥候群(SjdgreiVs syndrome)、
第I型糖尿病、葡萄膜炎、心肌炎、風(fēng)濕熱、僵直性脊椎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥及牛皮癖。
[0033]在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可基于其阻斷或中和KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3介導(dǎo)之對(duì)NK之抑制作用且從而增強(qiáng)NK細(xì)胞針對(duì)以其它方式阻斷之標(biāo)靶細(xì)胞之活性的能力來(lái)表征。
[0034]在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可為單一抗-KIR抗體或抗-KIR抗體之組合。在另一實(shí)施例中，抗體可為抗-KIR2DL1抗體與抗-KIR2DL2抗體之組合，或抗-KIR2DL1抗體與抗-KIR2DL3抗體之組合，或抗-KIR2DL1抗體與抗-KIR2DL2抗體及抗-KIR2DL3抗體之組合，或結(jié)合至少兩種選自由KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3組成之群之不同人類抑制性KIR接受體基因產(chǎn)物的抗-KIR抗體，或抗-KIR抗體結(jié)合KIR2DL1、KIR2DL2及KIR2DL3中之每一者，其中該抗體能夠中和由KIR介導(dǎo)之對(duì)表現(xiàn)特定KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3受體之NK細(xì)胞的NK細(xì)胞細(xì)胞毒性之抑制作用。
[0035]在一個(gè)實(shí)施例中，一或多種KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3抗體之有效量可為在投與該抗體后該抗體可使得NK細(xì)胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實(shí)質(zhì)上完全飽和(90%，視情況95%受體占有率)達(dá)至少約I周，視情況約2周，視情況約3周，視情況約一個(gè)月之時(shí)段的量。
`[0036]在一個(gè)實(shí)施例中，可以一定量及一定頻率投與抗體以使得NK細(xì)胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實(shí)質(zhì)上完全飽和(90%，視情況95%受體占有率)達(dá)至少約I周之時(shí)段而在治療期間無(wú)顯著「去飽和」。在一個(gè)實(shí)施例中，一或多種KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3抗體之有效量可為在投與該抗體后該抗體使得循環(huán)NK細(xì)胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實(shí)質(zhì)上完全飽和(90%KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3占有率，視情況95%KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3占有率)達(dá)至少約2周，視情況約3周，視情況約一個(gè)月之時(shí)段的量，且可投與抗體至少兩次，其中約每2周一次、每3周一次或每月一次進(jìn)行給藥(后繼給藥相隔約2周、3周或一個(gè)月)。
[0037]在一個(gè)實(shí)施例中，可以一定量及一定頻率投與抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體以使得NK細(xì)胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實(shí)質(zhì)上完全飽和(90%，視情況95%受體占有率)達(dá)至少約I周之時(shí)段且在治療期間允許顯著「去飽和」。在一個(gè)實(shí)施例中，一或多種KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3抗體之有效量可為在投與該抗體后該抗體使得循環(huán)NK細(xì)胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實(shí)質(zhì)上完全飽和(90%KIR2DL1、KIR2DL2 及 / 或 KIR2DL3 占有率，視情況 95%KIR2DL1、KIR2DL2 及 / 或 KIR2DL3占有率)達(dá)至少約2周，視情況約3周，視情況約一個(gè)月之時(shí)段的量，且可投與抗體至少兩次，其中約每?jī)蓚€(gè)月一次進(jìn)行給藥(后繼給藥相隔約2個(gè)月)。
[0038]在一個(gè)實(shí)施例中，制備抗體之方法可包含:(a)用包含KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之免疫原使非人類哺乳動(dòng)物免疫；(b)選擇來(lái)自該免疫之哺乳動(dòng)物的抗體，其中該等抗體結(jié)合該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽；及(c)選擇(b)中增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞，尤其活化之CD4+T細(xì)胞之消除作用的抗體。在另一實(shí)施例中，可確定步驟(c)中所選之抗體適用于治療發(fā)炎或自體免疫病癥。在另一實(shí)施例中，制備抗體之方法可包含視情況藉由噬菌體呈現(xiàn)技術(shù)提供抗體庫(kù)。在一個(gè)實(shí)施例中，制備抗體之方法可包含:(a)藉由噬菌體呈現(xiàn)技術(shù)提供抗體庫(kù)；(b)自該庫(kù)中選擇抗體，其中該等抗體結(jié)合該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽；及(c)選擇(b)中增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞，尤其活化之⑶4+T細(xì)胞之消除作用的抗體。較佳的是，將確定步驟(c)中所選之抗體適用于治療發(fā)炎或自體免疫病癥。
[0039]在一個(gè)實(shí)施例中，活體外或活體內(nèi)減少或消除T細(xì)胞之方法可包含使T細(xì)胞與抑制 KIR2DL1、KIR2DL2 及 / 或 KIR2DL3 多肽之化合物在表現(xiàn) KIR2DL1、KIR2DL2 及 / 或 KIR2DL3多肽之細(xì)胞(例如NK細(xì)胞)存在下接觸。在另一實(shí)施例中，T細(xì)胞可為促發(fā)炎、活化及/或增殖性T細(xì)胞、⑶4+T細(xì)胞、浸潤(rùn)性T細(xì)胞及/或表現(xiàn)HLA-CW3及/或HLA-cw4之T細(xì)胞。
[0040]在一個(gè)實(shí)施例中，活體內(nèi)減少或消除T細(xì)胞之方法可包含投與患有發(fā)炎或自體免疫病癥(較佳為至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)之疾病)的個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，T細(xì)胞可為活化及/或增殖性T細(xì)胞、⑶4+T細(xì)胞、促發(fā)炎T細(xì)胞(例如在循環(huán)中或在患病或發(fā)炎組織中)、表現(xiàn)HLA-CW3及/或HLA-CW4之T細(xì)胞或浸潤(rùn)性T細(xì)胞。在另一實(shí)施例中，浸潤(rùn)性T細(xì)胞可浸潤(rùn)至疾病組織(包括(但不限于)滑膜關(guān)節(jié)組織或滑液)中，浸潤(rùn)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)腸或皮膚組織中。在一個(gè)實(shí)施例中，減少或消除T細(xì)胞之方法包含投與患有發(fā)炎或自體免疫病癥的個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，該等T細(xì)胞為活化及/或增殖性T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、促發(fā)炎T細(xì)胞(例如在循環(huán)中或在患病或發(fā)炎組織中)、浸潤(rùn)性T細(xì)胞(浸潤(rùn)至疾 病組織(例如滑膜關(guān)節(jié)組織或滑液)中，浸潤(rùn)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)腸、皮膚組織中)，及/或表現(xiàn)HLA-cw3及/或HLA-cw4之T細(xì)胞。在另一實(shí)施例中，該患者可患有至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)之疾病。在另一實(shí)施例中，有效量可為抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物有效減少該等T細(xì)胞數(shù)目的量。
[0041]在一個(gè)實(shí)施例中，針對(duì)活化及/或增殖性T細(xì)胞之方法可包含投與患有發(fā)炎或自體免疫病癥(較佳為至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)之疾病)的個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，減少或消除T細(xì)胞⑶4+T細(xì)胞之方法包含投與患有發(fā)炎或自體免疫病癥(較佳為至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)之疾病)的個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，針對(duì)促發(fā)炎T細(xì)胞(例如在循環(huán)中或在患病或發(fā)炎組織中)之方法可包含投與患有發(fā)炎或自體免疫病癥(較佳為至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)之疾病)的個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，減少或消除浸潤(rùn)性T細(xì)胞(浸潤(rùn)至疾病組織(例如滑膜關(guān)節(jié)組織或滑液)中，浸潤(rùn)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)腸、皮膚組織中)的方法可包含投與患有發(fā)炎或自體免疫病癥(較佳為至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)之疾病)的個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿(glycoalkoid)、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體(avemir)、小分子或其任何組合。在另一實(shí)施例中，該化合物為嵌合、人類化、抗個(gè)體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體或其抗體片段。
[0042]在一個(gè)實(shí)施例中，減少或消除表現(xiàn)HLA-cw3及/或HLA_cw4之T細(xì)胞的方法可包含投與患有發(fā)炎或自體免疫病癥(較佳為至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)之疾病)的個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實(shí)施例中，該化合物為嵌合、人類化、抗個(gè)體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體或其抗體片段。
[0043]在另一實(shí)施例中，該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實(shí)施例中，該化合物為嵌合、人類化、抗個(gè)體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體或其抗體片段。
[0044]在另一實(shí)施例中，該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實(shí)施例中，該化合物為嵌合、人類化、抗個(gè)體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體或其抗體片段。
[0045]在一個(gè)實(shí)施例中，治療發(fā)炎病癥之方法可包含:(a)確定個(gè)體是否患有發(fā)炎或自體免疫病癥；及(b)若該個(gè)體患有發(fā)炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個(gè)體。在另一實(shí)施例中，治療自體免疫病癥之方法可包含:(a)確定個(gè)體是否患有發(fā)炎或自體免疫病癥 '及(b)若該個(gè)體患有發(fā)炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個(gè)體。在另一實(shí)施例中，該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實(shí)施例中，該化合物為嵌合、人類化、抗個(gè)體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體或其抗體片段。`
[0046]在一個(gè)實(shí)施例中，治療發(fā)炎病癥之方法可包含:(a)確定個(gè)體是否患有至少部分由T細(xì)胞(例如促發(fā)炎、活化及/或增殖性T細(xì)胞(例如在循環(huán)中或在患病或發(fā)炎組織中)、⑶4+T細(xì)胞、浸潤(rùn)性T細(xì)胞及/或表現(xiàn)HLA-CW3及/或HLA-cw4之T細(xì)胞)介導(dǎo)之發(fā)炎病癥；及(b)若該個(gè)體患有至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)之發(fā)炎病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個(gè)體。在另一實(shí)施例中，該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實(shí)施例中，該化合物為嵌合、人類化、抗個(gè)體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體或其抗體片段。
[0047]在一個(gè)實(shí)施例中，治療自體免疫病癥之方法可包含:(a)確定個(gè)體是否患有至少部分由T細(xì)胞(例如促發(fā)炎、活化及/或增殖性T細(xì)胞(例如在循環(huán)中或在患病或發(fā)炎組織中)、⑶4+T細(xì)胞、浸潤(rùn)性T細(xì)胞及/或表現(xiàn)HLA-CW3及/或HLA-cw4之T細(xì)胞)介導(dǎo)之自體免疫病癥 '及(b)若該個(gè)體患有至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)之自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個(gè)體。在另一實(shí)施例中，該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實(shí)施例中，該化合物為嵌合、人類化、抗個(gè)體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體或其抗體片段。
[0048]在一個(gè)實(shí)施例中，治療個(gè)體之發(fā)炎疾病的方法可包含:(a)評(píng)估個(gè)體之發(fā)炎疾病之存在、階段及/或進(jìn)展；及(b)投與該個(gè)體有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。視情況而定，評(píng)估個(gè)體之疾病的存在、階段及/或進(jìn)展可包含分析自體抗體、CRP或任何蛋白水解酶、發(fā)炎介體或進(jìn)行性炎癥之標(biāo)記的含量。若該個(gè)體經(jīng)確定適于以抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療(例如個(gè)體患有關(guān)節(jié)炎、病情惡化)，則投與該個(gè)體有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實(shí)施例中，該化合物為嵌合、人類化、抗個(gè)體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體或其抗體片段。
[0049]在一個(gè)實(shí)施例中，治療個(gè)體之自體免疫疾病的方法可包含:(a)評(píng)估個(gè)體之自體免疫疾病之存在、階段及/或進(jìn)展；及(b)投與該個(gè)體有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。視情況而定，評(píng)估個(gè)體之疾病的存在、階段及/或進(jìn)展可包含分析自體抗體、CRP或任何蛋白水解酶、發(fā)炎介體或進(jìn)行性炎癥之標(biāo)記的含量。若該個(gè)體經(jīng)確定適于以抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療(例如個(gè)體患有關(guān)節(jié)炎、病情惡化)，則投與該個(gè)體有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實(shí)施例中，該化合物為嵌合、人類化、抗個(gè)體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體或其抗體片段。
[0050]在一個(gè)實(shí)施例中 ，治療個(gè)體之發(fā)炎疾病的方法可包含:(a)確定該個(gè)體是否確診有發(fā)炎疾??；及(b)若該個(gè)體確診有發(fā)炎疾病，則投與該患者有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，治療個(gè)體之自體免疫疾病的方法可包含:(a)確定該個(gè)體是否確診有自體免疫疾病；及(b)若該個(gè)體確診有自體免疫疾病，則投與該患者有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。
[0051]在一個(gè)實(shí)施例中，治療個(gè)體之發(fā)炎疾病的方法可包含:(a)確定該個(gè)體是否確診有發(fā)炎疾病 '及(b)若該個(gè)體確診有發(fā)炎疾病，則投與該患者有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，治療個(gè)體之自體免疫疾病的方法可包含:(a)確定該個(gè)體是否確診有自體免疫疾病；及(b)若該個(gè)體確診有自體免疫疾病，則投與該患者有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。
[0052]在一個(gè)實(shí)施例中，治療個(gè)體之發(fā)炎疾病的方法可包含(a)確定該個(gè)體是否正經(jīng)歷發(fā)炎疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)；及(b)若該個(gè)體經(jīng)歷發(fā)炎疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)，則投與該個(gè)體有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，治療個(gè)體之自體免疫疾病的方法可包含(a)確定該個(gè)體是否正經(jīng)歷自體免疫疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)；及(b)若該個(gè)體經(jīng)歷自體免疫疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)，則投與該個(gè)體有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。
[0053]在一個(gè)實(shí)施例中，治療個(gè)體之發(fā)炎疾病的方法可包含(a)確定該個(gè)體是否患有特征在于存在T細(xì)胞之發(fā)炎疾?。患?b)若該個(gè)體患有特征在于存在該等T細(xì)胞之發(fā)炎疾病，則投與該患者有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，該等T細(xì)胞可為活化及/或增殖性T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、促發(fā)炎T細(xì)胞、浸潤(rùn)性T細(xì)胞及/或表現(xiàn)HLA-CW3及/或HLA-CW4之T細(xì)胞。在一個(gè)實(shí)施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，治療個(gè)體之自體免疫疾病的方法可包含(a)確定該個(gè)體是否患有特征在于存在T細(xì)胞之自體免疫疾??；及(b)若該個(gè)體患有特征在于存在該等T細(xì)胞之自體免疫疾病，則投與該患者有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，該等T細(xì)胞可為活化及/或增殖性T細(xì)胞、⑶4+T細(xì)胞、促發(fā)炎T細(xì)胞、浸潤(rùn)性T細(xì)胞及/或表現(xiàn)HLA-CW3及/或HLA-cw4之T細(xì)胞。在一個(gè)實(shí)施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。
[0054]在一個(gè)實(shí)施例中，治療患有發(fā)炎疾病，尤其確診有發(fā)炎疾病或正經(jīng)歷發(fā)炎疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)之個(gè)體的方法可包含投與該個(gè)體抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，治療患有自體免疫疾病，尤其確診有自體免疫疾病或正經(jīng)歷自體免疫疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)之個(gè)體的方法包含投與該個(gè)體抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2 及 / 或抗-KIR2DL3 抗體。
[0055]在一個(gè)實(shí)施例中，治療發(fā)炎疾病之方法可包含投與抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè) 實(shí)施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，治療自體免疫疾病之方法可包含投與抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。
[0056]在一個(gè)實(shí)施例中，治療個(gè)體之方法可包含:(a)確定個(gè)體是否患有發(fā)炎或自體免疫病癥；及(b)若該個(gè)體患有發(fā)炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個(gè)體。
[0057]在一個(gè)實(shí)施例中，治療個(gè)體之方法可包含:(a)確定個(gè)體是否患有至少部分由T細(xì)胞介導(dǎo)之發(fā)炎或自體免疫病癥；及(b)若該個(gè)體患有至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)之發(fā)炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個(gè)體。
[0058]在一個(gè)實(shí)施例中，治療個(gè)體之方法可包含:(a)評(píng)估個(gè)體之發(fā)炎或自體免疫疾病之存在、階段及/或進(jìn)展；及(b)投與該個(gè)體有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
[0059]在一個(gè)實(shí)施例中，治療個(gè)體之方法可包含:(a)確定該個(gè)體是否確診有發(fā)炎或自體免疫疾?。患?b)若該個(gè)體確診有發(fā)炎或自體免疫疾病，則投與該患者有效劑量之抑制KIR2DLUKIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
[0060]在一個(gè)實(shí)施例中，治療個(gè)體之方法可包含:(a)確定該個(gè)體是否正經(jīng)歷發(fā)炎或自體免疫疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)；及(b)若該個(gè)體經(jīng)歷發(fā)炎或自體免疫疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)，則投與該個(gè)體有效劑量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
[0061]在一個(gè)實(shí)施例中，抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物以單療法形式投與，亦即以單一藥劑形式用于治療中。舉例而言，藥物可包含抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物，而不含任何其它醫(yī)藥活性劑及/或不使用其它醫(yī)藥活性劑治療個(gè)體之特定疾病病狀。在活體外方法中，抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物可在不添加或存在其它活性劑的情況下使用。
[0062]在本發(fā)明之治療方法之一個(gè)實(shí)施例中，抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物可與第二治療劑組合投與，亦即在第二治療劑之前、與第二治療劑并行，或在第二治療劑之后投與。
[0063]在一個(gè)實(shí)施例中，抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物可與第二治療劑，視情況在特定疾病病狀之情況下通常使用之任何藥劑組合投與。較佳的是，該第二藥劑可為除如下治療性抗體以外的藥劑，該治療性抗體經(jīng)由ADCC誘導(dǎo)表現(xiàn)該第二藥劑所結(jié)合之抗原的細(xì)胞死亡。較佳的是，該第二治療劑可為除如下抗體以外的藥劑，該抗體具有IgGl或IgG3同型，其作用方式涉及誘導(dǎo)針對(duì)抗體所結(jié)合之細(xì)胞的ADCC。在一個(gè)實(shí)施例中，該第二藥劑可為具有IgG4同型之恒定區(qū)之抗體或抗體片段(例如Fab或F(ab) ’ 2片段)。在一個(gè)實(shí)施例中，該第二藥劑可為連接至細(xì)胞毒性部分之抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，該第二藥劑可為非抗體多肽。在一個(gè)實(shí)施例中，該第二治療劑可為合成小分子藥劑。在另一實(shí)施例中，該第二治療劑可為小分子化學(xué)治療劑。在另一實(shí)施例中，該第二治療劑可為DMARD。在另一實(shí)施例中，該第二治療劑為
[0064]視情況而定，在任何治療方法中，該等方法可進(jìn)一步包含投與該個(gè)體DMARD。在一個(gè)實(shí)施例中，可提供治療患有自體免疫或發(fā)炎疾病之個(gè)體的方法，其可包含投與該個(gè)體(a)有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物，及(b)DMARD。
[0065]較佳的是，化合物抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽且因抑制該KIR2DLUKIR2DL2及/或KIR2DL3多肽而調(diào)節(jié)NK細(xì)胞之細(xì)胞毒性。較佳的是，化合物可包含結(jié)合KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之抗體。
[0066]在一個(gè)實(shí)施例中，確定患者以抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療之適合性的方法可包含確定該患者是否確診有發(fā)炎疾病，該患者是否可能正經(jīng)歷疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)，及/或該患者是否患有特征在于存在例如以下之T細(xì)胞的疾病:活化及/或增殖性T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、促發(fā)炎T細(xì)胞、浸潤(rùn)性T細(xì)胞及/或表現(xiàn)HLA-CW3及/或HLA-CW4之T細(xì)胞。在一個(gè)實(shí)施例中，確定患者以抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療之適合性的方法可包含確定該患者是否確診有自體免疫疾病，該患者是否可能正經(jīng)歷疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)，及/或該患者是否患有特征在于存在例如以下之T細(xì)胞的疾病:活化及/或增殖性T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、促發(fā)炎T細(xì)胞、浸潤(rùn)性T細(xì)胞及/或表現(xiàn)HLA-cw3及/或HLA-cw4之T細(xì)胞。
[0067]在一個(gè)實(shí)施例中，治療自體免疫病癥之方法可包含投與抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，該化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實(shí)施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體患有由T細(xì)胞介導(dǎo)之自體免疫病癥。在另一實(shí)施例中，自體免疫病癥為后天免疫缺乏癥候群(AIDS)、后天脾萎縮、急性前葡萄膜炎、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、急性壞死性出血性腦白質(zhì)炎、急性或慢性竇炎、急性化膿性腦膜炎(或其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)炎病癥)、急性嚴(yán)重炎癥、艾迪森氏病(Addison’s disease)、腎上腺炎、成人發(fā)作型糖尿病(第II型糖尿病)、成人發(fā)作型特發(fā)性副甲狀腺低能癥(A0IH)、無(wú)Y球蛋白血癥、顆粒球缺乏癥、血管炎病(包括血管炎(包括大血管血管炎(包括風(fēng)濕性多肌痛及巨細(xì)胞性(高安氏(Takayasu’s))關(guān)節(jié)炎))、過(guò)敏病狀、過(guò)敏性接觸性皮炎、過(guò)敏性皮炎、過(guò)敏性肉芽腫性血管炎、過(guò)敏病癥、過(guò)敏性神經(jīng)炎、過(guò)敏反應(yīng)、斑形脫發(fā)、全禿、阿爾波特氏癥候群(Alport’ssyndrome)、肺泡炎(例如過(guò)敏性肺泡炎及纖維化肺泡炎)、阿茲海默氏病(Alzheimer’sdisease)、淀粉樣變性、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS ;葛雷克氏病(Lou Gehrig’s disease))、嗜伊紅血球相關(guān)病癥(例如嗜伊紅血球增多)、全身性過(guò)敏反應(yīng)、僵直性脊椎炎、血管擴(kuò)張、抗體介導(dǎo)之腎炎、抗-GBM/抗-TBM腎炎、抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)之疾病、抗絲球體基底膜病、抗-磷脂抗體癥候群、抗磷脂癥候群(APS)、口瘡、口瘡性口炎、再生不能性貧血、心律不整、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈硬化病癥、關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，諸如急性關(guān)節(jié)炎、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、慢性漸進(jìn)性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、蛔蟲(chóng)病、曲霉腫(或含有嗜伊紅血球之肉芽腫)、曲菌病、無(wú)精液癥(aspermiogenese)、哮喘(例如支氣管哮喘(asthma bronchiale/bronchial asthma)及自體免疫哮喘)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)管擴(kuò)張癥、共濟(jì)失調(diào)硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、自閉癥、自體免疫血管性水腫、自體免疫再生不能性貧血、自體免疫萎縮性胃炎、自體免疫糖尿病、睪丸及卵巢之自體免疫疾病(包括自體免疫睪丸炎及卵巢炎)、與膠原病有關(guān)之自體免疫病癥、自體免疫自主神經(jīng)障礙、自體免疫耳部疾病(例如自體免疫內(nèi)耳疾病(AGED))、自體免疫內(nèi)分泌疾病(包括甲狀腺炎，諸如自體免疫甲狀腺炎)、自體免疫腸病癥候群、自體免疫性腺衰竭、自體免疫聽(tīng)力喪失、自體免疫溶血、自體免疫肝炎、自體免疫肝臟病癥、自體免疫高脂質(zhì)血癥、自體免疫免疫缺乏癥、自體免疫內(nèi)耳疾病(AIED)、自體免疫心肌炎、自體免疫嗜中性球減少癥、自體免疫胰臟炎、自體免疫多內(nèi)分泌病、第I型自體免疫多腺體癥候群、自體免疫視網(wǎng)膜病、自體免疫血小板減少性紫癜(ATP)、自體免疫甲狀腺病、自體免疫蕁麻疹、自`體免疫介導(dǎo)之胃腸疾病、軸突及神經(jīng)元神經(jīng)病、巴婁病(Balodisease)、白塞氏病(Behcet’s disease)、良性家族性及缺血再灌注損傷、良性淋巴球性血管炎、伯格氏病(Berger’s disease) (IgA 腎病)、養(yǎng)鳥(niǎo)者肺(bird-fancier’s lung)、失明、伯克氏病(Boeck’s disease)、阻塞性細(xì)支氣管炎(非移植)伴有NSIP (bronchiolitisobliterans (non-transplant) vs NSIP)、支氣管炎、支氣管肺炎曲菌病、布魯頓氏癥候群(Bruton's syndrome)、大皰性類天皰瘡、卡普蘭氏癥候群(Caplan’ s syndrome)、心肌病、心血管缺血、卡斯曼氏癥候群(Castleman’s syndrome)、乳糜灣、脂肪便癥(麩質(zhì)性腸病)、小腦退化、大腦缺血及伴有血管形成之疾病、恰加斯氏病(Chagas disease)、通道病(例如癲癇癥)、CNS通道病、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、脈絡(luò)膜炎、自體免疫血液學(xué)病癥、慢性活動(dòng)性肝炎或自體免疫慢性活動(dòng)性肝炎、慢性接觸性皮炎、慢性嗜伊紅血球肺炎、慢性疲勞癥候群、慢性肝炎、慢性過(guò)敏性肺炎、慢性發(fā)炎性關(guān)節(jié)炎、慢性發(fā)炎性髓鞘脫失多神經(jīng)病(CIDP)、慢性難治炎癥、慢性黏膜與皮膚性念珠菌病、慢性神經(jīng)病(例如IgM多神經(jīng)病或IgM介導(dǎo)之神經(jīng)病)、慢性阻塞性氣管疾病、慢性肺部發(fā)炎疾病、慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎(CRMO)、慢性甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis))或亞急性甲狀腺炎、徹奇-斯全司癥候群(Churg-Strauss syndrome)、瘢痕性類天皰瘡/良性黏膜類天皰瘡、CNS發(fā)炎病癥、CNS血管炎、腹腔病、柯剛氏癥侯群(Cogans syndrome)、冷凝集素病、息肉狀結(jié)腸炎、結(jié)腸炎(諸如潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis/colitis ulcerosa)、膠原性結(jié)腸炎)、涉及T細(xì)胞浸潤(rùn)及慢性發(fā)炎反應(yīng)之病狀、先天性心臟傳導(dǎo)阻滯、先天性風(fēng)疹感染、庫(kù)姆氏陽(yáng)性貧血(Coombs positive anemia)、冠狀動(dòng)脈疾病、科沙奇病毒性心肌炎(Coxsackiemyocarditis)、CREST癥候群(鈣質(zhì)沉著、雷諾氏現(xiàn)象(Raynaud’s phenomenon))、克羅恩氏病、冷球蛋白血癥、庫(kù)欣氏癥候群(Cushing’s syndrome)、睫狀體炎(例如慢性睫狀體炎、異時(shí)性睫狀體炎、虹膜睫狀體炎或福斯氏睫狀體炎(Fuch’ s cyclitis))、囊腫性纖維化、細(xì)胞激素誘發(fā)之毒性、聾癥、退化性關(guān)節(jié)炎、髓鞘脫失疾病(例如自體免疫髓鞘脫失疾病)、髓鞘脫失神經(jīng)病、登革熱(dengue)、皰疹樣皮炎及異位性皮炎、皮炎(包括接觸性皮炎)、皮肌炎、具有急性發(fā)炎組分之皮膚病、德維克氏病(Devic’ s disease)(視神經(jīng)脊髓炎)、糖尿病性大動(dòng)脈病癥、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、戴-布二氏貧血(Diamond Blackfananemia)、彌漫性間質(zhì)性肺纖維化、擴(kuò)張型心肌病、盤(pán)狀狼瘡、涉及白血球滲出之疾病、卓斯勒癥候群(Dressier，s syndrome)、杜普伊特倫氏攣縮(Dupuytren，s contracture)、埃可病毒感染(ech ovirus infection)、濕疫(包括過(guò)敏性或異位性濕疫)、腦炎(諸如羅氏腦炎(Rasmussen’s encephalitis)及邊緣葉及/或腦干腦炎)、腦脊髓炎(例如過(guò)敏性腦脊髓炎(allergic encephalomyelitis/encephalomyelitis allergica)及實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦脊髓炎(EAE))、動(dòng)脈內(nèi)膜增生、心內(nèi)膜炎、內(nèi)分泌性眼病、子宮內(nèi)膜異位癥、心內(nèi)膜心肌纖維化、晶狀體過(guò)敏性眼內(nèi)炎(endophthalmia phacoanaphyIactica)、眼內(nèi)炎、過(guò)敏性腸炎、嗜伊紅血球增多-肌痛癥候群、嗜伊紅血球性筋膜炎、流行性角膜結(jié)膜炎、后天性大皰性表皮松懈(EBA)、鞏膜外層、鞏膜外層炎、埃-巴二氏病毒感染(Epstein-Barr virus infection)、持久性隆起性紅斑、多形紅斑、麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、胎兒紅血球母細(xì)胞增多癥、食道運(yùn)動(dòng)功能障礙(esophageal dysmotility)、原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥、篩骨、伊文氏癥候群(Evan’s syndrome)、實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦脊髓炎(EAE)、因子VIII缺乏癥、農(nóng)民肺(farmer’s lung)、風(fēng)濕熱、費(fèi)爾提氏癥候群(Felty’s syndrome)、肌肉纖維疼痛、纖維化肺泡炎、絲蟲(chóng)病、局部區(qū)段性絲球體硬化癥(FSGS)、食物中毒、額葉萎縮、胃萎縮、巨細(xì)胞性關(guān)節(jié)炎(顳關(guān)節(jié)炎)、巨細(xì)胞性肝炎、巨細(xì)胞性多肌痛、絲球體腎炎、伴有及不伴有腎病癥候群之絲球體腎炎(GN)(諸如慢性或急性絲球體腎炎(例如原發(fā)性GN))、古德帕斯徹氏癥候群(Goodpasture’s syndrome)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、顆粒球輸注相關(guān)癥候群、肉芽腫病(包括淋巴瘤樣肉芽腫病)、伴有多血管炎之肉芽腫病(GPA)、肉芽腫性葡萄膜炎、格雷氏病(Grave’sdisease)、古立安-白瑞癥候群(Guillain-Barre syndrome)、點(diǎn)狀牛皮癖、陣發(fā)性血紅素尿、黑-里二氏病(Hamman-Ri ch’s disease)、橋本氏病(Hashimoto，s disease)、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、血色病、溶血性貧血或免疫性溶血性貧血(包括自體免疫溶血性貧血(AIHA))、溶血性貧血、A型血友病、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠皰疹、人類免疫缺乏病毒(HIV)感染、痛覺(jué)過(guò)敏、低Y球蛋白血癥、性腺低能癥、副甲狀腺低能癥、特發(fā)性尿崩癥、特發(fā)性面癱、特發(fā)性甲狀腺功能低下、特發(fā)性IgA腎病、特發(fā)性膜性GN或特發(fā)性膜性腎病、特發(fā)性腎病癥候群、特發(fā)性肺纖維化、特發(fā)性口炎性腹瀉、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、IgA腎病、IgE介導(dǎo)之疾病(例如全身性過(guò)敏反應(yīng)以及過(guò)敏性及異位性鼻炎)、IgG4相關(guān)硬化性疾病、局部回腸炎、免疫復(fù)合物腎炎、與由細(xì)胞激素及T-淋巴球介導(dǎo)之急性及遲發(fā)型過(guò)敏癥有關(guān)之免疫反應(yīng)、免疫介導(dǎo)之GN、免疫調(diào)節(jié)性脂蛋白(包括成人或急性呼吸窘迫癥候群(ARDS))、包涵體肌炎、感染性關(guān)節(jié)炎、由抗精原細(xì)胞抗體所致之不孕癥、全部或部分葡萄膜炎癥、發(fā)炎性腸病(IBD)、發(fā)炎性過(guò)度增殖性皮膚疾病、發(fā)炎性肌病、胰島素依賴型糖尿病(第I型)、胰島炎、間質(zhì)性膀胱炎、間質(zhì)性肺病、間質(zhì)肺纖維化、虹膜炎、缺血再灌注病癥、關(guān)節(jié)炎癥、青少年關(guān)節(jié)炎、青少年皮肌炎、青少年糖尿病、青少年發(fā)作型(第I型)糖尿病(包括兒童胰島素依賴型糖尿病(IDDM))、青少年發(fā)作型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、川崎氏癥候群(Kawasaki syndrome)、干燥性角膜結(jié)膜炎、錐蟲(chóng)病(kypanosomiasis)、藍(lán)伯-伊頓癥候群(Lambert-Eaton syndrome)、利什曼體病(leishmaniasis)、麻風(fēng)病、白血球減少癥、白血球黏附缺乏癥、白血球破碎性血管炎、白血球減少癥、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質(zhì)性結(jié)膜炎、線性IgA皮膚病、線性IgA疾病(LAD)、呂弗勒氏癥候群(Loffler’ssyndrome)、類狼瘡性肝炎、狼瘡(包括腎炎、大腦炎、兒童、非腎、腎外、盤(pán)狀、脫發(fā))、狼瘡(SLE)、播散性紅斑狼瘡、萊姆關(guān)節(jié)炎(Lyme arthritis)、萊姆病、淋巴間質(zhì)性肺炎、痕疾、男性及女性自體免疫不孕癥、上頜骨病、中血管血管炎(包括川崎氏病及結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎)、膜狀增生性或膜增生性GN(MPGN)(包括第I型及第II型)及快速進(jìn)行性GN、膜性GN(膜性腎病)、美尼爾氏病(Meniere’s disease)、腦膜炎、顯微性結(jié)腸炎、顯微性多血管炎、偏頭痛、微小腎病變、混合型結(jié)締組織病(MCTD)、感染性單核細(xì)胞增多癥、莫倫氏潰瘍(Mooren’sulcer)、穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、多發(fā)性內(nèi)分泌衰竭、多器官損傷癥候群(諸如繼發(fā)于敗血癥、創(chuàng)傷或出血之多器官損傷癥候群)、多器官損傷癥候群、多發(fā)性硬化癥(MS)(諸如脊髓-眼MS)、多發(fā)性硬化癥、流行性腮腺炎、肌肉病癥、重癥肌無(wú)力(諸如胸腺瘤相關(guān)重癥肌無(wú)力)、重癥肌無(wú)力、心肌炎、肌炎、發(fā)作性睡病、壞死性小腸結(jié)腸炎及透壁性結(jié)腸炎，及自體免疫發(fā)炎性腸??；壞死性、皮膚或過(guò)敏性血管炎；新生兒狼瘡癥候群(NLE)、腎病、腎病癥候群、神經(jīng)疾病、視神經(jīng)脊髓炎(德維克氏)、視神經(jīng)脊髓炎、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、嗜中性球減少癥、非癌性淋巴球增多癥、非肉芽腫性葡萄膜炎、非惡性胸腺瘤、眼部及眼眶發(fā)炎病癥、眼部瘢痕性類天皰瘡、卵巢炎、交感神經(jīng)性眼炎、眼陣攣肌陣攣癥候群(OMS)、眼陣攣或眼陣攣肌陣攣癥候群(OMS)，及感覺(jué)神經(jīng)病、視神經(jīng)炎、肉芽腫性睪丸炎、骨關(guān)節(jié)`炎、復(fù)發(fā)性風(fēng)濕病、胰臟炎、全部血球減少癥、PANDAS(與鏈球菌(Streptococcus)有關(guān)之兒童自體免疫神經(jīng)精神病癥)、腫瘤相關(guān)小腦退化、腫瘤相關(guān)癥候群；腫瘤相關(guān)癥候群，包括神經(jīng)腫瘤相關(guān)癥候群(例如藍(lán)伯-伊頓肌無(wú)力癥候群或伊頓-藍(lán)伯癥候群)；寄生物疾病，諸如利什曼原蟲(chóng)屬(Lesihmania);陣發(fā)性夜間血紅素尿(PNH)、帕-羅二氏癥候群(Parry Romberg syndrome)、睫狀體平坦部炎(周邊葡萄膜炎)、帕_特二氏癥候群(Parsonnage-Turner syndrome)、小病毒感染；類天皰瘡，諸如大皰性類天皰瘡及皮膚類天皰瘡；天皰瘡(包括尋常天皰瘡)、紅斑性天皰瘡、落葉狀天皰瘡、天皰瘡黏膜類天皰瘡、天皰瘡、消化性潰瘍、周期性麻痹、周邊神經(jīng)病、靜脈周邊性腦脊髓炎、惡性貧血(pernicious anemia/anemia perniciosa)、惡性貧血、晶狀體抗原性葡萄膜炎、肺硬化、POEMS癥候群；結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，第I型、第II型及第III型；原發(fā)性慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、多軟骨炎(例如難治或復(fù)發(fā)性多軟骨炎)、多內(nèi)分泌腺自體免疫疾病、多內(nèi)分泌異常(polyendocrine failure)、多腺體癥候群(例如自體免疫多腺體癥候群(或多腺體內(nèi)分泌病癥候群))、風(fēng)濕性多肌痛、多發(fā)性肌炎、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、多神經(jīng)病、急性多神經(jīng)根炎、心切開(kāi)術(shù)后癥候群、后葡萄膜炎、或自體免疫葡萄膜炎、心肌梗塞后癥候群、心包切開(kāi)術(shù)后癥候群、鏈球菌感染后腎炎、疫苗接種后癥候群、早老性癡呆、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性甲狀腺功能低下、原發(fā)性特發(fā)性黏液水腫；原發(fā)性淋巴球增多癥，其包括單株B細(xì)胞淋巴球增多癥(例如良性單株Y球蛋白病及意義未明之單株Y球蛋白病MGUS);原發(fā)性黏液水腫、原發(fā)性進(jìn)行性MS (PPMS)及復(fù)發(fā)-緩解型MS (RRMS)、原發(fā)性硬化性膽管炎、孕酮皮炎、進(jìn)行性全身性硬化、增生性關(guān)節(jié)炎；牛皮癬，諸如斑塊型牛皮癬；牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、肺泡蛋白沈積癥、肺部浸潤(rùn)性嗜伊紅血球增多、純紅血球貧血或再生不良(pure redcell anemia or aplasia, PRCA)、純紅血球再生不良、化膿性或非化膿性竇炎、膿皰性牛皮癬及指甲牛皮癬、腎盂炎、壞疽性膿皮病、奎漢氏甲狀腺炎(Quervain’s thyreoiditis)、雷諾氏現(xiàn)象、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、反復(fù)流產(chǎn)、血壓反應(yīng)降低、反射性交感神經(jīng)失養(yǎng)癥、難治型口炎性腹瀉、萊特爾氏病(Reiter’s disease)或癥候群、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、心肌或其它組織再灌注損傷、再灌注損傷、呼吸窘迫癥候群、腿不寧癥候群、視網(wǎng)膜自體免疫、腹膜后纖維化、雷諾氏癥候群、風(fēng)濕性疾病、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、風(fēng)疫病毒感染、塞氏癥候群(Sampter’s syndrome)、類肉瘤病、血吸蟲(chóng)病、施密特癥候群(Schmidt syndrome)、SCID 及埃-巴二氏病毒相關(guān)疾病(Epstein-Barr virus-associateddisease)、鞏膜、鞏膜炎、指硬皮病、硬皮病(包括全身性硬皮病)、硬化性膽管炎、播散性硬化；硬化，諸如全身性硬化；感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力喪失、血清反應(yīng)陰性脊椎關(guān)節(jié)炎、席漢氏癥候群(Sheehan’s syndrome)、夏爾曼氏癥候群(Shulman’ s syndrome)、娃肺病、休格連氏癥候群、精子及睪丸自體免疫、蝶竇炎、斯-約二氏癥候群(Stevens-Johnson syndrome)、僵人(stiff-man/stiff-person)癥候群、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎(SBE)、亞急性皮膚紅斑狼瘡、突發(fā)性聽(tīng)力喪失、蘇薩克氏癥候群(Susac’s syndrome)、西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham’schorea)、交感神經(jīng)性眼炎、全身性紅斑狼瘡(SLE) (systemic lupus erythematosus/systemic lupus erythematodes)(例如皮膚SLE)、全身性壞死性血管炎及ANCA相關(guān)血管炎，諸如徹奇-斯全司血管炎或癥候群(CSS);脊髓癆、高安氏動(dòng)脈炎、毛細(xì)血管擴(kuò)張、顳動(dòng)脈炎/巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、血栓閉塞性脈管炎；血小板減少癥(例如如由心肌梗塞患者所顯現(xiàn))，包括血栓性血小板減少性紫癜(TTP)，及自體免疫或免疫介導(dǎo)之血小板減少癥，諸如特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)，包括慢性或急性ITP ;血小板減少性紫癜(TTP)、甲狀腺中毒癥、組織損傷、托-享二氏癥候群(Tolosa-Hunt syndrome)、中毒性表皮壞死溶解、中毒性休克癥候群、輸血反應(yīng)、嬰兒期短暫性低Y球蛋白血癥、橫貫性脊髓炎(transversemyelitis/traverse myelitis)、熱帶肺性嗜伊紅血球增多、結(jié)核病、潰瘍性結(jié)腸炎、未分化型結(jié)締組織病(UCTD)、蕁麻疹(例如慢性過(guò)敏性蕁麻疹及慢性特發(fā)性蕁麻疹，包括慢性自體免疫蕁麻疹)、葡萄膜炎(例如前葡萄膜炎)、葡萄膜視網(wǎng)膜炎(uveoretinitis)、瓣膜炎、血管功能障礙、血管炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、水皰性皮膚病、白斑病、韋格納氏肉芽腫病(現(xiàn)稱作伴有多血管炎之肉芽腫病(GPA))、維斯科特-奧爾德里奇癥候群(Wiskott-Aldrichsyndome)或X性聯(lián)高IgM癥候群。
[0068]在一個(gè)實(shí)施例中，治療發(fā)炎病癥之方法可包含投與抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，該化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在另一實(shí)施例中，該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體患有由T細(xì)胞介導(dǎo)之發(fā)炎病癥。
[0069]在另一實(shí)施例中，發(fā)炎病癥為風(fēng)濕性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎)、脊椎關(guān)節(jié)病(例如僵直性脊椎炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏癥候群)、結(jié)晶性關(guān)節(jié)病(例如痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、焦磷酸鈣沈積病)、多發(fā)性硬化癥、萊姆病、風(fēng)濕性多肌痛；結(jié)締組織疾病(例如全身性紅斑狼瘡、全身性硬化、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、休格連氏癥候群)；血管炎病(例如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納氏肉芽腫病、徹奇-斯全司癥候群)；發(fā)炎病狀，包括創(chuàng)傷或缺血之后果、類肉瘤?。谎芗膊?，包括動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化及血管阻塞性疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病、心肌梗塞、中風(fēng)、周邊血管疾病)、血管支架再狹窄；眼部疾病，包括葡萄膜炎、角膜病、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、白內(nèi)障；酸逆流/胃灼熱、痤瘡、尋常痤瘡、過(guò)敏及敏感、阿茲海默氏病、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化及血管阻塞性疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病、心肌梗塞、中風(fēng)、周邊血管疾病)及血管支架再狹窄、自體免疫疾病、支氣管炎、癌癥、心臟炎、白內(nèi)障、乳糜瀉、慢性疼痛、慢性前列腺炎、肝硬化、結(jié)腸炎、結(jié)締組織病(例如全身性紅斑狼瘡、全身性硬化、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、休格連氏癥候群)、角膜病、克羅恩氏病、結(jié)晶性關(guān)節(jié)病(例如痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、焦磷酸鈣沈積病)、癡呆、皮炎、糖尿病、干眼癥、濕疹、水腫、氣腫、肌肉纖維疼痛、胃腸炎、齒齦炎、絲球體腎炎、心臟病、肝炎、高血壓、過(guò)敏、發(fā)炎性腸??；發(fā)炎病狀，包括創(chuàng)傷或缺血之后果；胰島素抗性、間質(zhì)性膀胱炎、虹膜睫狀體炎、虹膜炎、關(guān)節(jié)疼痛/關(guān)節(jié)炎/類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、代謝癥候群(癥候群X)、多發(fā)性硬化癥、肌炎、腎炎、肥胖癥；眼部疾病，包括葡萄膜炎；骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、帕金森氏癥(Parkinson’s Disease)、骨盆發(fā)炎性疾病、牙周病、多動(dòng)脈炎、多軟骨炎、風(fēng)濕性多肌痛、牛皮癬、再灌注損傷、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類肉瘤病、硬皮病、竇炎、休格連氏癥候群、結(jié)腸痙攣、脊椎關(guān)節(jié)病(例如僵直性脊椎炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏癥候群)、全身性念珠菌病、腱炎、移植排斥反應(yīng)、UT1、陰道炎；血管疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病；血管炎病(例如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納氏肉芽腫病、徹奇-斯全司癥候群)及血管炎。
`[0070]在另一實(shí)施例中，該化合物可為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可為嵌合、人類化、抗個(gè)體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可包含氨基酸序列SEQID NO: 1、3或5之VL氨基酸序列。在一個(gè)實(shí)施例中，SEQ ID N0:3 之殘基 3、4、9、24、32、41、47、50、55、71 及 74 可分別為 Q、L、S、R、A、G、L、D、E、F及A。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可包含氨基酸序列SEQ ID NO: 2、4或6之VH氨基酸序列。在另一實(shí)施例中，SEQ ID N0:3之殘基3、4、9、24、32、41、47、50、55、71及74可分別為 R、M、F、W、Y、A、F、Y、Q、Y&T。
[0071 ] 在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可包含對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO:1之殘基24至34的輕鏈CDRl氨基酸序列；對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO:1之殘基50至56的輕鏈⑶R2氨基酸序列；對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO:1之殘基89至97的輕鏈⑶R3氨基酸序列；對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO:2之殘基31至35的重鏈CDRl氨基酸序列；對(duì)應(yīng)于SEQ ID N0:2之殘基50至65的重鏈⑶R2氨基酸序列；或?qū)?yīng)于SEQ ID NO: 2之殘基99至112的重鏈⑶R3氨基酸序列。
[0072]在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可包含對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO: 3之殘基24至34的輕鏈CDRl氨基酸序列；對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO: 3之殘基50至56的輕鏈⑶R2氨基酸序列；對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO: 3之殘基89至97的輕鏈⑶R3氨基酸序列；對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO:4之殘基31至35的重鏈CDRl氨基酸序列；對(duì)應(yīng)于SEQ ID N0:4之殘基50至66的重鏈⑶R2氨基酸序列；或?qū)?yīng)于SEQ ID N0:4之殘基99至113的重鏈⑶R3氨
基酸序列。
[0073]在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可包含分別包含氨基酸序列SEQ ID NO:1及SEQ ID NO:2，分別包含氨基酸序列SEQ ID N0:3及SEQ IDNO:4，或分別包含氨基酸序列SEQ ID N0:5及6的VL及VH序列。
[0074]在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可包含如下CDR區(qū):大致對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO:1之殘基24至34的輕鏈CDRl氨基酸序列；大致對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO:1之殘基50至56的輕鏈⑶R2氨基酸序列；大致對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO:1之殘基89至97的輕鏈CDR3氨基酸序列；大致對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO: 2之殘基31至35的重鏈CDRl氨基酸序列；大致對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO: 2之殘基50至65的重鏈CDR2氨基酸序列；或大致對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO: 2之殘基99至112的重鏈⑶R3氨基酸序列。
[0075]在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可包含如下CDR區(qū):大致對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO: 3之殘基24至34的輕鏈CDRl氨基酸序列；大致對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO: 3之殘基50至56的輕鏈⑶R2氨基酸序列；大致對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO: 3之殘基89至97的輕鏈CDR3氨基酸序列；大致對(duì)應(yīng)于SEQ ID N0:4之殘基31至35的重鏈CDRl氨基酸序列；大致對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO: 4之殘基50至66的重鏈CDR2氨基酸序列；或大致對(duì)應(yīng)于SEQ ID N0:4之殘基99至113的重鏈⑶R3氨基酸序列。
[0076]在一個(gè)實(shí)施例中，用于 本發(fā)明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可包含基本上由SEQ ID NO:1之殘基24至34組成的輕鏈CDRl氨基酸序列；基本上由SEQ ID NO:1之殘基50至56組成的輕鏈⑶R2氨基酸序列；基本上由SEQ IDNO:1之殘基89至97組成的輕鏈CDR3氨基酸序列；基本上由SEQ ID NO: 2之殘基31至35組成的重鏈⑶Rl氨基酸序列；基本上由SEQ ID NO:2之殘基50至65組成的重鏈⑶R2氨基酸序列；或基本上由SEQ ID N0:2之殘基99至112組成的重鏈⑶R3氨基酸序列。
[0077]在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可包含如下⑶R區(qū):基本上由SEQ ID NO:3之殘基24至34組成的輕鏈⑶Rl氨基酸序列；基本上由SEQ ID NO: 3之殘基50至56組成的輕鏈⑶R2氨基酸序列；基本上由SEQ ID N0:3之殘基89至97組成的輕鏈CDR3氨基酸序列；基本上由SEQ ID NO:4之殘基31至35組成的重鏈⑶Rl氨基酸序列；基本上由SEQ ID N0:4之殘基50至66組成的重鏈⑶R2氨基酸序列；或基本上由SEQ ID N0:4之殘基99至113組成的重鏈⑶R3氨基酸序列。
[0078]在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可結(jié)合氨基酸序列SEQ ID NO: 7、8、9或10內(nèi)之抗原決定基。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可在由至少一個(gè)選自由以下組成之群的氨基酸殘基所界定之區(qū)域內(nèi)結(jié)合KIR2DL1:105、106、107、108、109、110、111、127、129、130、131、132、133、134、135、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、181及192。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可在由至少一個(gè)選自由以下組成之群的氨基酸殘基所界定之區(qū)域內(nèi)結(jié)合KIR2DL1及KIR2DL2/3:105、106、107、108、109、I10、I11、127、129、130、131、132、133、134、135、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、181 及 192。
[0079]在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體或其抗體片段可直接或間接結(jié)合至標(biāo)記、細(xì)胞毒性劑、治療劑或免疫抑制劑。在一個(gè)實(shí)施例中，標(biāo)記可為化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、順磁性標(biāo)記、MRI對(duì)比劑、熒光標(biāo)記、生物發(fā)光標(biāo)記或放射性標(biāo)記。在一個(gè)實(shí)施例中，順磁性標(biāo)記可為鋁、錳、鉬、氧、鑭、鎦、鈧、釔或鎵。在一個(gè)實(shí)施例中，細(xì)胞毒性劑可為抑制DNA、RNA或蛋白質(zhì)合成之部分、放射性核種或核糖體抑制蛋白。在一個(gè)實(shí)施例中，細(xì)胞毒性劑可為212B1、m1、188Re、9°Y、長(zhǎng)春地辛(vindesine)、甲胺喋呤(methotrexate)、阿霉素(adriamycin)、順鉬(cisplatin)、商陸抗病毒蛋白(pokeweed antiviral protein)、假單胞菌(Pseudomonas)外毒素A、蓖麻毒素、白喉(diphtheria)毒素、蓖麻毒素A鏈或細(xì)胞毒性磷脂酶。
[0080]在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體阻斷或中和NK抑制作用。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體可結(jié)合至KIR2DL1、KIR2DL2或KIR2DL3中之至少一者且中和KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3介導(dǎo)之對(duì)NK細(xì)胞之細(xì)胞毒性的抑制作用。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體之中和可包含使得NK細(xì)胞介導(dǎo)之NK標(biāo)靶細(xì)胞特異性溶解增加至少約20%。
[0081]在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體可與單株抗體1-7F9、DF200及/或NKVSFl競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合相同抗原決定子區(qū)。在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體可結(jié)合至NK細(xì)胞表 面上之至少兩種抑制性KIR受體。在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體可結(jié)合人類KIR2DL受體之共同抗原決定子區(qū)。在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體可結(jié)合至KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3受體。在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體對(duì)KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3之親和力為至少約IO4至約IOkiM'在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2 或抗-KIR2DL3 抗體對(duì) KIR2DL1、KIR2DL2 及 / 或 KIR2DL3 之親和力可為至少約IO7至約IO9M'在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明治療方法中之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2或抗-KIR2DL3抗體結(jié)合KIR之解離常數(shù)可小于約ΙΟΟηΜ。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2 或抗-KIR2DL3 抗體可與 KIR2DL1 加上 2DL2/3、3DL1 加上 3DL2、2DL1 (及2DL2/3)加上2DS4，以及2DL1 (及2DL2/3)交叉反應(yīng)，但不與2D24交叉反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2 或抗-KIR2DL3 抗體可為 DF200、1-7F9 或 NKVSFl抗體。
[0082]在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明治療方法中之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物可以單療法形式投與。在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明治療方法中之抑制KIR2DLUKIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物可與第二治療劑組合投與。在一個(gè)實(shí)施例中，該第二治療劑可為減輕炎癥之藥劑。在一個(gè)實(shí)施例中，該第二治療劑可為小分子化學(xué)劑。在一個(gè)實(shí)施例中，第二治療劑可為DMARD，視情況為抗-TNFa抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑或甲氨喋呤(MTX)。在一個(gè)實(shí)施例中，第二治療劑可為除具有IgGl或IgG3同型之抗體以外的藥劑。
[0083]在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明治療方法中之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3之化合物可為能夠阻斷或中和由KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3介導(dǎo)之NK抑制作用且從而增強(qiáng)NK細(xì)胞針對(duì)以其它方式阻斷之標(biāo)靶細(xì)胞的活性之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可為可結(jié)合KIR2DL1及KIR2DL2/3之抗-KIR抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR抗體可與1-7F9競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合至KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3。
[0084]在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可為1-7F9。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可包含1-7F9之VL域及VH域。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可包含1-7F9之VL⑶R及VH⑶R。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以醫(yī)藥學(xué)上可接受之組合物形式投與，該組合物可包含有效量之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，該組合物可不含任何其它醫(yī)藥活性劑。
[0085]在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以一定量投與以使得NK細(xì)胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實(shí)質(zhì)上完全飽和達(dá)至少約I周之時(shí)段。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以一定量投與以使得NK細(xì)胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實(shí)質(zhì)上完全飽和達(dá)至少約2周之時(shí)段。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以一定量投與以使得NK細(xì)胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實(shí)質(zhì)上完全飽和達(dá)至少約I個(gè)月之時(shí)段。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以約每2周一次之給藥頻率多次投與。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以約每I個(gè)月一次之給藥頻率多次投與。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以約每2個(gè)月一次或每2個(gè)月以上之時(shí)段一次之給藥頻率多次投與。
[0086]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療自體免疫或發(fā)炎病癥之組合物，其可包含抗-KIR2DL1抗體及視情況選用之另一活性劑。在另一實(shí)施例中，組合物可包含抗-KIR2DL2抗體。在另一實(shí)施例中，用于本發(fā)明中之組合物可包含抗-KIR2DL3抗體及視情況選用之另一活性劑。在另一實(shí)施例中，組合物可包含抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體及視情況選用之另一活性劑。
[0087]在一個(gè)實(shí)施例中，用于治療自體免疫病癥之組合物可包含有效量之抗-KIR2DL1抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明之用于治療自體免疫病癥之組合物可包含有效量之抗-KIR2DL2抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明之用于治療自體免疫病癥之組合物可包含投與有效量之抗-KIR2DL3抗體。在另一實(shí)施例中，用于治療自體免疫病癥之組合物可包含投與有效量之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。
[0088]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明之用于治療發(fā)炎病癥之組合物可包含抗-KIR2DL1抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明之用于治療發(fā)炎病癥之組合物可包含抗-KIR2DL2抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明之用于治療發(fā)炎病癥之組合物可包含抗-KIR2DL3抗體。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明之用于治療發(fā)炎病癥之組合物可包含抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。
[0089]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備抗體之方法，其包含(a)用KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽使動(dòng)物免疫；(b)取得該動(dòng)物之脾臟且制備單細(xì)胞懸浮液；(c)使脾細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞融合；(d)在融合瘤選擇培養(yǎng)基中培養(yǎng)融合后細(xì)胞；(e)培養(yǎng)所得融合瘤；(f)針對(duì)特異性抗體產(chǎn)生進(jìn)行篩選 '及(g)選擇產(chǎn)生所需抗體之融合瘤。
[0090]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備用于治療發(fā)炎或自體免疫病癥之抗體的方法，其包含(a)用包含KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之免疫原使非人類哺乳動(dòng)物免疫；(b)選擇來(lái)自該免疫之哺乳動(dòng)物的抗體，其中該等抗體結(jié)合該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽；及(c)選擇(b)中增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞之消除作用的抗體。
[0091 ] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備用于治療發(fā)炎或自體免疫病癥之抗體的方法，其包含(a)藉由噬菌體呈現(xiàn)技術(shù)提供抗體庫(kù)；(b)庫(kù)，其中該等抗體結(jié)合該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽；及(c)選擇(b)中增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞之消除作用的抗體。
[0092]在另一實(shí)施例中，上述各種方法中之任一者可進(jìn)一步視情況藉由應(yīng)用用一或多種其它治療劑(例如小分子藥劑、DMARD (較佳為不為主要作用方式可為誘導(dǎo)ADCC之抗體))之治療而改良。
[0093]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種治療自體免疫病癥之方法，其可包含投與有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，治療發(fā)炎病癥之方法可包含投與有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，消除或減少與疾病病狀有關(guān)之T細(xì)胞數(shù)目的方法可包含在表現(xiàn)KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之細(xì)胞存在下使該等T細(xì)胞與抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物接觸。在一個(gè)實(shí)施例中，表現(xiàn)KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之細(xì)胞為NK細(xì)胞。在一個(gè)實(shí)施例中，其系離體達(dá)成。在一個(gè)實(shí)施例中，其在活體內(nèi)達(dá)成。在一個(gè)實(shí)施例中，T細(xì)胞包括促發(fā)炎 、活化及/或增殖性T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、浸潤(rùn)性T細(xì)胞及/或表現(xiàn)HLA-CW3及/或HLA-CW4之T細(xì)胞中之一或多者。
[0094]在另一實(shí)施例中，消除或減少與發(fā)炎病癥病理有關(guān)之T細(xì)胞數(shù)目的方法可包含投與患有發(fā)炎病癥之個(gè)體可有效減少該等T細(xì)胞數(shù)目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，消除或減少與自體免疫病癥病理有關(guān)之T細(xì)胞數(shù)目的方法可包含投與患有自體免疫病癥之個(gè)體可有效減少該等T細(xì)胞數(shù)目之量的抑制KIR2DLUKIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，T細(xì)胞包含活化及/或增殖性T細(xì)胞、⑶4+T細(xì)胞、促發(fā)炎T細(xì)胞及/或表現(xiàn)HLA-CW3及/或HLA-cw4之T細(xì)胞。在一個(gè)實(shí)施例中，T細(xì)胞包括以下一或多者:循環(huán)中之T細(xì)胞；患病或發(fā)炎組織中所包含之T細(xì)胞；浸潤(rùn)性T細(xì)胞；已浸潤(rùn)于疾病組織中之T細(xì)胞；滑膜關(guān)節(jié)組織或滑液中所包含之T細(xì)胞；或中樞神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)腸或皮膚組織中所包含之T細(xì)胞。在一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體患有至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)之疾病。
[0095]在另一實(shí)施例中，活體內(nèi)消除或減少與發(fā)炎或自體免疫病癥病理有關(guān)之活化及/或增殖性T細(xì)胞數(shù)目的方法可包含投與患有發(fā)炎或自體免疫病癥之個(gè)體可有效減少該等T細(xì)胞數(shù)目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，消除或減少與發(fā)炎或自體免疫病癥病理有關(guān)之CD4+T細(xì)胞數(shù)目的方法可包含投與患有發(fā)炎或自體免疫病癥之個(gè)體可有效減少該等T細(xì)胞數(shù)目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，消除或減少促發(fā)炎T細(xì)胞數(shù)目的方法可包含投與患有發(fā)炎或自體免疫病癥之個(gè)體可有效減少該等T細(xì)胞數(shù)目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，該疾病至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)。
[0096]在另一實(shí)施例中，消除或減少浸潤(rùn)性T細(xì)胞數(shù)目的方法可包含投與患有發(fā)炎或自體免疫病癥之個(gè)體可有效減少該等T細(xì)胞數(shù)目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，該疾病至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)。在一個(gè)實(shí)施例中，浸潤(rùn)性T細(xì)胞包括以下一或多者:已浸潤(rùn)于疾病組織中之細(xì)胞、已浸潤(rùn)于滑膜關(guān)節(jié)組織或滑液中之細(xì)胞，或已浸潤(rùn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)腸或皮膚組織中之細(xì)胞。
[0097]在另一實(shí)施例中，消除或減少表現(xiàn)HLA-cw3及/或HLA_cw4之T細(xì)胞數(shù)目的方法可包含投與患有發(fā)炎或自體免疫病癥之個(gè)體可有效減少該等T細(xì)胞數(shù)目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，該等T細(xì)胞至少部分介導(dǎo)該病癥。
[0098]在另一實(shí)施例中，治療發(fā)炎病癥之方法可包含:(a)確定個(gè)體是否患有發(fā)炎或自體免疫病癥；及(b)若該個(gè)體患有發(fā)炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個(gè)體。
[0099]在另一實(shí)施例中，治療自體免疫病癥之方法可包含:(a)確定個(gè)體是否患有發(fā)炎或自體免疫病癥；及(b)若該個(gè)體患有發(fā)炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個(gè)體。
[0100]在另一實(shí)施例中，治療發(fā)炎病癥之方法可包含:(a)確定個(gè)體是否患有至少部分由T細(xì)胞介導(dǎo)之發(fā)炎病癥，及(b)若該個(gè)體患有至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)之發(fā)炎病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個(gè)體。在一個(gè)實(shí)施例中，T細(xì)胞包括以下一或多者:促發(fā)炎、活化及/或增殖性T細(xì)胞、循環(huán)中或患病或發(fā)炎組織中之T細(xì)胞、⑶4+T細(xì)胞、浸潤(rùn)性T細(xì)胞及/或表現(xiàn)HLA-CW3及/或HLA-cw4之T細(xì)胞。
[0101]在另一實(shí)施例中，`治療自體免疫病癥之方法可包含:(a)確定個(gè)體是否患有至少部分由T細(xì)胞介導(dǎo)之自體免疫病癥；及(b)若該個(gè)體患有至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)之自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個(gè)體。在一個(gè)實(shí)施例中，T細(xì)胞包括以下一或多者:促發(fā)炎、活化及/或增殖性T細(xì)胞、循環(huán)中之T細(xì)胞或患病或發(fā)炎組織中之T細(xì)胞、⑶4+T細(xì)胞、浸潤(rùn)性T細(xì)胞及/或表現(xiàn)HLA-CW3及/或HLA-cw4之T細(xì)胞。
[0102]在另一實(shí)施例中，治療個(gè)體之發(fā)炎疾病的方法可包含:(a)評(píng)估個(gè)體之發(fā)炎疾病之存在、階段及/或進(jìn)展；及(b)投與該個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，治療個(gè)體之自體免疫疾病的方法可包含:(a)評(píng)估個(gè)體之自體免疫疾病之存在、階段及/或進(jìn)展；及(b)投與該個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，該方法可包含評(píng)估個(gè)體之疾病的存在、階段及/或進(jìn)展，其可包含分析自體抗體、CRP、任何蛋白水解酶、發(fā)炎介體或進(jìn)行性炎癥之標(biāo)記的含量。在一個(gè)實(shí)施例中，確定該個(gè)體適用于用抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療，投與該個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，治療個(gè)體之發(fā)炎疾病的方法可包含:(a)確定該個(gè)體是否確診有發(fā)炎疾病；及(b)若該個(gè)體確診有發(fā)炎疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，治療個(gè)體之自體免疫疾病的方法可包含:(a)確定該個(gè)體是否確診有自體免疫疾病；及(b)若該個(gè)體確診有自體免疫疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，治療個(gè)體之發(fā)炎疾病的方法可包含(a)確定該個(gè)體是否正經(jīng)歷發(fā)炎疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)；及(b)若該個(gè)體經(jīng)歷發(fā)炎疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)，則投與該個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，治療個(gè)體之自體免疫疾病的方法可包含(a)確定該個(gè)體是否正經(jīng)歷自體免疫疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)；及(b)若該個(gè)體經(jīng)歷自體免疫疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)，則投與該個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，治療個(gè)體之發(fā)炎疾病的方法可包含(a)確定該個(gè)體是否患有特征在于存在T細(xì)胞之發(fā)炎疾病 '及(b)若該個(gè)體患有特征在于存在該等T細(xì)胞之發(fā)炎疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，治療個(gè)體之自體免疫疾病的方法可包含(a)確定該個(gè)體是否患有特征在于存在T細(xì)胞之自體免疫疾?。患?b)若該個(gè)體患有特征在于存在該等T細(xì)胞之自體免疫疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DLUKIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
[0103]在一個(gè)實(shí)施例中，T細(xì)胞可為活化及/或增殖性T細(xì)胞、⑶4+T細(xì)胞、促發(fā)炎T細(xì)胞、浸潤(rùn)性T細(xì)胞及/或表現(xiàn)HLA-CW3及/或HLA-CW4之T細(xì)胞。
[0104]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供治療正經(jīng)歷發(fā)炎疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)之個(gè)體的方法，其可包含投與該個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí) 施例中，該個(gè)體確診有發(fā)炎疾病。在另一實(shí)施例中，治療正經(jīng)歷自體免疫疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)之個(gè)體的方法可包含投與該個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，該個(gè)體患有自體免疫發(fā)炎疾病。在另一實(shí)施例中，治療個(gè)體之方法可包含:(a)確定個(gè)體是否患有發(fā)炎或自體免疫病癥；及(b)若該個(gè)體患有發(fā)炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個(gè)體。在另一實(shí)施例中，治療個(gè)體之方法可包含:(a)確定個(gè)體是否患有至少部分由T細(xì)胞介導(dǎo)之發(fā)炎或自體免疫病癥；及(b)若該個(gè)體患有至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)之發(fā)炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個(gè)體。在另一實(shí)施例中，治療個(gè)體之方法可包含:(a)評(píng)估個(gè)體之發(fā)炎或自體免疫疾病之存在、階段及/或進(jìn)展；及(b)投與該個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在另一實(shí)施例中，治療個(gè)體之方法可包含:(a)確定該個(gè)體是否確診有發(fā)炎或自體免疫疾病 '及(b)若該個(gè)體確診有發(fā)炎或自體免疫疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
[0105]在另一實(shí)施例中，治療個(gè)體之方法可包含:(a)確定該個(gè)體是否正經(jīng)歷發(fā)炎或自體免疫疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)；及(b)若該個(gè)體經(jīng)歷發(fā)炎或自體免疫疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)，則投與該個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，該化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體、小分子或其任何組合。在一個(gè)實(shí)施例中，個(gè)體患有由T細(xì)胞介導(dǎo)之發(fā)炎或自體免疫病癥。在一個(gè)實(shí)施例中，自體免疫病癥為后天免疫缺乏癥候群(AIDS)、后天脾萎縮、急性前葡萄膜炎、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、急性壞死性出血性腦白質(zhì)炎、急性或慢性竇炎、急性化膿性腦膜炎(或其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)炎病癥)、急性嚴(yán)重炎癥、艾迪森氏病、腎上腺炎、成人發(fā)作型糖尿病(第II型糖尿病)、成人發(fā)作型特發(fā)性副甲狀腺低能癥(AOIH)、無(wú)Y球蛋白血癥、顆粒球缺乏癥、血管炎病(包括血管炎(包括大血管血管炎(包括風(fēng)濕性多肌痛及巨細(xì)胞性(高安氏)關(guān)節(jié)炎))、過(guò)敏病狀、過(guò)敏性接觸性皮炎、過(guò)敏性皮炎、過(guò)敏性肉芽腫性血管炎、過(guò)敏病癥、過(guò)敏性神經(jīng)炎、過(guò)敏反應(yīng)、斑形脫發(fā)、全禿、阿爾波特氏癥候群、肺泡炎(例如過(guò)敏性肺泡炎及纖維化肺泡炎)、阿茲海默氏病、淀粉樣變性、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS ;葛雷克氏病)、嗜伊紅血球相關(guān)病癥(例如嗜伊紅血球增多)、全身性過(guò)敏反應(yīng)、僵直性脊椎炎、血管擴(kuò)張、抗體介導(dǎo)之腎炎、抗-GBM/抗-TBM腎炎、抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)之疾病、抗絲球體基底膜病、抗-磷脂抗體癥候群、抗磷脂癥候群(APS)、口瘡、口瘡性口炎、再生不能性貧血、心律不整、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈硬化病癥、關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，諸如急性關(guān)節(jié)炎、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、慢性漸進(jìn)性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、蛔蟲(chóng)病、曲霉腫(或含有嗜伊紅血球之肉芽腫)、曲菌病、無(wú)精液癥、哮喘(例如支氣管哮喘及自體免疫哮喘)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)管擴(kuò)張癥、共濟(jì)失調(diào)硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、自閉癥、自體免疫血管性水腫、自體免疫再生不能性貧血、自體免疫萎縮性胃炎、自體免疫糖尿病、睪丸及卵巢之自體免疫疾病(包括自體免疫睪丸炎及卵巢炎)、與膠原病有關(guān)之自體免疫病癥、自體免疫自主神經(jīng)障礙、自體免疫耳部疾病(例如自體免疫內(nèi)耳疾病(AGED))、自體免疫內(nèi)分泌疾病(包括甲狀腺炎，諸如自體免疫甲狀腺炎)、自體免疫腸病癥候群、自體免疫性腺衰竭、自體免疫聽(tīng)力喪失、自體免疫溶血、自體免疫肝炎、自體免疫肝臟病癥、自體免疫高脂質(zhì)血癥、自體免疫免疫缺乏癥、自體免疫內(nèi)耳疾病(AIED)、自體免疫心肌炎、自體免疫嗜中性球減少癥、自體免疫胰臟炎、自體免疫多內(nèi)分泌病、第I型自體免疫多腺體癥候群、自體免疫視網(wǎng)膜病、自體免疫血小板減少性紫癜(ATP)、自體免疫甲狀腺病、自體免疫蕁麻疹、自體免疫介導(dǎo)之胃腸疾病、軸突及神經(jīng)元神經(jīng)病、巴婁病、白塞氏病、良性家族性及缺血再灌注損傷、良性淋巴球性血管炎、伯格氏病(IgA腎病)、養(yǎng)鳥(niǎo)者肺、失明、伯克氏病、阻塞性細(xì)支氣管炎(非移植)伴有NSIP、支氣管炎、支氣管肺炎曲菌病、布魯頓氏癥候群、大皰性類天皰瘡、卡普蘭氏癥候群、心肌病、心血管缺血、卡斯曼氏癥候群、乳糜瀉、脂肪便癥(麩質(zhì)性腸病)、小腦退化、大腦缺血及伴有血管形成之疾病、恰加斯氏病、通道病(例如癲癇癥)、CNS通道病、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、脈絡(luò)膜炎、自體免疫血液學(xué)病癥、慢性活動(dòng)性肝炎或自體免疫慢性活動(dòng)性肝炎、慢性接觸性皮炎、慢性嗜伊紅血球肺炎、慢性疲勞癥候群、慢性肝炎、慢性過(guò)敏性肺炎、慢性發(fā)炎性關(guān)節(jié)炎、慢性發(fā)炎性髓鞘脫失多神經(jīng)病(CIDP)、慢性難治炎癥 、慢性黏膜與皮膚性念珠菌病、慢性神經(jīng)病(例如IgM多神經(jīng)病或IgM介導(dǎo)之神經(jīng)病)、慢性阻塞性氣管疾病、慢性肺部發(fā)炎疾病、慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎(CRM0)、慢性甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎)或亞急性甲狀腺炎、徹奇-斯全司癥候群、瘢痕性類天皰瘡/良性黏膜類天皰瘡、CNS發(fā)炎病癥、CNS血管炎、腹腔病、柯剛氏癥侯群、冷凝集素病、息肉狀結(jié)腸炎、結(jié)腸炎(諸如潰瘍性結(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸炎)、涉及T細(xì)胞浸潤(rùn)及慢性發(fā)炎反應(yīng)之病狀、先天性心臟傳導(dǎo)阻滯、先天性風(fēng)疹感染、庫(kù)姆氏陽(yáng)性貧血、冠狀動(dòng)脈疾病、科沙奇病毒性心肌炎、CREST癥候群(鈣質(zhì)沉著、雷諾氏現(xiàn)象)、克羅恩氏病、冷球蛋白血癥、庫(kù)欣氏癥候群、睫狀體炎(例如慢性睫狀體炎、異時(shí)性睫狀體炎、虹膜睫狀體炎或福斯氏睫狀體炎)、囊腫性纖維化、細(xì)胞激素誘發(fā)之毒性、聾癥、退化性關(guān)節(jié)炎、髓鞘脫失疾病(例如自體免疫髓鞘脫失疾病)、髓鞘脫失神經(jīng)病、登革熱、皰疹樣皮炎及異位性皮炎、皮炎(包括接觸性皮炎)、皮肌炎、具有急性發(fā)炎組分之皮膚病、德維克氏病(視神經(jīng)脊髓炎)、糖尿病性大動(dòng)脈病癥、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、戴-布二氏貧血、彌漫性間質(zhì)性肺纖維化、擴(kuò)張型心肌病、盤(pán)狀狼瘡、涉及白血球滲出之疾病、卓斯勒癥候群、杜普伊特倫氏攣縮、?？刹《靖腥?、濕疹(包括過(guò)敏性或異位性濕疹)、腦炎(諸如羅氏腦炎及邊緣葉及/或腦干腦炎)、腦脊髓炎(例如過(guò)敏性腦脊髓炎及實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦脊髓炎(EAE))、動(dòng)脈內(nèi)膜增生、心內(nèi)膜炎、內(nèi)分泌性眼病、子宮內(nèi)膜異位癥、心內(nèi)膜心肌纖維化、晶狀體過(guò)敏性眼內(nèi)炎、眼內(nèi)炎、過(guò)敏性腸炎、嗜伊紅血球增多-肌痛癥候群、嗜伊紅血球性筋膜炎、流行性角膜結(jié)膜炎、后天性大皰性表皮松懈(EBA)、鞏膜外層、鞏膜外層炎、埃-巴二氏病毒感染、持久性隆起性紅斑、多形紅斑、麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、胎兒紅血球母細(xì)胞增多癥、食道運(yùn)動(dòng)功能障礙、原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥、篩骨、伊文氏癥候群、實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦脊髓炎(EAE)、因子VIII缺乏癥、農(nóng)民肺、風(fēng)濕熱、費(fèi)爾提氏癥候群、肌肉纖維疼痛、纖維化肺泡炎、絲蟲(chóng)病、局部區(qū)段性絲球體硬化癥(FSGS)、食物中毒、額葉萎縮、胃萎縮、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎(顳動(dòng)脈炎)、巨細(xì)胞性肝炎、巨細(xì)胞性多肌痛、絲球體腎炎、伴有及不伴有腎病癥候群之絲球體腎炎(GN)(諸如慢性或急性絲球體腎炎(例如原發(fā)性GN))、古德帕斯徹氏癥候群、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、顆粒球輸注相關(guān)癥候群、肉芽腫病(包括淋巴瘤樣肉芽腫病)、伴有多血管炎之肉芽腫病(GPA)、肉芽腫性葡萄膜炎、格雷氏病、古立安-白瑞癥候群、點(diǎn)狀牛皮癬、陣發(fā)性血紅素尿、黑-里二氏病、橋本氏病、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、血色病、溶血性貧血或免疫性溶血性貧血(包括自體免疫溶血性貧血(AIHA))、溶血性貧血、A型血友病、亨-舍二氏紫癜、妊娠皰疹、人類免疫缺乏病毒(HIV)感染、痛覺(jué)過(guò)敏、低Y球蛋白血癥、性腺低能癥、副甲狀腺低能癥、特發(fā)性尿崩癥、特發(fā)性面癱、特發(fā)性甲狀腺功能低下、特發(fā)性IgA腎病、特發(fā)性膜性GN或特發(fā)性膜性腎病、特發(fā)性腎病癥候群、特發(fā)性肺纖維化、特發(fā)性口炎性腹瀉、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、IgA腎病、IgE介導(dǎo)之疾病(例如全身性過(guò)敏反應(yīng)以及過(guò)敏性及異位性鼻炎)、IgG4相關(guān)硬化性疾病、局部回腸炎、免疫復(fù)合物腎炎、與由細(xì)胞激素及T-淋巴球介導(dǎo)之急性及遲發(fā)型過(guò)敏癥有關(guān)之免疫反應(yīng)、免疫介導(dǎo)之GN、免疫調(diào)節(jié)性脂蛋白(包括成人或急性呼吸窘迫癥候群(ARDS))、包涵體肌炎、感染性關(guān)節(jié)炎、由抗精原細(xì)胞抗體所致之不孕癥、全部或部分葡萄膜炎癥、發(fā)炎性腸病(IBD)、發(fā)炎性過(guò)度增殖性皮膚疾病、發(fā)炎性肌病、胰島素依賴型糖尿病(第I型)、胰島炎、間質(zhì)性膀胱炎、間質(zhì)性肺病、間質(zhì)肺纖維化、虹膜炎、缺血再灌注病癥、關(guān)節(jié)炎癥、青少年關(guān)節(jié)炎、青少年皮肌炎、青少年糖尿病、青少年發(fā)作型(第I型)`糖尿病(包括兒童胰島素依賴型糖尿病(IDDM))、青少年發(fā)作型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、川崎氏癥候群、干燥性角膜結(jié)膜炎、錐蟲(chóng)病、藍(lán)伯-伊頓癥候群、利什曼體病、麻風(fēng)病、白血球減少癥、白血球黏附缺乏癥、白血球破碎性血管炎、白血球減少癥、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質(zhì)性結(jié)膜炎、線性IgA皮膚病、線性IgA疾病(LAD)、呂弗勒氏癥候群、類狼瘡性肝炎、狼瘡(包括腎炎、大腦炎、兒童、非腎、腎外、盤(pán)狀、脫發(fā))、狼瘡(SLE)、播散性紅斑狼瘡、萊姆關(guān)節(jié)炎、萊姆病、淋巴間質(zhì)性肺炎、瘧疾、男性及女性自體免疫不孕癥、上頜骨病、中血管血管炎(包括川崎氏病及結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎)、膜狀增生性或膜增生性GN(MPGN)(包括第I型及第II型)及快速進(jìn)行性GN、膜性GN(膜性腎病)、美尼爾氏病、腦膜炎、顯微性結(jié)腸炎、顯微性多血管炎、偏頭痛、微小腎病變、混合型結(jié)締組織病(MCTD)、感染性單核細(xì)胞增多癥、莫倫氏潰瘍、穆-哈二氏病、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、多發(fā)性內(nèi)分泌衰竭、多器官損傷癥候群(諸如繼發(fā)于敗血癥、創(chuàng)傷或出血之多器官損傷癥候群)、多器官損傷癥候群、多發(fā)性硬化癥(MS)(諸如脊髓-眼MS)、多發(fā)性硬化癥、流行性腮腺炎、肌肉病癥、重癥肌無(wú)力(諸如胸腺瘤相關(guān)重癥肌無(wú)力)、重癥肌無(wú)力、心肌炎、肌炎、發(fā)作性睡病、壞死性小腸結(jié)腸炎及透壁性結(jié)腸炎，及自體免疫發(fā)炎性腸??；壞死性、皮膚或過(guò)敏性血管炎；新生兒狼瘡癥候群(NLE)、腎病、腎病癥候群、神經(jīng)疾病、視神經(jīng)脊髓炎(德維克氏)、視神經(jīng)脊髓炎、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、嗜中性球減少癥、非癌性淋巴球增多癥、非肉芽腫性葡萄膜炎、非惡性胸腺瘤、眼部及眼眶發(fā)炎病癥、眼部瘢痕性類天皰瘡、卵巢炎、交感神經(jīng)性眼炎、眼陣攣肌陣攣癥候群(OMS)、眼陣攣或眼陣攣肌陣攣癥候群(OMS)，及感覺(jué)神經(jīng)病、視神經(jīng)炎、肉芽腫性睪丸炎、骨關(guān)節(jié)炎、復(fù)發(fā)性風(fēng)濕病、胰臟炎、全部血球減少癥(pancytopenia)、PANDAS(與鏈球菌有關(guān)之兒童自體免疫神經(jīng)精神病癥)、腫瘤相關(guān)小腦退化、腫瘤相關(guān)癥候群；腫瘤相關(guān)癥候群，包括神經(jīng)腫瘤相關(guān)癥候群(例如藍(lán)伯-伊頓肌無(wú)力癥候群或伊頓-藍(lán)伯癥候群)；寄生物疾病，諸如利什曼原蟲(chóng)病(Lesihmania);陣發(fā)性夜間血紅素尿(PNH)、帕-羅二氏癥候群、睫狀體平坦部炎(周邊葡萄膜炎)、帕-特二氏癥候群、小病毒感染；類天皰瘡，諸如大皰性類天皰瘡及皮膚類天皰瘡；天皰瘡(包括尋常天皰瘡)、紅斑性天皰瘡、落葉狀天皰瘡、天皰瘡黏膜類天皰瘡、天皰瘡、消化性潰瘍、周期性麻痹、周邊神經(jīng)病、靜脈周邊性腦脊髓炎、惡性貧血(pernicious anemia/anemia perniciosa)、惡性貧血、晶狀體抗原性葡萄膜炎、肺硬化、POEMS癥候群；結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，第I型、第II型及第III型；原發(fā)性慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、多軟骨炎(例如難治或復(fù)發(fā)性多軟骨炎)、多內(nèi)分泌腺自體免疫疾病、多內(nèi)分泌異常、多腺體癥候群(例如自體免疫多腺體癥候群(或多腺體內(nèi)分泌病癥候群))、風(fēng)濕性多肌痛、多發(fā)性肌炎、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、多神經(jīng)病、急性多神經(jīng)根炎、心切開(kāi)術(shù)后癥候群、后葡萄膜炎、或自體免疫葡萄膜炎、心肌梗塞后癥候群、心包切開(kāi)術(shù)后癥候群、鏈球菌感染后腎炎、疫苗接種后癥候群、早老性癡呆、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性甲狀腺功能低下、原發(fā)性特發(fā)性黏液水腫；原發(fā)性淋巴球增多癥，其包括單株B細(xì)胞淋巴球增多癥(例如良性單株Y球蛋白病及意義未明之單株Y球蛋白病MGUS);原發(fā)性黏液水腫、原發(fā)性進(jìn)行性MS(PPMS)及復(fù)發(fā)-緩解型MS(RRMS)、原發(fā)性硬化性膽管炎、孕酮皮炎、進(jìn)行性全身性硬化、增生性關(guān)節(jié)炎；牛皮癬，諸如斑塊型牛皮癬；牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、肺泡蛋白沈積癥、肺 部浸潤(rùn)性嗜伊紅血球增多、純紅血球貧血或再生不良(PRCA)、純紅血球再生不良、化膿性或非化膿性竇炎、膿皰性牛皮癬及指甲牛皮癬、腎盂炎、壞疽性膿皮病、奎汶氏甲狀腺炎、雷諾氏現(xiàn)象、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、反復(fù)流產(chǎn)、血壓反應(yīng)降低、反射性交感神經(jīng)失養(yǎng)癥、難治型口炎性腹瀉、萊特爾氏病或癥候群、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、心肌或其它組織再灌注損傷、再灌注損傷、呼吸窘迫癥候群、腿不寧癥候群、視網(wǎng)膜自體免疫、腹膜后纖維化、雷諾氏癥候群、風(fēng)濕性疾病、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、風(fēng)疹病毒感染、塞氏癥候群、類肉瘤病、血吸蟲(chóng)病、施密特癥候群、SCID及埃-巴二氏病毒相關(guān)疾病、鞏膜、鞏膜炎、指硬皮病、硬皮病(包括全身性硬皮病)、硬化性膽管炎、播散性硬化；硬化，諸如全身性硬化；感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力喪失、血清反應(yīng)陰性脊椎關(guān)節(jié)炎、席漢氏癥候群、夏爾曼氏癥候群、硅肺病、休格連氏癥候群、精子及睪丸自體免疫、蝶竇炎、斯-約二氏癥候群、僵人癥候群、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎(SBE)、亞急性皮膚紅斑狼瘡、突發(fā)性聽(tīng)力喪失、蘇薩克氏癥候群、西登哈姆氏舞蹈病、交感神經(jīng)性眼炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)(例如皮膚SLE)、全身性壞死性血管炎及ANCA相關(guān)血管炎，諸如徹奇-斯全司血管炎或癥候群(CSS);脊髓癆、高安氏動(dòng)脈炎、毛細(xì)血管擴(kuò)張、顳動(dòng)脈炎/巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、血栓閉塞性脈管炎；血小板減少癥(例如如由心肌梗塞患者所顯現(xiàn))，包括血栓性血小板減少性紫癜(TTP)，及自體免疫或免疫介導(dǎo)之血小板減少癥，諸如特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)，包括慢性或急性ITP ;血小板減少性紫癜(TTP)、甲狀腺中毒癥、組織損傷、托-享二氏癥候群、中毒性表皮壞死溶解、中毒性休克癥候群、輸血反應(yīng)、嬰兒期短暫性低Y球蛋白血癥、橫貫性脊髓炎、熱帶肺性嗜伊紅血球增多、結(jié)核病、潰瘍性結(jié)腸炎、未分化型結(jié)締組織病(UCTD)、蕁麻疹(例如慢性過(guò)敏性蕁麻疹及慢性特發(fā)性蕁麻疹，包括慢性自體免疫蕁麻疹)、葡萄膜炎(例如前葡萄膜炎)、葡萄膜視網(wǎng)膜炎、瓣膜炎、血管功能障礙、血管炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、水皰性皮膚病、白斑病、韋格納氏肉芽腫病(現(xiàn)稱作伴有多血管炎之肉芽腫病(GPA))、維斯科特-奧爾德里奇癥候群或X性聯(lián)高IgM癥候群。
[0106]在一個(gè)實(shí)施例中，發(fā)炎病癥為風(fēng)濕性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎)、脊椎關(guān)節(jié)病(例如僵直性脊椎炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏癥候群)、結(jié)晶性關(guān)節(jié)病(例如痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、焦磷酸鈣沈積病)、多發(fā)性硬化癥、萊姆病、風(fēng)濕性多肌痛；結(jié)締組織疾病(例如全身性紅斑狼瘡、全身性硬化、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、休格連氏癥候群)；血管炎病(例如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納氏肉芽腫病、徹奇-斯全司癥候群)；發(fā)炎病狀，包括創(chuàng)傷或缺血之后果、類肉瘤??；血管疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化及血管阻塞性疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病、心肌梗塞、中風(fēng)、周邊血管疾病)、血管支架再狹窄；眼部疾病，包括葡萄膜炎、角膜病、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、白內(nèi)障；酸逆流/胃灼熱、痤瘡、尋常痤瘡、過(guò)敏及敏感、阿茲海默氏病、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化及血管阻塞性疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病、心肌梗塞、中風(fēng)、周邊血管疾病)及血管支架再狹窄、自體免疫疾病、支氣管炎、癌癥、心臟炎、白內(nèi)障、乳糜瀉、慢性疼痛、慢性前列腺炎、肝硬化、結(jié)腸炎、結(jié)締組織病(例如全身性紅斑狼瘡、全身性硬化、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、休格連氏癥候群)、角膜病、克羅恩氏病、結(jié)晶性關(guān)節(jié)病(例如痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、焦磷酸鈣沈積病)、癡呆、皮炎、糖尿病、干眼癥、濕疹、水腫、氣腫、肌肉纖維疼痛、胃腸炎、齒齦炎、絲球體腎炎、心臟病、肝炎、高血壓、過(guò)敏、發(fā)炎性腸病；發(fā)炎病狀，包括創(chuàng)傷或缺血之后果；胰島素抗性、間質(zhì)性膀胱炎、虹 膜睫狀體炎、虹膜炎、關(guān)節(jié)疼痛/關(guān)節(jié)炎/類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、代謝癥候群(癥候群X)、多發(fā)性硬化癥、肌炎、腎炎、肥胖癥；眼部疾病，包括葡萄膜炎；骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、帕金森氏癥、骨盆發(fā)炎性疾病、牙周病、多動(dòng)脈炎、多軟骨炎、風(fēng)濕性多肌痛、牛皮癬、再灌注損傷、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類肉瘤病、硬皮病、竇炎、休格連氏癥候群、結(jié)腸痙攣、脊椎關(guān)節(jié)病(例如僵直性脊椎炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏癥候群)、全身性念珠菌病、腱炎、移植排斥反應(yīng)、UT1、陰道炎；血管疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾??；血管炎病(例如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納氏肉芽腫病、徹奇-斯全司癥候群)及血管炎。
[0107]在一個(gè)實(shí)施例中，該化合物可為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可為嵌合、人類化、抗個(gè)體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體。
[0108]在一個(gè)實(shí)施例中，該抗體之輕鏈可包含氨基酸序列SEQ ID N0:l、3或5。在一個(gè)實(shí)施例中，氨基酸序列SEQ ID N0:3之殘基3、4、9、24、32、41、47、50、55、71及74分別為Q、L、S、R、A、G、L、D、E、F&A。在一個(gè)實(shí)施例中，氨基酸序列SEQ ID NO:3之殘基3、4、9、24、32、41、47、50、55、71及74分別為R、M、F、W、Y、A、F、Y、Q、Y及T。在一個(gè)實(shí)施例中，該抗體之重鏈可包含氨基酸序列SEQ ID N0:2、4或6。在一個(gè)實(shí)施例中，該抗體可包含對(duì)應(yīng)于氨基酸序列SEQ ID NO:1之殘基24至34的輕鏈⑶Rl氨基酸序列；對(duì)應(yīng)于氨基酸序列SEQ IDNO:1之殘基50至56的輕鏈⑶R2氨基酸序列；或?qū)?yīng)于氨基酸序列SEQ ID NO:1之殘基89至97的輕鏈⑶R3氨基酸序列。在一個(gè)實(shí)施例中，該抗體可包含對(duì)應(yīng)于氨基酸序列SEQID NO: 3之殘基24至34的輕鏈⑶Rl氨基酸序列；對(duì)應(yīng)于氨基酸序列SEQ ID NO: 3之殘基50至56的輕鏈⑶R2氨基酸序列；或?qū)?yīng)于氨基酸序列SEQ ID NO: 3之殘基89至97的輕鏈⑶R3氨基酸序列。
[0109]在一個(gè)實(shí)施例中，該抗體可包含對(duì)應(yīng)于氨基酸序列SEQ ID NO: 2之殘基31至35的重鏈⑶Rl氨基酸序列；對(duì)應(yīng)于氨基酸序列SEQ ID NO: 2之殘基50至65的重鏈⑶R2氨基酸序列；或?qū)?yīng)于氨基酸序列SEQ ID N0:2之殘基99至112的重鏈⑶R3氨基酸序列。在一個(gè)實(shí)施例中，該抗體可包含對(duì)應(yīng)于氨基酸序列SEQ ID N0:4之殘基31至35的重鏈⑶Rl氨基酸序列；對(duì)應(yīng)于氨基酸序列SEQ ID NO:4之殘基50至66的重鏈⑶R2氨基酸序列；或?qū)?yīng)于氨基酸序列SEQ ID NO:4之殘基99至113的重鏈⑶R3氨基酸序列。
[0110]在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可包含可分別包含SEQ ID N0:1及SEQ ID N0:2之可變輕鏈及可變重鏈序列。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可包含可分別包含氨基酸序列SEQ ID N0:3及SEQ ID NO:4之可變輕鏈及可變重鏈序列。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可包含可分別包含氨基酸序列SEQ ID NO:5及SEQ ID NO:6之可變輕鏈及可變重鏈序列。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體結(jié)合以下氨基酸序列內(nèi)之抗原決定基:SEQ ID N0:7、8、9、10、ll、12、13、14、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可在由至少一個(gè)選自由以下組成之群的氨基酸殘基所界定之區(qū)域內(nèi)結(jié)合 KIR2DL1:105、106、107、108、109、110、111、127、129、130、131、132、133、134、135、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、181 及 192。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可在由至少一個(gè)選自由以下組成之群的氨基酸殘基所界定之區(qū)域內(nèi)結(jié)合 KIR2DL1 及 KIR2DL2/3:105、106、107、108、109、110、111、127、129、130、131、132、133、134、135、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、181 及 192。
[0111]在一個(gè)實(shí)施例中，抗體或片段可直接或間接結(jié)合至標(biāo)記、細(xì)胞毒性劑、治療劑或免疫抑制劑。在一個(gè)實(shí)施例中，標(biāo)記可為化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、順磁性標(biāo)記、MRI對(duì)比劑、熒光標(biāo)記、生物發(fā)光標(biāo)記或放射性標(biāo)記。在一個(gè)實(shí)施例中，順磁性標(biāo)記可為鋁、錳、鉬、氧、鑭、鎦、鈧、釔或鎵。在一個(gè)實(shí)施例中，細(xì)胞毒性 劑可為抑制DNA、RNA或蛋白質(zhì)合成之部分、放射性核種或核糖體抑制蛋白。在一個(gè)實(shí)施例中，細(xì)胞毒性劑可為212B1、1311、188Re、9°Y、長(zhǎng)春地辛、甲胺喋呤、阿霉素、順鉬、商陸抗病毒蛋白、假單胞菌外毒素A、蓖麻毒素、白喉毒素、蓖麻毒素A鏈或細(xì)胞毒性磷脂酶。
[0112]在一個(gè)實(shí)施例中，抗體阻斷或中和NK抑制作用。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體結(jié)合至KIR2DLUKIR2DL2 或 KIR2DL3 中之至少一者且中和 KIR2DL1、KIR2DL2 及 / 或 KIR2DL3 介導(dǎo)之對(duì)NK細(xì)胞之細(xì)胞毒性的抑制作用。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體之中和可包含使得NK細(xì)胞介導(dǎo)之NK標(biāo)靶細(xì)胞特異性溶解增加至少約20%。
[0113]在一個(gè)實(shí)施例中，抗體與單株抗體1-7F9、DF200及/或NKVSFl競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合相同抗原決定子區(qū)。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體結(jié)合至NK細(xì)胞表面上之至少兩種抑制性KIR受體。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體結(jié)合人類KIR2DL受體之共同抗原決定區(qū)。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體結(jié)合至KIR2DL1、KIR2DL2 及 / 或 KIR2DL3 受體。
[0114]在一個(gè)實(shí)施例中，抗體對(duì)KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3之親和力為至少約ΙΟ、—1至約IOwM'在一個(gè)實(shí)施例中，抗體對(duì)KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3之親和力為至少約IO7IT1至約IO9M'在一個(gè)實(shí)施例中，抗體結(jié)合KIR之解離常數(shù)可小于約ΙΟΟηΜ。
[0115]在一個(gè)實(shí)施例中，抗體與KIR2DL1 加上 2DL2/3、3DL1 加上 3DL2、2DL1 (及 2DL2/3)加上2DS4，以及2DL1 (及2DL2/3)交叉反應(yīng)，但不與2D24交叉反應(yīng)。
[0116]在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可為DF200、1-7F9或NKVSFl抗體。
[0117]在一個(gè)實(shí)施例中，抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物可以單療法形式投與。在一個(gè)實(shí)施例中，抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物可與第二治療劑組合投與。在一個(gè)實(shí)施例中，該第二治療劑可為減輕炎癥之藥劑。在一個(gè)實(shí)施例中，該第二治療劑可為小分子化學(xué)劑。在一個(gè)實(shí)施例中，第二治療劑可為DMARD，視情況為抗-TNFa抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑或甲氨喋呤(MTX)。在一個(gè)實(shí)施例中，第二治療劑可為除具有IgGl或IgG3同型之抗體以外的藥劑。
[0118]在一個(gè)實(shí)施例中，抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3之化合物可為能夠阻斷或中和由KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3介導(dǎo)之NK抑制作用且從而增強(qiáng)NK細(xì)胞針對(duì)以其它方式阻斷之標(biāo)靶細(xì)胞的活性之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可為結(jié)合KIR2DL1及KIR2DL2/3之抗-KIR抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR抗體與1-7F9競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合至KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可為1-7F9。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可包含1-7F9之VL域及VH域。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體可包含1-7F9之VL CDR及VH CDR。
[0119]在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以醫(yī)藥學(xué)上可接受之組合物形式投與，該組合物可包含有效量之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。在一個(gè)實(shí)施例中，該組合物可不含任何其它醫(yī)藥活性劑。
[0120]在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以一定量投與以使得NK細(xì)胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實(shí)質(zhì)上完全飽和達(dá)至少約I周之時(shí)段。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以一定量投與以使得NK細(xì)胞上之KIR2DL`1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實(shí)質(zhì)上完全飽和達(dá)至少約2周之時(shí)段。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以一定量投與以使得NK細(xì)胞上之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實(shí)質(zhì)上完全飽和達(dá)至少約I個(gè)月之時(shí)段。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以約每2周一次之給藥頻率多次投與。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以約每I個(gè)月一次之給藥頻率多次投與。在一個(gè)實(shí)施例中，抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體可以約每2個(gè)月一次或每2個(gè)月以上之時(shí)段一次之給藥頻率多次投與。
[0121]本發(fā)明亦提供用于治療自體免疫病癥之組合物，其可包含抗-KIR2DL1抗體。在另一實(shí)施例中，用于治療自體免疫病癥之組合物可包含抗-KIR2DL2抗體。在另一實(shí)施例中，用于治療自體免疫病癥之組合物可包含抗-KIR2DL3抗體。在另一實(shí)施例中，用于治療發(fā)炎病癥之組合物可包含抗-KIR2DL1抗體。在另一實(shí)施例中，用于治療發(fā)炎病癥之組合物可包含抗-KIR2DL2抗體。在另一實(shí)施例中，用于治療發(fā)炎病癥之組合物可包含抗-KIR2DL3抗體。
[0122]在另一實(shí)施例中，本發(fā)明提供抗-KIR2DL1抗體之用途，其用于制備治療自體免疫病癥之藥物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供抗-KIR2DL2抗體之用途，其用于制備治療自體免疫病癥之藥物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供抗-KIR2DL3抗體之用途，其用于制備治療自體免疫病癥之藥物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供抗-KIR2DL1抗體之用途，其用于制備治療發(fā)炎病癥之藥物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供抗-KIR2DL2抗體之用途，其用于制備治療發(fā)炎病癥之藥物。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供抗-KIR2DL3抗體之用途，其用于制備治療發(fā)炎病癥之藥物。
[0123]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備用于治療發(fā)炎或自體免疫病癥之抗體的方法，該方法可包含以下步驟:(a)用可包含KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之免疫原使非人類哺乳動(dòng)物免疫；(b)選擇來(lái)自該免疫之哺乳動(dòng)物的抗體，其中該等抗體結(jié)合該KIR2DLUKIR2DL2及/或KIR2DL3多肽；及(c)選擇(b)中增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞之消除作用的抗體。
[0124]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種制備用于治療發(fā)炎或自體免疫病癥之抗體的方法，該方法可包含藉由噬菌體呈現(xiàn)技術(shù)提供抗體庫(kù)，其中該等抗體結(jié)合該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽；及選擇增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞之消除或消耗作用的抗體。
[0125]此等態(tài)樣更全面描述于本文提供之[實(shí)施方式]中，且根據(jù)本文提供之[實(shí)施方式]，本發(fā)明之其它態(tài)樣、特征及優(yōu)勢(shì)將為顯而易見(jiàn)的。
[0126]附圖簡(jiǎn)單說(shuō)明
[0127]圖1A展示相較于未經(jīng)處理之KIR2DL3tg B6小鼠以及經(jīng)處理及未經(jīng)處理之C57B16小鼠，KIR2DL3tg B6小鼠在用抗體1-7F9處理時(shí)PBMC中經(jīng)CSFE標(biāo)記之細(xì)胞(Con A母細(xì)胞)的百分比降低。
[0128]圖1B展示相較于未經(jīng)處理之KIR2DL3tg B6小鼠以及經(jīng)處理及未經(jīng)處理之C57B16小鼠，KIR2DL3tg B6小鼠在用抗體1-7F9處理時(shí)經(jīng)CSFE標(biāo)記之脾細(xì)胞的百分比降低。
[0129]圖2展示相較于未經(jīng)處理之KbDb KO cw3tg小鼠，KIR2DL3tg B6小鼠在用抗體1-7F9處理時(shí)PBMC及脾臟中`KbDb-/-cw3ConA母細(xì)胞之存活率降低。
[0130]發(fā)明描述
[0131]為了可充分地了解本文所述之本發(fā)明，闡述以下詳細(xì)描述。詳細(xì)描述本發(fā)明之各種實(shí)施例且可藉由所提供之實(shí)例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明。
[0132]定義
[0133]除非另外定義，否則本文所用之所有技術(shù)及科學(xué)術(shù)語(yǔ)的含義與一般熟習(xí)本發(fā)明所屬技術(shù)之人員通常所了解之含義相同。盡管在本發(fā)明中或在試驗(yàn)本發(fā)明時(shí)可使用類似或等同于本文所述方法及物質(zhì)的方法及物質(zhì)，但本文描述適合之方法及物質(zhì)。該等物質(zhì)、方法及實(shí)例僅用于說(shuō)明，而不意欲具限制性。
[0134]除非上下文另外明確規(guī)定，否則如本文描述中及貫穿隨后之申請(qǐng)專利范圍中所用之「一(a)」、「一 (an)」及「該」之含義包括復(fù)數(shù)個(gè)參考物。
[0135]如本文所用之「抗原呈現(xiàn)細(xì)胞」廣泛指專職性抗原呈現(xiàn)細(xì)胞(例如B淋巴球、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞及郎格罕氏細(xì)胞(Langerhans cell))以及其它抗原呈現(xiàn)細(xì)胞(例如角化細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及寡樹(shù)突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)。
[0136]如本文所用之「氨基酸」廣泛地指天然存在及合成的氨基酸，以及以類似于天然存在之氨基酸的方式發(fā)揮功能的氨基酸類似物及氨基酸模擬物。天然存在之氨基酸為由遺傳密碼編碼之氨基酸，以及后來(lái)經(jīng)修飾之氨基酸(例如羥脯氨酸、Y-羧基麩氨酸及O-磷酸絲氨酸)。氨基酸類似物系指與天然存在之氨基酸具有相同基本化學(xué)結(jié)構(gòu)(亦即結(jié)合至氫、羧基、胺基之碳)且具有R基團(tuán)的化合物(例如高絲氨酸、正白氨酸、甲硫氨酸亞砜、甲硫氨酸甲基锍)。該等類似物具有經(jīng)修飾之R基團(tuán)(例如正白氨酸)或經(jīng)修飾之肽主鏈，但保留與天然存在之氨基酸相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)。氨基酸模擬物系指具有與氨基酸之一般化學(xué)結(jié)構(gòu)不同之結(jié)構(gòu)，但以類似于天然存在之氨基酸的方式發(fā)揮功能的化合物。
[0137]如本文所用之「無(wú)因變性」或「耐受性」廣泛地指針對(duì)活化受體介導(dǎo)之刺激的耐性(refractivity)。該耐性一般具抗原特異性且在暴露于耐受性抗原之后持續(xù)存在。
[0138]如本文所用之「抗體」廣泛地指抗體之「抗原結(jié)合部分」(亦可與「抗體部分」、「抗原結(jié)合片段」、「抗體片段」互換使用)以及全抗體分子。如本文所用之術(shù)語(yǔ)「抗原結(jié)合部分」系指保留特異性結(jié)合至抗原(例如KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3)之能力的一或多個(gè)抗體片段。已顯示可由全長(zhǎng)抗體之片段來(lái)發(fā)揮抗體之抗原結(jié)合功能。術(shù)語(yǔ)抗體之「抗原結(jié)合部分」所涵蓋之抗原結(jié)合片段的實(shí)例包括:(a)Fab片段，其為由VL、VH、CL及CHl域組成之單價(jià)片段；(b) F (ab’)2片段，其為包含由鉸鏈區(qū)之二硫橋鍵連接之兩個(gè)Fab片段的二價(jià)片段；(c)由VH及CHl域組成之Fd片段；(d)由抗體單臂之VL及VH域組成之Fv片段；(e)dAb 片段(Ward 等人，(1989)Nature341:544-546)，其由 VH 域組成；及(f)分離之互補(bǔ)決定區(qū)(⑶R)。此外，盡管Fv片段之兩個(gè)域(即VL及VH)系由各別基因編碼，但可使用重組方法藉由可使其成為單一蛋白質(zhì)鏈之合成連接子將其連接，其中VL與VH區(qū)配對(duì)而形成單價(jià)分子(稱作單鏈Fv (scFv);參見(jiàn)例如Bird等人，(1988) Science242:423-426 ；Huston等人，(1988) Proc Natl.Acad.Sc1.USA85:5879-5883 ;及 Osbourn等人，(1998) Nat.Biotechnol.16:778)。術(shù)語(yǔ)抗體之「抗原結(jié)合部分」亦意欲涵蓋此等單鏈抗體。特定scFv之任何VH及VL序列可連接至人類免疫球蛋白恒定區(qū)cDNA或基因組序列，以產(chǎn)生編碼完整IgG分子或其它同型之表現(xiàn)載體。亦可利用蛋白質(zhì)化學(xué)或重組DNA技術(shù)使用VH及VL來(lái)產(chǎn)生Fab、Fv或免疫球蛋白之其它片段。亦涵蓋其它形式之單鏈抗體，諸如雙功能抗體。雙功能抗體為二價(jià)雙特異性抗體，其中VH及VL域表現(xiàn)于單一多肽鏈上，但使用過(guò)短而不允許同一鏈上之兩個(gè)域配對(duì)的連接子，從而迫使該等域與另一鏈之互補(bǔ)域配對(duì)且形成兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)。參見(jiàn)例如 Holliger 等人，(1993)Proc Natl.Acad.Sc1.USA90:6444-6448 ；Poljak等人，(1994) Structure〗: 1121-1123。
[0139]此外，抗體或其抗原結(jié)合部分(抗原結(jié)合片段、抗體片段、抗體部分)可為較大免疫黏附分子之一部分，該較大免疫黏附分子由抗體或抗體部分與一或多種其它蛋白質(zhì)或肽共價(jià)或非共價(jià)締合而形成。該等免疫黏附分子之實(shí)例包括使用抗生蛋白鏈菌素核心區(qū)來(lái)形成四聚 scFv 分子(Kipriyanov 等人，(1995)Hum.Antibodies Hybridomas6:93-101)及使用半胱氨酸殘基、標(biāo)記肽及C端聚組氨酸標(biāo)簽來(lái)形成二價(jià)且經(jīng)生物素標(biāo)記之scFv分子。Kipriyanov等人，(1994)Mol Immunol.31:1047-1058?？煞謩e使用諸如對(duì)全抗體進(jìn)行木瓜蛋白酶消化或胃蛋白酶消化之習(xí)知技術(shù)自全抗體來(lái)制備諸如Fab及F(ab’ )2片段之抗體部分。此外，可使用如本文所述之標(biāo)準(zhǔn)重組DNA技術(shù)來(lái)獲得抗體、抗體部分及免疫黏附分子。
[0140]抗體可為多株、單株、異種、同種異體、同基因抗體，或其經(jīng)修飾形式，例如人類化、嵌合抗體。較佳的是，本發(fā)明之抗體特異性或?qū)嵸|(zhì)上特異性結(jié)合至KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽。如本文所用之術(shù)語(yǔ)「單株抗體」及「單株抗體組合物」指僅含有一種能夠與抗原之特定抗原決定基發(fā)生免疫反應(yīng)之抗原結(jié)合位點(diǎn)的抗體分子群體，而術(shù)語(yǔ)「多株抗體」及「多株抗體組合物」指含有多種能夠與特定抗原相互作用之抗原結(jié)合位點(diǎn)的抗體分子群體。單株抗體組合物通常對(duì)與其發(fā)生免疫反應(yīng)之特定抗原呈現(xiàn)單一結(jié)合親和力。[0141]如本文所用之「抗原」廣泛地指能夠由抗體結(jié)合之分子或一部分分子，其另外能夠誘導(dǎo)動(dòng)物產(chǎn)生能夠結(jié)合至彼抗原之抗原決定基的抗體。抗原可具有一個(gè)抗原決定基，或具有一個(gè)以上抗原決定基。本文所提及之特異性反應(yīng)指示抗原將以高選擇性方式與其相應(yīng)抗體反應(yīng)且不與可被其它抗原激發(fā)之多種其它抗體反應(yīng)。在需要增強(qiáng)對(duì)相關(guān)特定抗原之免疫反應(yīng)的狀況下，該等抗原包括(但不限于)可引起保護(hù)性免疫反應(yīng)之感染性疾病抗原，該等抗原為例示性的。
[0142]如本文所用之「反義核酸分子」廣泛地指與編碼蛋白質(zhì)之「有義」核酸互補(bǔ)(例如與雙股cDNA分子之編碼股互補(bǔ))、與mRNA序列互補(bǔ)或與基因之編碼股互補(bǔ)的核苷酸序列。因此，反義核酸分子可以氫鍵鍵結(jié)至有義核酸分子。
[0143]如本文所用之「細(xì)胞凋亡」廣泛地指可使用此項(xiàng)技術(shù)中已知之技術(shù)表征的漸進(jìn)式細(xì)胞死亡。細(xì)胞凋亡性細(xì)胞死亡特征在于細(xì)胞皺縮、胞膜空泡化(membrane blebbing)及染色質(zhì)凝聚，最終導(dǎo)致細(xì)胞破碎。經(jīng)歷凋亡之細(xì)胞亦呈現(xiàn)核小體間DNA裂解之特有模式。
[0144]如本文所用之「自體免疫」或「自體免疫疾病或病狀」廣泛地指由個(gè)體自身組織引起且針對(duì)個(gè)體自身組織之疾病或病癥，或其共分離(co-segregate)或表現(xiàn)癥狀或由此產(chǎn)生之病狀。
[0145]如本文所用之「嵌合抗體」廣泛地指一種抗體分子，其中恒定區(qū)或其部分經(jīng)改變、置換或交換，從而使抗原結(jié)合位點(diǎn)(可變區(qū))連接至不同或改變之類別、效應(yīng)功能及/或物種之恒定區(qū)，或賦予嵌合抗體以新特性之完全不同之分子，例如酶、毒素、激素、生長(zhǎng)因子、藥物，可變區(qū)或其部分用具有不同或改變之抗原特異性的可變區(qū)改變、置換或交換。
[0146]如本文所用之「編碼區(qū)」廣泛地指核苷酸序列中包含轉(zhuǎn)譯成氨基酸殘基之密碼子的區(qū)域，而術(shù)語(yǔ)「非編碼區(qū) 」系指核苷酸序列中不轉(zhuǎn)譯成氨基酸之區(qū)域(例如5’及3’非轉(zhuǎn)譯區(qū))。
[0147]如本文所用之「經(jīng)保守修飾之變異體」適用于氨基酸及核酸序列，且對(duì)于特定核酸序列，廣泛地指經(jīng)保守修飾之變異體，其系指編碼相同或基本上相同的氨基酸序列之核酸，或其中核酸不將氨基酸序列編碼成基本上相同的序列。由于遺傳密碼簡(jiǎn)并，所以大量功能相同之核酸編碼任何既定蛋白質(zhì)。該等核酸變異為「沉默變異」，其為一種經(jīng)保守修飾之變異。本文中每個(gè)編碼多肽之核酸序列亦描述核酸之每個(gè)可能之沉默變異。熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者應(yīng)了解，核酸中之各密碼子(例外為AUG，其通常為甲硫氨酸之唯一密碼子；&TGG，其通常為色氨酸之唯一密碼子)可經(jīng)修飾而產(chǎn)生功能相同之分子。
[0148]如本文所用之「互補(bǔ)決定區(qū)」、「高變區(qū)」或「CDR」廣泛地指見(jiàn)于抗體輕鏈或重鏈之可變區(qū)中的一或多個(gè)高變區(qū)或互補(bǔ)決定區(qū)(⑶R)。參見(jiàn)Kabat等人，(1987)「Sequences ofProteins of Immunological InterestjNational Institutes of Health, Bethesda, MD。此等措辭包括如由 Kabat 等人，(1983)「Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest J U.S.Dept, of Health and Human Services 所定義之高變區(qū)或抗體 3 維結(jié)構(gòu)中之高變環(huán)。Chothia及Lesk(1987) J Mol.Biol.196:901-917。各鏈中之CDR由構(gòu)架區(qū)以緊密接近方式固持在一起且與另一鏈之CDR —起促使形成抗原結(jié)合位點(diǎn)。在CDR內(nèi)存在選定氨基酸，其已被描述為選擇性決定區(qū)(SDR)，該等區(qū)域代表由CDR用于抗體-抗原相互作用之關(guān)鍵接觸殘基。Kashmiri (2005)Methods36:25-34。
[0149]如本文所用之「對(duì)照量」廣泛地指與標(biāo)記之測(cè)試量相比較的標(biāo)記之任何量或量之范圍。舉例而言，標(biāo)記之對(duì)照量可為患有特定疾病或病狀之患者或未患該疾病或病狀之人員的標(biāo)記之量。對(duì)照量可為絕對(duì)量(例如微克/毫升)或相對(duì)量(例如信號(hào)相對(duì)強(qiáng)度)。
[0150]如本文所用之「診斷」廣泛地指識(shí)別病理病狀之存在或性質(zhì)。診斷方法在其靈敏度及特異性方面有所不同。診斷分析之「靈敏度」為測(cè)試呈陽(yáng)性之患病個(gè)體的百分比(「真陽(yáng)性」百分比)。未由分析偵測(cè)出之患病個(gè)體為「假陰性」。未患病及在分析中測(cè)試呈陰性之個(gè)體稱作「真陰性」。診斷分析之「特異性」為I減去假陽(yáng)性率，其中「假陽(yáng)性」率定義為未患疾病而測(cè)試呈陽(yáng)性者的比例。雖然特定診斷方法可能不提供對(duì)病狀之明確診斷，但若該方法提供有助于診斷之陽(yáng)性指示，則足矣。
[0151]如本文所用之「診斷」廣泛地指將疾病或癥狀分類、確定疾病之嚴(yán)重度、監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展、預(yù)測(cè)疾病結(jié)果及/或恢復(fù)之希望。術(shù)語(yǔ)「?jìng)蓽y(cè)」亦可視情況涵蓋上述任一者。根據(jù)本發(fā)明診斷疾病在一些實(shí)施例中可藉由測(cè)定自個(gè)體獲得之生物樣品中本發(fā)明之聚核苷酸或多肽的含量來(lái)達(dá)成，其中所測(cè)定之含量可能與疾病易感性或存在或不存在疾病有關(guān)。應(yīng)注意，「自個(gè)體獲得之生物樣品」亦可視情況包含并非以物理方式自個(gè)體取得之樣品。
[0152]如本文所用之「有效量」廣泛地指化合物、抗體、抗原或細(xì)胞在投與患者以用于治療疾病時(shí)足以達(dá)成該對(duì)疾病之治療作用的量。有效量可為可有效防治之量及/或可有效預(yù)防之量。有效量可為可有效減輕體征/癥狀之量、可有效預(yù)防體征/癥狀出現(xiàn)、降低出現(xiàn)體征/癥狀之嚴(yán)重度、消除體征/癥狀出現(xiàn)、減緩體征/癥狀出現(xiàn)之進(jìn)展、預(yù)防體征/癥狀出現(xiàn)之進(jìn)展，及/或?qū)崿F(xiàn)防治體征/癥狀出現(xiàn)的量。「有效量」可視疾病及其嚴(yán)重度以及所治療患者之年齡、體重、病史、敏感性及既有病狀而不同。出于本發(fā)明之目的，術(shù)語(yǔ)「有效量」與「治療有效量」同義。
[0153]如本文所用之 「細(xì)胞外域」廣泛地指蛋白質(zhì)自細(xì)胞表面擴(kuò)展之部分。
[0154]如本文所用之「表現(xiàn)載體」廣泛地指用于達(dá)成活體外或活體內(nèi)于任何細(xì)胞(包括原核、酵母、真菌、植物、昆蟲(chóng)或哺乳動(dòng)物細(xì)胞)中組成性或誘導(dǎo)性表現(xiàn)本發(fā)明核酸序列之目的的任何重組表現(xiàn)系統(tǒng)。該術(shù)語(yǔ)包括線性或環(huán)狀表現(xiàn)系統(tǒng)。該術(shù)語(yǔ)包括保持游離型或整合至宿主細(xì)胞基因組中之表現(xiàn)系統(tǒng)。該等表現(xiàn)系統(tǒng)能夠自行復(fù)制或不能夠自行復(fù)制，亦即僅促使短暫表現(xiàn)于細(xì)胞中。該術(shù)語(yǔ)包括重組表現(xiàn)卡匣，其僅含有重組核酸轉(zhuǎn)錄所需之最少組件。
[0155]如本文所用之「Fe受體」(FcR)廣泛地指免疫球蛋白分子(Ig)之Fe部分的細(xì)胞表面受體。Fe受體見(jiàn)于參與免疫反應(yīng)之許多細(xì)胞上。迄今已鑒別之人類FcR之中有識(shí)別IgG (命名為 FcyR)、IgE (Fe ε Rl)、IgA(FcaR)及聚合 IgM/A(Fcy a R)的 FcR。FcR 見(jiàn)于以下細(xì)胞類型中=Fc ε R K肥大細(xì)胞)、Fe ε RII (多種白血球)、Fe a R(嗜中性白血球)及Fe μ a R(腺上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞)。Hogg(1988) Immunol.Today9:185-86。經(jīng)廣泛研究之Fe YR在細(xì)胞免疫防御中為重要的，且負(fù)責(zé)刺激炎癥之介體及與自體免疫疾病發(fā)病有關(guān)之水解酶釋放。Unkeless (1988) Annu.Rev.1mmunol.6:251-87。FcyR 為效應(yīng)細(xì)胞與分泌 Ig之淋巴球之間提供重要聯(lián)系，因?yàn)榫奘杉?xì)胞/單核細(xì)胞、多形核性白血球及自然殺手(NK)細(xì)胞Fe YR賦予由IgG介導(dǎo)之特異性識(shí)別的組件。人類白血球具有至少三種不同之IgG受體:hFc Y RI (見(jiàn)于單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞上)、hFc YRIK見(jiàn)于單核細(xì)胞、嗜中性白血球、嗜伊紅血球、血小板上，可能見(jiàn)于B細(xì)胞及K562細(xì)胞株上)及Fe Y III (見(jiàn)于NK細(xì)胞、嗜中性白血球、嗜伊紅血球及巨噬細(xì)胞上)。[0156]對(duì)于T細(xì)胞，向T細(xì)胞傳遞共刺激信號(hào)涉及不由環(huán)孢素A(cyclosporin A)抑制之信號(hào)傳導(dǎo)路徑。另外，共刺激信號(hào)可誘導(dǎo)T細(xì)胞中細(xì)胞激素分泌(例如IL-2及/或IL-10)及/或可防止誘導(dǎo)對(duì)抗原之無(wú)反應(yīng)性、誘導(dǎo)無(wú)因變性或誘導(dǎo)T細(xì)胞之細(xì)胞死亡。
[0157]如本文所用之「構(gòu)架區(qū)」或「FR」廣泛地指抗體之輕鏈可變區(qū)及重鏈可變區(qū)內(nèi)之一或多個(gè)構(gòu)架區(qū)。參見(jiàn) Kabat 等人，(1987)「Sequences of Proteins of ImmunologicalInterestjNational Institutes of Health, Bethesda, MD。此等措辭包括在抗體之輕鏈可變區(qū)及重鏈可變區(qū)內(nèi)插入CDR之間的氨基酸序列區(qū)域。
[0158]如本文所用之「異源」廣泛地指核酸之部分顯示核酸包含兩個(gè)或兩個(gè)以上在性質(zhì)上未發(fā)現(xiàn)彼此存在相同關(guān)系的子序列。舉例而言，核酸通常為重組產(chǎn)生，由來(lái)自無(wú)關(guān)基因之兩個(gè)或兩個(gè)以上序列排列而產(chǎn)生新功能性核酸(例如啟動(dòng)子來(lái)自一種來(lái)源而編碼區(qū)來(lái)自另一來(lái)源)。同樣，異源蛋白質(zhì)顯示該蛋白質(zhì)包含兩個(gè)或兩個(gè)以上在性質(zhì)上未發(fā)現(xiàn)彼此存在相同關(guān)系的子序列(例如融合蛋白)。
[0159]如本文所用之「高親和力」廣泛地指抗體對(duì)目標(biāo)抗原之KD為至少10_8M，更佳為至少10_9M且甚至更佳為至少ΙΟ,Μ。然而，其它抗體同型之「高親和力」結(jié)合可能不同。舉例而言，IgM同型之「高親和力」結(jié)合系指抗體之KD為至少10_7Μ，更佳為至少10_8Μ。
[0160]如本文所用之「同源性」廣泛地指核酸序列與參考核酸序列之間或多肽序列與參考多肽序列之間的相似度。同源性可為部分或完全同源性。完全同源性指示核酸或氨基酸序列相同。部分同源核酸或氨基酸序列為與參考核酸或氨基酸序列不同之核酸或氨基酸序列。同源度可藉由序列比較來(lái)確定。術(shù)語(yǔ)「序列一致性」可與「同源性」互換使用。
[0161]如本文所用之「宿主細(xì)胞」廣泛地指當(dāng)中引入有本發(fā)明之核酸分子(諸如本發(fā)明之重組表現(xiàn)載體)的細(xì)胞。宿主細(xì)胞可為原核細(xì)胞，諸如大腸桿菌；或真核細(xì)胞，諸如酵母、昆蟲(chóng)(例如SF9)、兩棲動(dòng)物或哺乳動(dòng)物細(xì)胞，諸如CH0、HeLa, ΗΕΚ-293，例如培養(yǎng)之細(xì)胞、外植體及活體內(nèi)細(xì)胞。術(shù)語(yǔ)「宿主細(xì)胞」與「重組宿主細(xì)胞」在本文中可互換使用。應(yīng)了解，該等術(shù)語(yǔ)不僅意指特定個(gè)體細(xì) 胞，而且意指此種細(xì)胞之子代或潛在子代。由于某些修飾可能因突變或環(huán)境影響而在繼代中存在，所以該子代實(shí)際上可能不與母細(xì)胞相同，但其仍包括在如本文所用之該術(shù)語(yǔ)之范疇內(nèi)。
[0162]如本文所用之「人類化抗體」廣泛地包括由非人類細(xì)胞產(chǎn)生之具有可變區(qū)及恒定區(qū)之抗體,其已經(jīng)改變而更接近地類似于由人類細(xì)胞產(chǎn)生之抗體。舉例而言,藉由改變非人類抗體氨基酸序列以并入見(jiàn)于人類生殖系免疫球蛋白序列中之氨基酸。本發(fā)明之人類化抗體可包括不由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之氨基酸殘基(例如，在活體外藉由隨機(jī)或定點(diǎn)突變誘發(fā)或在活體內(nèi)藉由體細(xì)胞突變而引入之突變)，例如在CDR中。如本文所用之術(shù)語(yǔ)「人類化抗體」亦包括源自另一哺乳動(dòng)物物種(諸如小鼠)之生殖系的CDR序列已移植于人類構(gòu)架序列上的抗體。
[0163]如本文所用之「雜交」廣泛地指互補(bǔ)(包括部分互補(bǔ))聚核苷酸股在將該等股彼此反向平行排列時(shí)由互補(bǔ)核苷酸之間形成氫鍵而產(chǎn)生的物理相互作用。
[0164]如本文所用之「免疫細(xì)胞」廣泛地指源于造血且在免疫反應(yīng)中起作用之細(xì)胞。免疫細(xì)胞包括淋巴球，諸如B細(xì)胞及T細(xì)胞；自然殺手細(xì)胞；及骨髓細(xì)胞，諸如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜伊紅血球、肥大細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞及顆粒球。
[0165]如本文所用之「免疫分析」廣泛地指使用抗體來(lái)特異性結(jié)合抗原的分析。免疫分析特征可在于利用特定抗體之特異性結(jié)合特性來(lái)分離、靶向及/或定量抗原。[0166]如本文所用之「免疫反應(yīng)」廣泛地指T細(xì)胞介導(dǎo)及/或B細(xì)胞介導(dǎo)之免疫反應(yīng)，其受調(diào)節(jié)T細(xì)胞共刺激影響。例示性免疫反應(yīng)包括B細(xì)胞反應(yīng)(例如抗體產(chǎn)生)、T細(xì)胞反應(yīng)(例如細(xì)胞激素產(chǎn)生及細(xì)胞之細(xì)胞毒性)及細(xì)胞激素反應(yīng)性細(xì)胞(例如巨噬細(xì)胞)活化。如本文所用之術(shù)語(yǔ)「下調(diào)」就免疫反應(yīng)而言包括任一或多種免疫反應(yīng)減少，而術(shù)語(yǔ)「上調(diào)」就免疫反應(yīng)而言包括任一或多種免疫反應(yīng)增強(qiáng)。應(yīng)了解，一類免疫反應(yīng)上調(diào)會(huì)引起另一類型免疫反應(yīng)相應(yīng)下調(diào)。舉例而言，某些細(xì)胞激素(例如IL-10)之產(chǎn)生上調(diào)可能引起細(xì)胞免疫反應(yīng)下調(diào)。
[0167]如本文所用之「發(fā)炎病狀或發(fā)炎疾病」廣泛地指慢性或急性發(fā)炎疾病。
[0168]如本文所用之「分離」廣泛地指將物質(zhì)自其所天然存在之原始環(huán)境中獲取且因此自其天然環(huán)境經(jīng)人為改變。分離之物質(zhì)可為例如載體系統(tǒng)中所包括之外源核酸、宿主細(xì)胞內(nèi)所含之外源核酸，或自原始環(huán)境中獲取且因此經(jīng)人為改變之任何物質(zhì)(例如「分離之抗體」)。舉例而言，如本文所用之「分離」或「純化」廣泛地指蛋白質(zhì)、DNA、抗體、RNA或其生物活性部分實(shí)質(zhì)上不含細(xì)胞物質(zhì)或來(lái)自生物物質(zhì)所源于之細(xì)胞或組織來(lái)源的其它污染性蛋白質(zhì)，或?qū)嵸|(zhì)上不含在化學(xué)合成時(shí)存在之化學(xué)前驅(qū)體或其它化學(xué)物質(zhì)。措辭「實(shí)質(zhì)上不含細(xì)胞物質(zhì)」包括蛋白質(zhì)已與分離出其或重組產(chǎn)生其之細(xì)胞之細(xì)胞組分分離的KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3蛋白質(zhì)制劑。
[0169]如本文所用之「K-assoc」或「Ka」廣泛地指特定抗體-抗原相互作用之締合速率，而如本文所用之術(shù)語(yǔ)「Kdiss」或「Kd」系指特定抗體-抗原相互作用之解離速率。如本文所用之術(shù)語(yǔ)「KD」意欲指解離常數(shù)，其系由Kd相對(duì)于Ka之比率(亦即Kd/Ka)所獲得，且表示為莫耳濃度(M)?？贵w之KD值可使用此項(xiàng)技術(shù)中公認(rèn)之方法來(lái)測(cè)定。
[0170]如本文所用之「標(biāo)記」或「可偵測(cè)部分」廣泛地指可由光譜、光化學(xué)、生物化學(xué)、免疫化學(xué)、化學(xué)或其它物理方式偵測(cè)的組合物。
[0171]如本文所用之「低嚴(yán)格度」、「中等嚴(yán)格度」、「高嚴(yán)格度」或「極高嚴(yán)格度條件」廣泛地指用于核酸雜交及洗滌之條件。關(guān)于進(jìn)行雜交反應(yīng)之指導(dǎo)可見(jiàn)于Ausubel等人，(2002)Short Protocols in Molecular Biology (第 5 版)John Wiley&Sons, NY 中。例不性特異性雜交條件包括(但不限于):(I)低嚴(yán)格度雜交條件為在約45°C下于6X氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)中，繼而至少在50°C下于0.2XSSC、0.1%SDS中洗滌兩次(對(duì)于低嚴(yán)格度條件而言，洗滌溫度可升高至55°C) ；(2)中等嚴(yán)格度雜交條件為在約45°C下于6XSSC中，繼而在60°C下于0.2XSSC、0.1%SDS中洗滌一或多次；(3)高嚴(yán)格度雜交條件為在約45°C下于6XSSC中，繼而在65°C下于0.2XSSC、0.1%SDS中洗滌一或多次；及(4)極高嚴(yán)格度雜交條件為在65°C下0.5M磷酸鈉、7%SDS，繼而在65°C下于0.2XSSC、1%SDS中洗滌一或多次。
[0172]如本文所用之「哺乳動(dòng)物」廣泛地指哺乳動(dòng)物綱之任何及所有溫血脊椎動(dòng)物，包括人類，其特征在于皮膚上覆蓋有毛發(fā)且雌性存在有用于養(yǎng)育幼仔之產(chǎn)生乳汁之乳腺。哺乳動(dòng)物之實(shí)例包括(但不限于)羊駝、犰狳、水豚、貓、駱駝、黑猩猩、絨鼠、牛、狗、山羊、大猩猩、倉(cāng)鼠、馬、人類、狐猴、美洲駝、小鼠、非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物、豬、大鼠、綿羊、鼯、松鼠及貘。哺乳動(dòng)物包括(但不限于)牛、狗、馬、貓、鼠類、羊、豬、靈長(zhǎng)類動(dòng)物及嚙齒動(dòng)物物種。哺乳動(dòng)物亦包括由華盛頓之史密森尼學(xué)會(huì)(Smithsonian Institution)之國(guó)家自然歷史博物館(National Museum of Natural History)所保存之世界哺乳動(dòng)物物種(Mammal Species ofthe World)上所列出的任何及所有哺乳動(dòng)物。
[0173]如本文所用之「天然存在之核酸分子」廣泛地指具有自然界中存在之核苷酸序列(例如編碼天然蛋白質(zhì))的RNA或DNA分子。
[0174]如本文所用之「核酸」或「核酸序列」廣泛地指呈單股或雙股形式之脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸寡核苷酸。該術(shù)語(yǔ)涵蓋含有天然核苷酸之已知類似物之核酸，亦即寡核苷酸。該術(shù)語(yǔ)亦涵蓋具有合成主鏈之核酸樣結(jié)構(gòu)。除非另外指示，否則特定核酸序列亦隱含地涵蓋其經(jīng)保守修飾之變異體(例如簡(jiǎn)并密碼子取代)及互補(bǔ)序列以及明確指示之序列。術(shù)語(yǔ)核酸可與基因、cDNA、mRNA、寡核苷酸及聚核苷酸互換使用。
[0175]如本文所用之「可操作地連接」廣泛地指使兩個(gè)DNA片段接合以使由該兩個(gè)DNA片段編碼之氨基酸序列保持同框。
[0176]如本文所用之「互補(bǔ)位」廣泛地指抗體中識(shí)別抗原之部分(例如抗體之抗原結(jié)合位點(diǎn))?；パa(bǔ)位可為抗體Fv區(qū)中之小型區(qū)域(例如15至22個(gè)氨基酸)且可含有抗體重鏈及輕鏈之部分。參見(jiàn) Goldsby 等人，Antigens (第 3 章)Immunology (第 5 版)New York:ff.H.Freeman and Company,第 57-75 頁(yè)。
[0177]如本文所用之「患者」廣泛地指任何需要治療以減輕疾病病況或防止疾病病況出現(xiàn)或復(fù)發(fā)的動(dòng)物。并且，如本文所用之「患者」廣泛地指任何具有風(fēng)險(xiǎn)因素、疾病病史、敏感性、癥狀、體征、先前經(jīng)診斷、有患病風(fēng)險(xiǎn)或?yàn)榧膊≈颊呷后w成員的動(dòng)物?；颊呖蔀榕R床患者(諸如人類)或獸醫(yī)學(xué)患者，諸如伴侶動(dòng)物、馴養(yǎng)動(dòng)物、家畜、外來(lái)動(dòng)物或動(dòng)物園動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)「?jìng)€(gè)體」可與術(shù)語(yǔ)「患者」互換使用。
[0178]「多肽」、「肽」及「蛋白質(zhì)」可互換使用且廣泛地指氨基酸殘基之聚合物。該等術(shù)語(yǔ)適用于一或多個(gè)氨基酸殘基為相應(yīng)之天然存在的氨基酸之類似物或模擬物的氨基酸聚合物以及天然存在之氨基酸聚合`藉由添加碳水化合物殘基以形成醣蛋白來(lái)修飾。術(shù)語(yǔ)「多肽」、「肽」及「蛋白質(zhì)」包括醣蛋白以及非醣蛋白。
[0179]如本文所用之「啟動(dòng)子」廣泛地指導(dǎo)引核酸轉(zhuǎn)錄之一系列核酸序列。如本文所用之啟動(dòng)子包括靠近起始轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)之必需核酸序列，諸如在聚合酶II型啟動(dòng)子的狀況下包括TATA組件。啟動(dòng)子亦視情況包括遠(yuǎn)側(cè)強(qiáng)化子或阻遏子組件，其位置距離起始轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)可多達(dá)數(shù)千個(gè)堿基對(duì)?！附M成性」啟動(dòng)子為在大部分環(huán)境及研發(fā)條件下具活性之啟動(dòng)子?！刚T導(dǎo)性」啟動(dòng)子為在環(huán)境或研發(fā)調(diào)控下具活性之啟動(dòng)子。
[0180]如本文所用之「防治有效量」廣泛地指化合物在投與患者以用于防治疾病或預(yù)防疾病復(fù)發(fā)時(shí)足以達(dá)成該對(duì)疾病或復(fù)發(fā)之防治的量。防治有效量可為有效預(yù)防體征及/或癥狀出現(xiàn)之量?！阜乐斡行Я俊箍梢暭膊〖捌鋰?yán)重度以及所治療患者之年齡、體重、病史、病狀易感性、既有病狀而不同。
[0181]如本文所用之「防治」廣泛地指在患者不存在體征及/或癥狀，體征及/或癥狀有所緩解或患者先前存在體征及/或癥狀的情況下進(jìn)行之治療過(guò)程。防治包括在患者中預(yù)防疾病在治療疾病之后出現(xiàn)。此外，預(yù)防包括治療可能潛在患上疾病之患者，尤其易患疾病之患者(例如患者群體之成員、具有風(fēng)險(xiǎn)因素者，或有患病風(fēng)險(xiǎn)者)。
[0182]如本文所用之「重組」對(duì)于產(chǎn)物(例如細(xì)胞或核酸、蛋白質(zhì)或載體)而言廣泛地指示細(xì)胞、核酸、蛋白質(zhì)或載體已藉由引入異源核酸或蛋白質(zhì)或改變?cè)怂峄虻鞍踪|(zhì)而得到修飾，或細(xì)胞源自經(jīng)如此修飾之細(xì)胞。因此，舉例而言，重組細(xì)胞表現(xiàn)并非見(jiàn)于原生(非重組)形式之細(xì)胞內(nèi)之基因或表現(xiàn)以其它方式異常表現(xiàn)、低表現(xiàn)或根本不表現(xiàn)之原生基因。
[0183]如本文所用之「特異性(或選擇性)結(jié)合」至抗體或「特異性(或選擇性)免疫反應(yīng)性」或「特異性相互作用或結(jié)合」廣泛地系關(guān)于蛋白質(zhì)或肽(或其它抗原決定基)，在一些實(shí)施例中系關(guān)于決定異源蛋白質(zhì)及其它生物制劑群體中該蛋白質(zhì)之存在的結(jié)合反應(yīng)。舉例而言，在指定免疫分析條件下，指定抗體與特定蛋白質(zhì)之結(jié)合為背景(非特異性信號(hào))之至少兩倍且指定抗體不實(shí)質(zhì)上以顯著量結(jié)合至樣品中存在之其它蛋白質(zhì)。通常，特異性或選擇性反應(yīng)將為背景信號(hào)或噪聲的至少兩倍且更通常為背景的約10至100倍以上。
[0184]如本文所用之「可特異性雜交」及「互補(bǔ)」廣泛地指核酸可藉由傳統(tǒng)沃森-可瑞克(Watson-Crick)或其它非傳統(tǒng)類型與另一核酸序列形成氫鍵。核酸分子與其互補(bǔ)序列之結(jié)合自由能足以允許發(fā)揮核酸之相關(guān)功能，例如RNAi活性。對(duì)核酸分子之結(jié)合自由能的測(cè)定在此項(xiàng)技術(shù)中為熟知的。參見(jiàn)例如Turner等人，(1987)CSH Symp.Quant.Biol.LU:123-33 ;Frier 等人，(1986) PNAS83:9373-77 ; Turner 等人，(1987) J.Am.Chem.Soc.109:3783-85。互補(bǔ)百分比指示核酸分子中可與第二核酸序列形成氫鍵(例如沃森-可瑞克堿基配對(duì))的連續(xù)殘基之百分比(例如10個(gè)中有約至少5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)、10 個(gè)為約至少 50%、60%、70%、80%、90% 及 100% 互補(bǔ)(包括正好為 50%、60%、70%、80%、90% 及100%))。「完全互補(bǔ)」或100%互補(bǔ)廣泛地指核酸序列中所有連續(xù)殘基皆與第二核酸序列中之相同數(shù)目之連續(xù)殘基以氫鍵鍵結(jié)。「實(shí)質(zhì)性互補(bǔ)」系指聚核苷酸股展現(xiàn)約至少90%互補(bǔ) 性，排除聚核苷酸股中經(jīng)選為非互補(bǔ)之區(qū)域(諸如突出物)。特異性結(jié)合需要足夠之互補(bǔ)度以避免寡聚化合物在需要特異性結(jié)合之條件下，亦即在活體內(nèi)分析或治療性處理的狀況下于生理?xiàng)l件下，或在活體外分析的狀況下于進(jìn)行分析之條件下非特異性結(jié)合至非目標(biāo)序列。非目標(biāo)序列通常有至少5個(gè)核苷酸不同。
[0185]如本文所用之疾病之「體征」廣泛地指可在檢查患者時(shí)發(fā)現(xiàn)的任何指示疾病之異常；客觀疾病跡象，其與癥狀相反，癥狀為疾病之主觀跡象。
[0186]如本文所用之「固體支撐物」、「支撐物」及「基質(zhì)」廣泛地指提供可連接另一物質(zhì)之固體或半固體結(jié)構(gòu)的任何物質(zhì)，包括(但不限于)平滑支撐物(例如金屬、玻璃、塑料、硅及陶瓷表面)以及刻花及多孔材料。
[0187]如本文所用之「?jìng)€(gè)體」廣泛地指適于根據(jù)本發(fā)明加以治療的任一者，包括(但不限于)禽類及哺乳動(dòng)物個(gè)體且較佳為哺乳動(dòng)物。本發(fā)明之哺乳動(dòng)物包括(但不限于)狗、貓、牛、公山羊、馬、綿羊、豬、嚙齒動(dòng)物(例如大鼠及小鼠)、兔類動(dòng)物、靈長(zhǎng)類動(dòng)物、人類。任何需要根據(jù)本發(fā)明治療之哺乳動(dòng)物個(gè)體為適合的。兩種性別及處于任何發(fā)育階段(亦即新生兒、嬰兒、青少年、青年期、成年)之人類個(gè)體可根據(jù)本發(fā)明來(lái)治療。亦可出于獸醫(yī)學(xué)目的及出于藥物篩選及藥物研發(fā)目的對(duì)動(dòng)物個(gè)體，尤其哺乳動(dòng)物個(gè)體，諸如小鼠、大鼠、狗、貓、牛、山羊、綿羊及馬實(shí)施本發(fā)明?！?jìng)€(gè)體」可與「患者」互換使用。
[0188]如本文所用之疾病之「癥狀」廣泛地指由患者所遭受且指示疾病的相對(duì)于正常結(jié)構(gòu)、功能或感覺(jué)的任何病態(tài)現(xiàn)象或偏差。
[0189]如本文所用之「T細(xì)胞」廣泛地指⑶4+T細(xì)胞及⑶8+T細(xì)胞。術(shù)語(yǔ)T細(xì)胞亦包括第I型輔助T細(xì)胞及第2型輔助T細(xì)胞。
[0190]如本文所用之「療法」、「治療性」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」廣泛地指治療疾病、阻止或減少疾病或其臨床癥狀產(chǎn)生，及/或減輕疾病、使得疾病或其臨床癥狀消退。療法涵蓋防治、治療、醫(yī)冶、減少、減輕及/或緩解疾病、疾病之體征及/或癥狀。療法涵蓋減輕具有進(jìn)行性疾病體征及/或癥狀(例如炎癥、疼痛)之患者的體征及/或癥狀。療法亦涵蓋「防治」。術(shù)語(yǔ)「減少」出于療法之目的廣泛地指體征及/或癥狀在臨床上顯著減少。療法包括治療復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)性體征及/或癥狀(例如炎癥、疼痛)。療法涵蓋(但不限于)防止體征及/或癥狀在任何時(shí)候出現(xiàn)以及減少現(xiàn)有體征及/或癥狀及減少或消除現(xiàn)有體征及/或癥狀。療法包括治療慢性疾病(「維持」)及急性疾病。舉例而言，治療包括治療或預(yù)防體征及/或癥狀(例如炎癥、疼痛)復(fù)發(fā)或反復(fù)。
[0191]如本文所用之「可變區(qū)」或「VR」廣泛地指抗體中各對(duì)輕鏈與重鏈內(nèi)直接與抗體結(jié)合至抗原有關(guān)的域。各重鏈在一端具有可變域(Vh)，繼之以多個(gè)恒定域。各輕鏈在一端具有可變域(')且在其另一端具有恒定域；輕鏈之恒定域與重鏈之第一恒定域?qū)?zhǔn)，且輕鏈可變域與重鏈之可變域?qū)?zhǔn)。
[0192]如本文所用之「載體」廣泛地指一種核酸分子能夠轉(zhuǎn)運(yùn)其所連接之另一核酸分子。一類載體為「質(zhì)體」，其系指當(dāng)中可接合其它DNA段之環(huán)狀雙股DNA環(huán)。另一類載體為病毒載體，其中其它DNA段可接合至病毒基因組中。某些載體能夠在引入有其之宿主細(xì)胞中自主復(fù)制(例如，具有細(xì)菌復(fù)制起點(diǎn)之細(xì)菌載體及游離型哺乳動(dòng)物載體)。其它載體(例如，非游離型哺乳動(dòng)物載體)在引入宿主細(xì)胞中之后整合至宿主細(xì)胞之基因組中，且藉此與宿主基因組一起加以復(fù)制。此外，某些載體能夠?qū)б淇刹僮鞯剡B接之基因表現(xiàn)。該等載體在本文中稱作「重組表現(xiàn)載體」或簡(jiǎn)稱為「表現(xiàn)載體」。一般而言，在重組DNA技術(shù)中具效用之表現(xiàn)載體通常呈質(zhì)體形式。在本說(shuō)明書(shū)中，「質(zhì)體」與「載體」可互換使用，因?yàn)橘|(zhì)體為載體之最常用形式。然而，本發(fā)明意 欲包括發(fā)揮等同功能之其它形式之表現(xiàn)載體，諸如病毒載體(例如，復(fù)制缺陷反轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒及腺相關(guān)病毒)。技術(shù)及程序一般根據(jù)此項(xiàng)技術(shù)中熟知之習(xí)知方法且如貫穿本說(shuō)明書(shū)所引用及論述之各種一般及更特定的參考文獻(xiàn)中所述來(lái)進(jìn)行。參見(jiàn)例如 Sambrook 等人，(2001)Molec.Cloning:Lab.Manual [第 3 版]Cold SpringHarbor Laboratory Press。可對(duì)重組DNA、寡核苷酸合成及組織培養(yǎng)以及轉(zhuǎn)型(例如電穿孔、脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染)使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)?？筛鶕?jù)制造商說(shuō)明書(shū)或如此項(xiàng)技術(shù)中通常所達(dá)成或如本文所述進(jìn)行酶促反應(yīng)及純化技術(shù)。關(guān)于本文所述之分析化學(xué)、合成有機(jī)化學(xué)以及醫(yī)學(xué)及醫(yī)藥化學(xué)所用之命名法以及上述方面之實(shí)驗(yàn)室程序及技術(shù)為此項(xiàng)技術(shù)中熟知且通常使用者。可使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行化學(xué)合成、化學(xué)分析、藥物制備、調(diào)配及傳遞以及治療患者。
[0193]NK 細(xì)胞抑制性受體 KIR2DL1、KIR2DL2 及 KIR2DL3
[0194]KIR為細(xì)胞表面醣蛋白，包含I至3個(gè)細(xì)胞外免疫球蛋白樣域，其由某些T細(xì)胞以及大部分人類NK細(xì)胞所表現(xiàn)。多種KIR經(jīng)充分表征(參見(jiàn)例如Carrington及Norman, The KIR Gene Cluster, 2003年5月28日，可經(jīng)由國(guó)家生物技術(shù)信息中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)網(wǎng)站得到)。人類 KIR 包括KIR2DL及KIR3DL(KIR亦可以各種其它名稱來(lái)提及，諸如CD158el、CD158k、CD158z、p58KIRCD158el(p70)、CD244)。參見(jiàn)例如美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)案第2004/0038894號(hào)；Radaev等人,Annu.Rev.Biophys.Biomol.Struct., 32:93-114(2003) ；Cerweknka 等人,Nat.Rev.Immunol.1:41-49(2001) ；Farag 等人,Expert Opin.Biol.Ther., 3 (2):237-250 (2003)；Biassoni 等人，J.Cell.Mol.Med.，7 (4): 376-387 (2003)；及 Warren 等人，BritishJ.Haematology, 121:793-804(2003)，其各自據(jù)此以全文引用之方式并入本文中。多種KIR之結(jié)構(gòu)已經(jīng)闡明且揭示此等蛋白質(zhì)之間有顯著結(jié)構(gòu)相似性。參見(jiàn)例如Radaev等人(同上)。
[0195]KIR可在結(jié)構(gòu)上以及功能上進(jìn)行分類。舉例而言，大部分KIR具有兩個(gè)Ig結(jié)構(gòu)域(58kDa KIR2D KIR)，而其它者具有三個(gè)Ig結(jié)構(gòu)域(70kDa KIR3D KIR)(有時(shí)分別稱為p58及P70分子)。KIR之胞質(zhì)尾區(qū)長(zhǎng)度亦不同。通常，具有相對(duì)較長(zhǎng)胞質(zhì)尾區(qū)(L)之KIR傳遞抑制性信號(hào)，而具有短胞質(zhì)尾區(qū)(S)之KIR可活化NK或T細(xì)胞反應(yīng)。對(duì)KIR之命名因此可基于細(xì)胞外域數(shù)目(KIR2D或KIR3D)及胞質(zhì)尾區(qū)是否長(zhǎng)(KIR2DL或KIR3DL)抑或短(KIR2DS或KIR3DS)。關(guān)于KIR之其它命名信息提供于以下[實(shí)施方式]中?！窴IR家族」之一些成員為NKCAR，或更尤其為「KAR」(例如KIR2DS2及KIR2DS4);其通常包含一或多個(gè)與具有免疫刺激基元(ITAM)之接附分子(例如DAP12)締合之帶電荷跨膜殘基(例如Lys)。抑制性KIR之細(xì)胞質(zhì)內(nèi)部分通常包含一或多個(gè)募集磷酸酶之ITIM。抑制性KIR結(jié)合至HLA分子之a(chǎn) 1/CI2域。抑制性KIR看似并非通常需要與接附分子締合以具活性。除非另外說(shuō)明，否則諸如「KIR」及其類似術(shù)語(yǔ)之術(shù)語(yǔ)指「KIR家族」之KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3成員且諸如「KARJ及其類似術(shù)語(yǔ)之術(shù)語(yǔ)指「KIR家族」之NKCAR成員。
[0196]KIR可結(jié)合MHC-1分子(例如某些第I類HLA異型)，通常引起對(duì)抗且可能超過(guò)刺激活化信號(hào)之負(fù)信號(hào)傳遞至NK細(xì)胞，從而阻止NK細(xì)胞殺死相關(guān)潛在標(biāo)靶細(xì)胞(顯然經(jīng)由ITIM磷酸化及酪氨酸磷酸酶(例如含有SH2域之蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶，諸如SHP-1及SHP-2)募集，引起PTK (例如Syk、TcR及/或ZAP70)去磷酸化及/或LAT/PLC復(fù)合物形成，抑制及連帶破壞ITAM級(jí)聯(lián))。由于病毒常抑制第I類MHC在其所感染之細(xì)胞中表現(xiàn)，所以該等受病毒感染之細(xì)胞變得易被NK細(xì)胞殺死。由于癌細(xì)胞之第I類MHC表現(xiàn)亦常有減少或無(wú)，所以此等細(xì)胞亦會(huì)變得易被NK細(xì)胞殺死。感染之細(xì)胞亦可在糖基化方面改變結(jié)合于MHC中之蛋白質(zhì)。若此發(fā)生，則細(xì)胞表現(xiàn)之MHC-1:蛋白質(zhì)復(fù)合物將被改變。若NK相關(guān)KIR不能結(jié)合至此等「外來(lái)」復(fù)合物，則不能產(chǎn)生抑制性信號(hào)，且將進(jìn)行溶解。
[0197]所有確定之抑制性KIR看似與HLA/MHC抗原之不同子集相互作用，視KIR亞型而定。在人類中，具有兩個(gè)Ig結(jié)構(gòu)域之KIR(KIR2D)識(shí)別HLA-C異型:KIR2DL2(原先稱作P58.2)且密切相關(guān)基因產(chǎn)物KIR2DL3皆識(shí)別第I組HLA-C異型(Cwl、Cw3、Cw7及Cw8)所共有之抗原決定基，而KIR2DL1 (p58.1)識(shí)別相應(yīng)第2組HLA-C異型(Cw2、Cw4、Cw5及Cw6)所共有之抗原決定基。KIR2DL1之特異性看似由第2組HLA-C對(duì)偶基因之位置80上之Lys殘基的存在所決定。KIR2DL2及KIR2DL3識(shí)別看似由位置80上Asn殘基之存在所決定。實(shí)質(zhì)上大部分HLA-C對(duì)偶基因在位置80上具有Asn或Lys殘基。一種具有三個(gè)Ig結(jié)構(gòu)域之KIR(KIR3DL1 (p70))識(shí)別HLA_Bw4對(duì)偶基因所共有之抗原決定基。最終，具有三個(gè)Ig結(jié)構(gòu)域之分子的均二聚體(KIR3DL2(pl40))識(shí)別HLA-A3及HLA-A11。
[0198]任一類型(活化或抑制性)之個(gè)別MHC-1特異性NK細(xì)胞受體通常不與所有第I類MHC分子相互作用，但特異性結(jié)合至某些異型(由單個(gè)基因座之不同變異體編碼之蛋白質(zhì))。此外，個(gè)別NK細(xì)胞可表現(xiàn)彼此獨(dú)立地起作用之多種不同之抑制性及/或活化受體。舉例而言，在人類中，單個(gè)個(gè)體體內(nèi)NK細(xì)胞間在存在或不存在既定KIR方面有所不同。在人類中亦存在相對(duì)高程度之KIR多形現(xiàn)象，其中某些KIR分子存在于一些而非所有個(gè)體體內(nèi)。盡管KIR及其它識(shí)別MHC之抑制性受體可由NK細(xì)胞共同表現(xiàn)，但在任何既定個(gè)體之NK譜系中，通常存在表現(xiàn)單個(gè)KIR之細(xì)胞；因此，此后一類型之NK細(xì)胞之相應(yīng)NK細(xì)胞活性僅被表現(xiàn)特異性MHC-1對(duì)偶基因群之細(xì)胞抑制。實(shí)際上，新近對(duì)群體內(nèi)KIR基因型多樣性程度之評(píng)估表明〈0.24%之無(wú)關(guān)個(gè)體預(yù)期具有相同基因型。最常見(jiàn)白種人單純型「A」單純型(約47%至59%之出現(xiàn)率)僅含有一個(gè)活化KIR基因(KIR2DS4)及六個(gè)抑制性KIR基因座(KIR3DL3、KIR2DL3、KIR2DL1、KIR2DL4、KIR3DL1 及 KIR3DL2)。剩余「B」單純型極為多樣化且含有2至5個(gè)活化KIR基因座(包括KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3及KIR2DS5)。
[0199]應(yīng)注意，KIR可用若干別名來(lái)稱呼，如此處在表1及表2中所反映:
[0200]表1-KIR 命名
[0201]`
【權(quán)利要求】
1.一種治療自體免疫病癥的方法，其包含投與有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
2.一種治療發(fā)炎病癥的方法，其包含投與有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
3.一種消除或減少與疾病病狀有關(guān)之T細(xì)胞數(shù)目的方法，其包含在表現(xiàn)KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之細(xì)胞存在下使該等T細(xì)胞與抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物接觸。
4.如權(quán)利要求3的方法，其中該等表現(xiàn)KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之細(xì)胞為NK細(xì)胞。
5.如權(quán)利要求3的方法，其系離體達(dá)成。
6.如權(quán)利要求3的方法，其在活體內(nèi)達(dá)成。
7.如權(quán)利要求3的方法，其中該等T細(xì)胞包括促發(fā)炎、活化及/或增殖性T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、浸潤(rùn)性T細(xì)胞及/或表現(xiàn)HLA-CW3及/或HLA-CW4之T細(xì)胞中之一或多者。
8.一種消除或減少與發(fā)炎病癥病理有關(guān)之T細(xì)胞數(shù)目的方法，其包含投與患有發(fā)炎病癥之個(gè)體可有效 減少該等T細(xì)胞數(shù)目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
9.一種消除或減少與自體免疫病癥病理有關(guān)之T細(xì)胞數(shù)目的方法，其包含投與患有自體免疫病癥之個(gè)體可有效減少該等T細(xì)胞數(shù)目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
10.如權(quán)利要求8或9的方法，其中該等T細(xì)胞包含活化及/或增殖性T細(xì)胞、⑶4+T細(xì)胞、促發(fā)炎T細(xì)胞及/或表現(xiàn)HLA-CW3及/或HLA-CW4之T細(xì)胞。
11.如權(quán)利要求8、9或10的方法，其中該等T細(xì)胞包括以下一或多者:循環(huán)中之T細(xì)胞；患病或發(fā)炎組織中所包含之T細(xì)胞；浸潤(rùn)性T細(xì)胞；已浸潤(rùn)于疾病組織中之T細(xì)胞；滑膜關(guān)節(jié)組織或滑液中所包含之T細(xì)胞；或中樞神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)腸或皮膚組織中所包含之T細(xì)胞。
12.如權(quán)利要求8至11中任一項(xiàng)之方法，其中該個(gè)體患有至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)之疾病。
13.—種活體內(nèi)消除或減少與發(fā)炎或自體免疫病癥病理有關(guān)之活化及/或增殖性T細(xì)胞數(shù)目的方法，其包含投與患有發(fā)炎或自體免疫病癥之個(gè)體可有效減少該等T細(xì)胞數(shù)目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
14.一種消除或減少與發(fā)炎或自體免疫病癥病理有關(guān)之CD4+T細(xì)胞數(shù)目的方法，其包含投與患有發(fā)炎或自體免疫病癥之個(gè)體可有效減少該等T細(xì)胞數(shù)目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
15.一種消除或減少促發(fā)炎T細(xì)胞數(shù)目的方法，其包含投與患有發(fā)炎或自體免疫病癥之個(gè)體可有效減少該等T細(xì)胞數(shù)目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
16.如權(quán)利要求13、14或15中任一項(xiàng)的方法，其中該疾病至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)。
17.一種消除或減少浸潤(rùn)性T細(xì)胞數(shù)目的方法，其包含投與患有發(fā)炎或自體免疫病癥之個(gè)體可有效減少該等T細(xì)胞數(shù)目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
18.如權(quán)利要求17之方法，其中該疾病至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)。
19.如權(quán)利要求17之方法，其中該等浸潤(rùn)性T細(xì)胞包括以下一或多者:已浸潤(rùn)于疾病組織中之細(xì)胞、已浸潤(rùn)于滑膜關(guān)節(jié)組織或滑液中之細(xì)胞，或已浸潤(rùn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)腸或皮膚組織中之細(xì)胞。
20.一種消除或減少表現(xiàn)HLA-CW3及/或HLA-CW4之T細(xì)胞數(shù)目的方法，其包含投與患有發(fā)炎或自體免疫病癥之個(gè)體可有效減少該等T細(xì)胞數(shù)目之量的抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
21.如權(quán)利要求20之方法，其中該等T細(xì)胞至少部分介導(dǎo)該病癥。
22.—種治療發(fā)炎病癥的方法，其包含:(a)確定個(gè)體是否患有發(fā)炎病癥；及(b)若該個(gè)體患有發(fā)炎病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個(gè)體。
23.一種治療自體免疫病癥的方法，其包含:(a)確定個(gè)體是否患有自體免疫病癥；及(b)若該個(gè)體患有自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個(gè)體。
24.一種治療發(fā)炎病癥的方法，其包含:(a)確定個(gè)體是否患有至少部分由T細(xì)胞介導(dǎo)之發(fā)炎病癥，及(b)若該個(gè)體患有至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)之發(fā)炎病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個(gè)體。
25.如權(quán)利要求24的方法，其中該等T細(xì)胞包括以下一或多者:促發(fā)炎、活化及/或增殖性T細(xì)胞、循環(huán)中之T細(xì)胞或患病或發(fā)炎組織中之T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、浸潤(rùn)性T細(xì)胞及/或表現(xiàn)HLA_cw3及/或HLA_cw4之T細(xì)胞。
26.一種治療自體免疫病癥的方法，其包含:(a)確定個(gè)體是否患有至少部分由T細(xì)胞介導(dǎo)之自體免疫病癥 '及(b)若該個(gè)體患有至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)之自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個(gè)體。
27.如權(quán)利要求26之方法，其中該等T細(xì)胞包括以下一或多者:促發(fā)炎、活化及/或增殖性T細(xì)胞、循環(huán)中之T細(xì)胞或患病或發(fā)炎組織中之T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、浸潤(rùn)性T細(xì)胞及/或表現(xiàn)HLA_cw3及/或HLA_cw4之T細(xì)胞。
28.一種治療個(gè)體之發(fā)炎疾病的方法，其包含:(a)評(píng)估個(gè)體之發(fā)炎疾病之存在、階段及/或進(jìn)展；及(b)投與該個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
29.一種治療個(gè)體之自體免疫疾病的方法，其包含:(a)評(píng)估個(gè)體之自體免疫疾病之存在、階段及/或進(jìn)展；及(b)投與該個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
30.如權(quán)利要求28或29之方法，其中該方法包含評(píng)估個(gè)體之疾病的存在、階段及/或進(jìn)展，其包含分析自體抗體、CRP、任何蛋白水解酶、發(fā)炎介體或進(jìn)行性炎癥之標(biāo)記的含量。
31.如權(quán)利要求28或29的方法，其中若確定該個(gè)體適于用抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療，則投與該個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
32.—種治療個(gè)體之發(fā)炎疾病的方法，其包含:(a)確定該個(gè)體是否確診有發(fā)炎疾??；及(b)若該個(gè)體確診有發(fā)炎疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
33.一種治療個(gè)體之自體免疫疾病的方法，其包含:(a)確定該個(gè)體是否確診有自體免疫疾病 '及(b)若該個(gè)體確診有自體免疫疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
34.一種治療個(gè)體之發(fā)炎疾病的方法，其包含(a)確定該個(gè)體是否正經(jīng)歷發(fā)炎疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)；及(b)若該個(gè)體經(jīng)歷發(fā)炎疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)，則投與該個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
35.一種治療個(gè)體之自體免疫疾病的方法，其包含(a)確定該個(gè)體是否正經(jīng)歷自體免疫疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā) '及(b)若該個(gè)體經(jīng)歷自體免疫疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)，則投與該個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
36.一種治療個(gè)體之發(fā)炎疾病的方法，其包含(a)確定該個(gè)體是否患有特征在于存在T細(xì)胞之發(fā)炎疾病 '及(b)若該個(gè)體患有特征在于存在該等T細(xì)胞之發(fā)炎疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
37.一種治療個(gè)體之自體免疫疾病的方法，其包含(a)確定該個(gè)體是否患有特征在于存在T細(xì)胞之自體免疫疾??；及(b)若該個(gè)體患有特征在于存在該等T細(xì)胞之自體免疫疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
38.如權(quán)利要求3 6或37的方法，其中該等T細(xì)胞可為活化及/或增殖性T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、促發(fā)炎T細(xì)胞、浸潤(rùn)性T細(xì)胞及/或表現(xiàn)HLA-CW3及/或HLA-CW4之T細(xì)胞。
39.一種治療正經(jīng)歷發(fā)炎疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)之個(gè)體的方法，其包含投與該個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
40.如權(quán)利要求39的方法，其中該個(gè)體確診有發(fā)炎疾病。
41.一種治療正經(jīng)歷自體免疫疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)之個(gè)體的方法，其包含投與該個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
42.如權(quán)利要求41的方法，其中該個(gè)體患有自體免疫發(fā)炎疾病。
43.一種治療個(gè)體的方法，其包含:(a)確定個(gè)體是否患有發(fā)炎或自體免疫病癥；及(b)若該個(gè)體患有發(fā)炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個(gè)體。
44.一種治療個(gè)體的方法，其包含:(a)確定個(gè)體是否患有至少部分由T細(xì)胞介導(dǎo)之發(fā)炎或自體免疫病癥；及(b)若該個(gè)體患有至少部分由該等T細(xì)胞介導(dǎo)之發(fā)炎或自體免疫病癥，則用有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物治療該個(gè)體。
45.一種治療個(gè)體的方法，其包含:(a)評(píng)估個(gè)體之發(fā)炎或自體免疫疾病之存在、階段及/或進(jìn)展；及(b)投與該個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
46.一種治療個(gè)體的方法，其包含:(a)確定該個(gè)體是否確診有發(fā)炎或自體免疫疾病 '及(b)若該個(gè)體確診有發(fā)炎或自體免疫疾病，則投與該患者有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
47.一種治療個(gè)體的方法，其包含:(a)確定該個(gè)體是否正經(jīng)歷發(fā)炎或自體免疫疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā) '及(b)若該個(gè)體經(jīng)歷發(fā)炎或自體免疫疾病之發(fā)作、危象、惡化或突發(fā)，則投與該個(gè)體有效量之抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物。
48.如權(quán)利要求1至47中任一項(xiàng)的方法，其中該化合物為抗體、抗體片段、肽、糖苷生物堿、反義核酸、核糖核酸酶、類視黃素、高親和性多聚體(avemir)、小分子或其任何組合。
49.如權(quán)利要求1至47中任一項(xiàng)的方法，其中該個(gè)體患有由T細(xì)胞介導(dǎo)之發(fā)炎或自體免疫病癥。
50.如權(quán)利要求1、9、13、14、15、17、20、23、26、29、33、35、37、41 及 43 至 47 中任一項(xiàng)的方法，其中該自體免疫病癥為后天免疫缺乏癥候群(AIDS)、后天脾萎縮、急性前葡萄膜炎、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、急性壞死性出血性腦白質(zhì)炎、急性或慢性竇炎、急性化膿性腦膜炎(或其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)炎病癥)、急性嚴(yán)重炎癥、艾迪森氏病(Addison’s disease)、腎上腺炎、成人發(fā)作型糖尿病(第II型糖尿病)、成人發(fā)作型特發(fā)性副甲狀腺低能癥(AOIH)、無(wú)Y球蛋白血癥、顆粒球缺乏癥、血管炎病(包括血管炎(包括大血管血管炎(包括風(fēng)濕性多肌痛及巨細(xì)胞性(高安氏(Takayasu’ s))關(guān)節(jié)炎))、過(guò)敏病狀、過(guò)敏性接觸性皮炎、過(guò)敏性皮炎、過(guò)敏性肉芽腫性血管炎、過(guò)敏病癥、過(guò)敏性神經(jīng)炎、過(guò)敏反應(yīng)、斑形脫發(fā)、全秀、阿爾波特氏癥候群(Alport’s syndrome)、肺泡炎(例如過(guò)敏性肺泡炎及纖維化肺泡炎)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、淀粉樣變性、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS ;葛雷克氏病(Lou Gehrig’s disease))、嗜伊紅血球相關(guān)病癥(例如嗜伊紅血球增多)、全身性過(guò)敏反應(yīng)、僵直性脊椎炎、血管擴(kuò)張、抗體介導(dǎo)之腎炎、抗-GBM/抗-TBM腎炎、抗原-抗 體復(fù)合物介導(dǎo)之疾病、抗絲球體基底膜病、抗-磷脂抗體癥候群、抗磷脂癥候群(APS)、口瘡、口瘡性口炎、再生不能性貧血、心律不整、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈硬化病癥、關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，諸如急性關(guān)節(jié)炎、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、慢性漸進(jìn)性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、蛔蟲(chóng)病、曲霉腫(或含有嗜伊紅血球之肉芽腫)、曲菌病、無(wú)精液癥(aspermiogenese)、哮喘(例如支氣管哮喘(asthma bronchi ale/bronchial asthma)及自體免疫哮喘)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)管擴(kuò)張癥、共濟(jì)失調(diào)硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、自閉癥、自體免疫血管性水腫、自體免疫再生不能性貧血、自體免疫萎縮性胃炎、自體免疫糖尿病、睪丸及卵巢之自體免疫疾病(包括自體免疫睪丸炎及卵巢炎)、與膠原病有關(guān)之自體免疫病癥、自體免疫自主神經(jīng)障礙、自體免疫耳部疾病(例如自體免疫內(nèi)耳疾病(AGED))、自體免疫內(nèi)分泌疾病(包括甲狀腺炎，諸如自體免疫甲狀腺炎)、自體免疫腸病癥候群、自體免疫性腺衰竭、自體免疫聽(tīng)力喪失、自體免疫溶血、自體免疫肝炎、自體免疫肝臟病癥、自體免疫高脂質(zhì)血癥、自體免疫免疫缺乏癥、自體免疫內(nèi)耳疾病(AIED)、自體免疫心肌炎、自體免疫嗜中性球減少癥、自體免疫胰臟炎、自體免疫多內(nèi)分泌病、第I型自體免疫多腺體癥候群、自體免疫視網(wǎng)膜病、自體免疫血小板減少性紫癜(ATP)、自體免疫甲狀腺病、自體免疫蕁麻疹、自體免疫介導(dǎo)之胃腸疾病、軸突及神經(jīng)元神經(jīng)病、巴婁病(Balo disease)、白塞氏病(Behcet’sdisease)、良性家族性及缺血再灌注損傷、良性淋巴球性血管炎、伯格氏病(Berger’sdisease) (IgA 腎病)、養(yǎng)鳥(niǎo)者肺(bird-fancier’s lung)、失明、伯克氏病(Boeck’ sdisease)、阻塞性細(xì)支氣管炎(非移植)伴有 NSIP (bronchiolitisobliterans (non-transplant) vs NSIP)、支氣管炎、支氣管肺炎曲菌病、布魯頓氏癥候群(Bruton’s syndrome)、大皰性類天皰瘡、卡普蘭氏癥候群(Cap I an’s syndrome)、心肌病、心血管缺血、卡斯曼氏癥候群(Castleman’s syndrome)、乳糜灣、脂肪便癥(麩質(zhì)性腸病)、小腦退化、大腦缺血及伴有血管形成之疾病、恰加斯氏病(Chagas disease)、通道病(例如癲癇癥)、CNS通道病、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、脈絡(luò)膜炎、自體免疫血液學(xué)病癥、慢性活動(dòng)性肝炎或自體免疫慢性活動(dòng)性肝炎、慢性接觸性皮炎、慢性嗜伊紅血球肺炎、慢性疲勞癥候群、慢性肝炎、慢性過(guò)敏性肺炎、慢性發(fā)炎性關(guān)節(jié)炎、慢性發(fā)炎性髓鞘脫失多神經(jīng)病(CIDP)、慢性難治炎癥、慢性黏膜與皮膚性念珠菌病、慢性神經(jīng)病(例如IgM多神經(jīng)病或IgM介導(dǎo)之神經(jīng)病)、慢性阻塞性氣管疾病、慢性肺部發(fā)炎疾病、慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎(CRMO)、慢性甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis))或亞急性甲狀腺炎、徹奇-斯全司癥候群(Churg-Strausssyndrome)、瘢痕性類天皰瘡/良性黏膜類天皰瘡、CNS發(fā)炎病癥、CNS血管炎、腹腔病、柯剛氏癥侯群(Cogans syndrome)、冷凝集素病、息肉狀結(jié)腸炎、結(jié)腸炎(諸如潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis/colitis ulcerosa)、膠原性結(jié)腸炎)、涉及T細(xì)胞浸潤(rùn)及慢性發(fā)炎反應(yīng)之病狀、先天性心臟傳導(dǎo)阻滯、先天性風(fēng)疫感染、庫(kù)姆氏陽(yáng)性貧血(Coombs positiveanemia)、冠狀動(dòng)脈疾病、科沙奇病毒性心肌炎(Coxsackie myocarditis)、CREST癥候群(鈣質(zhì)沉著、雷諾氏現(xiàn)象(Raynaud’s phenomenon))、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、冷球蛋白血癥、庫(kù)欣氏癥候群(Cushing’s syndrome)、睫狀體炎(例如慢性睫狀體炎、異時(shí)性睫狀體炎、虹膜睫狀體炎或福斯氏睫狀體炎(Fuch’ s cyclitis))、囊腫性纖維化、細(xì)胞激素誘發(fā)之毒性、聾癥、退化性關(guān)節(jié)炎、髓鞘脫失疾病(例如自體免疫髓鞘脫失疾病)、髓鞘脫失神經(jīng)病、登革熱(dengue)、皰疹樣皮炎及異位性皮炎、皮炎(包括接觸性皮炎)、皮肌炎、具有急性發(fā)炎組分之皮膚病、德維克氏病(Devic’s disease)(視神經(jīng)脊髓炎)、糖尿病性大動(dòng)脈病癥、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、戴-布二氏貧血(Diamond Blackfananemia)、彌漫性間質(zhì)性肺纖維化、擴(kuò)張型心肌病、盤(pán)狀狼瘡、涉及白血球滲出之疾病、卓斯勒癥候群(Dressier，s syndrome)、杜普伊特倫氏攣縮(Dupuytren，s contracture)、?？刹《靖腥?echovirus infection)、濕疫(包括過(guò)敏性或異位性濕疫)、腦炎(諸如羅氏腦炎(Rasmussen’s encephalitis)及邊緣葉及/或腦干腦炎)、腦脊髓炎(例如過(guò)敏性腦脊髓炎(allergic encephalomyelitis/encephalomyelitis allergica)及實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦脊髓炎(EAE))、動(dòng)脈內(nèi)膜增生、心內(nèi)膜炎、內(nèi)分泌性眼病、子宮內(nèi)膜異位癥、心內(nèi)膜心肌纖維化、晶狀體過(guò)敏性眼內(nèi)炎(endo phthalmia phacoanaphyIactica)、眼內(nèi)炎、過(guò)敏性腸炎、嗜伊紅血球增多-肌痛癥候群、嗜伊紅血球性筋膜炎、流行性角膜結(jié)膜炎、后天性大皰性表皮松懈(EBA)、鞏膜外層、鞏膜外層炎、埃-巴二氏病毒感染(Epstein-Barr virus infection)、持久性隆起性紅斑、多形紅斑、麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、胎兒紅血球母細(xì)胞增多癥、食道運(yùn)動(dòng)功能障礙(esophageal dysmotility)、原發(fā)性混合型冷球蛋白血癥、篩骨、伊文氏癥候群(Evan’s syndrome)、實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦脊髓炎(EAE)、因子VIII缺乏癥、農(nóng)民肺(farmer’s lung)、風(fēng)濕熱、費(fèi)爾提氏癥候群(Felty’s syndrome)、肌肉纖維疼痛、纖維化肺泡炎、絲蟲(chóng)病、局部區(qū)段性絲球體硬化癥(FSGS)、食物中毒、額葉萎縮、胃萎縮、巨細(xì)胞性關(guān)節(jié)炎(顳關(guān)節(jié)炎)、巨細(xì)胞性肝炎、巨細(xì)胞性多肌痛、絲球體腎炎、伴有及不伴有腎病癥候群之絲球體腎炎(GN)(諸如慢性或急性絲球體腎炎(例如原發(fā)性GN))、古德帕斯徹氏癥候群(Goodpasture’s syndrome)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、顆粒球輸注相關(guān)癥候群、肉芽腫病(包括淋巴瘤樣肉芽腫病)、伴有多血管炎之肉芽腫病(GPA)、肉芽腫性葡萄膜炎、格雷氏病(Grave’sdisease)、古立安-白瑞癥候群(Guillain-Barre syndrome)、點(diǎn)狀牛皮癖、陣發(fā)性血紅素尿、黑-里二氏病(Hamman-Ri ch’s disease)、橋本氏病(Hashimoto，s disease)、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、血色病、溶血性貧血或免疫性溶血性貧血(包括自體免疫溶血性貧血(AIHA))、溶血性貧血、A型血友病、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠皰疹、人類免疫缺乏病毒(HIV)感染、痛覺(jué)過(guò)敏、低Y球蛋白血癥、性腺低能癥、副甲狀腺低能癥、特發(fā)性尿崩癥、特發(fā)性面癱、特發(fā)性甲狀腺功能低下、特發(fā)性IgA腎病、特發(fā)性膜性GN或特發(fā)性膜性腎病、特發(fā)性腎病癥候群、特發(fā)性肺纖維化、特發(fā)性口炎性腹瀉、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、IgA腎病、IgE介導(dǎo)之疾病(例如全身性過(guò)敏反應(yīng)以及過(guò)敏性及異位性鼻炎)、IgG4相關(guān)硬化性疾病、局部回腸炎、免疫復(fù)合物腎炎、與由細(xì)胞激素及T-淋巴球介導(dǎo)之急性及遲發(fā)型過(guò)敏癥有關(guān)之免疫反應(yīng)、免疫介導(dǎo)之GN、免疫調(diào)節(jié)性脂蛋白(包括成人或急性呼吸窘迫癥候群(ARDS))、包涵體肌炎、感染性關(guān)節(jié)炎、由抗精原細(xì)胞抗體所致之不孕癥、全部或部分葡萄膜炎癥、發(fā)炎性腸病(IBD)、發(fā)炎性過(guò)度增殖性皮膚疾病、發(fā)炎性肌病、胰島素依賴型糖尿病(第I型)、胰島炎、間質(zhì)性膀胱炎、間質(zhì)性肺病、間質(zhì)肺纖維化、虹膜炎、缺血再灌注病癥、關(guān)節(jié)炎癥、青少年關(guān)節(jié)炎、青少年皮肌炎、青少年糖尿病、青少年發(fā)作型(第I型)糖尿病(包括兒童胰島素依賴型糖尿病(IDDM))、青少年發(fā)作型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、川崎氏癥候群(Kawasaki syndrome)、干燥性角膜結(jié)膜炎、錐蟲(chóng)病(kypanosomiasis)、藍(lán)伯-伊頓癥候群(Lambert-Eaton syndrome)、利什曼體病(leishmaniasis)、麻風(fēng)病、白血球減少癥、白血球黏附缺乏癥、白血球破碎性血管炎、白血球減少癥、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質(zhì)性結(jié)膜炎、線性IgA皮膚病、線性IgA疾病(LAD)、呂弗勒氏癥候群(Loffler’ ssyndrome)、類狼瘡性肝炎、狼瘡(包括腎炎、大腦炎、兒童、非腎、腎外、盤(pán)狀、脫發(fā))、狼瘡(SLE)、播散性紅斑狼瘡、萊姆關(guān)節(jié)炎(Lyme arthritis)、萊姆病、淋巴間質(zhì)性肺炎、痕疾、男性及女性自體免疫不孕癥、上頜骨病、中血管血管炎(包括川崎氏病及結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎)、膜狀增生性或膜增生性GN(MPGN)(包括第I型及第II型)及快速進(jìn)行性GN、膜性GN(膜性腎病)、美尼爾氏病(Meniere’s disease)、腦膜炎、顯微性結(jié)腸炎、顯微性多血管炎、偏頭 痛、微小腎病變、混合型結(jié)締組織病(MCTD)、感染性單核細(xì)胞增多癥、莫倫氏潰瘍(Mooren’ sulcer)、穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、多發(fā)性內(nèi)分泌衰竭、多器官損傷癥候群(諸如繼發(fā)于敗血癥、創(chuàng)傷或出血之多器官損傷癥候群)、多器官損傷癥候群、多發(fā)性硬化癥(MS)(諸如脊髓-眼MS)、多發(fā)性硬化癥、流行性腮腺炎、肌肉病癥、重癥肌無(wú)力(諸如胸腺瘤相關(guān)重癥肌無(wú)力)、重癥肌無(wú)力、心肌炎、肌炎、發(fā)作性睡病、壞死性小腸結(jié)腸炎及透壁性結(jié)腸炎，及自體免疫發(fā)炎性腸病；壞死性、皮膚或過(guò)敏性血管炎；新生兒狼瘡癥候群(NLE)、腎病、腎病癥候群、神經(jīng)疾病、視神經(jīng)脊髓炎(德維克氏)、視神經(jīng)脊髓炎、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、嗜中性球減少癥、非癌性淋巴球增多癥、非肉芽腫性葡萄膜炎、非惡性胸腺瘤、眼部及眼眶發(fā)炎病癥、眼部瘢痕性類天皰瘡、卵巢炎、交感神經(jīng)性眼炎、眼陣攣肌陣攣癥候群(OMS)、眼陣攣或眼陣攣肌陣攣癥候群(OMS)，及感覺(jué)神經(jīng)病、視神經(jīng)炎、肉芽腫性睪丸炎、骨關(guān)節(jié)炎、復(fù)發(fā)性風(fēng)濕病、胰臟炎、全部血球減少癥、PANDAS(與鏈球菌(Streptococcus)有關(guān)之兒童自體免疫神經(jīng)精神病癥)、腫瘤相關(guān)小腦退化、腫瘤相關(guān)癥候群；腫瘤相關(guān)癥候群，包括神經(jīng)腫瘤相關(guān)癥候群(例如藍(lán)伯-伊頓肌無(wú)力癥候群或伊頓-藍(lán)伯癥候群)；寄生物疾病，諸如利什曼原蟲(chóng)屬(Lesihmania);陣發(fā)性夜間血紅素尿(PNH)、帕-羅二氏癥候群(Parry Romberg syndrome)、睫狀體平坦部炎(周邊葡萄膜炎)、帕_特二氏癥候群(Parsonnage-Turner syndrome)、小病毒感染；類天皰瘡，諸如大皰性類天皰瘡及皮膚類天皰瘡；天皰瘡(包括尋常天皰瘡)、紅斑性天皰瘡、落葉狀天皰瘡、天皰瘡黏膜類天皰瘡、天皰瘡、消化性潰瘍、周期性麻痹、周邊神經(jīng)病、靜脈周邊性腦脊髓炎、惡性貧血(pernicious anemia/anemia perniciosa)、惡性貧血、晶狀體抗原性葡萄膜炎、肺硬化、POEMS癥候群；結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，第I型、第II型及第III型；原發(fā)性慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、多軟骨炎(例如難治或復(fù)發(fā)性多軟骨炎)、多內(nèi)分泌腺自體免疫疾病、多內(nèi)分泌異常(polyendocrine failure)、多腺體癥候群(例如自體免疫多腺體癥候群(或多腺體內(nèi)分泌病癥候群))、風(fēng)濕性多肌痛、多發(fā)性肌炎、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、多神經(jīng)病、急性多神經(jīng)根炎、心切開(kāi)術(shù)后癥候群、后葡萄膜炎、或自體免疫葡萄膜炎、心肌梗塞后癥候群、心包切開(kāi)術(shù)后癥候群、鏈球菌感染后腎炎、疫苗接種后癥候群、早老性癡呆、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性甲狀腺功能低下、原發(fā)性特發(fā)性黏液水腫；原發(fā)性淋巴球增多癥，其包括單株B細(xì)胞淋巴球增多癥(例如良性單株Y球蛋白病及意義未明之單株Y球蛋白病MGUS);原發(fā)性黏液水腫、原發(fā)性進(jìn)行性MS(PPMS)及復(fù)發(fā)-緩解型MS(RRMS)、原發(fā)性硬化性膽管炎、孕酮皮炎、進(jìn)行性全身性硬化、增生性關(guān)節(jié)炎；牛皮癬，諸如斑塊型牛皮癬；牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、肺泡蛋白沈積癥、肺部浸潤(rùn)性嗜伊紅血球增多、純紅血球貧血或再生不良(pure redcell anemia or aplasia, PRCA)、純紅血球再生不良、化膿性或非化膿性竇炎、膿皰性牛皮癬及指甲牛皮癬、腎盂炎、壞疽性膿皮病、奎漢氏甲狀腺炎(Quervain’s thyreoiditis)、雷諾氏現(xiàn)象、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、反復(fù)流產(chǎn)、血壓反應(yīng)降低、反射性交感神經(jīng)失養(yǎng)癥、難治型口炎性腹瀉、萊特爾氏病(Reiter’s disease)或癥候群、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、心肌或其它組織再灌注損傷、再灌注損傷、呼吸窘迫癥候群、腿不寧癥候群、視網(wǎng)膜自體免疫、腹膜后纖維化、雷諾氏癥候群、風(fēng)濕性疾病、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、風(fēng)疫病毒感染、塞氏癥候群(Sampter’s syndrome)、類肉瘤病、血吸蟲(chóng)病、施密特癥候群(Schmidt syndrome)、SCID 及埃-巴二氏病毒相關(guān)疾病(Epstein-Barr virus-associateddisease)、鞏膜、鞏膜炎、指硬皮病、硬皮病(包括全身性硬皮病)、硬化性膽管炎、播散性硬化；硬化，諸如全身 性硬化；感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力喪失、血清反應(yīng)陰性脊椎關(guān)節(jié)炎、席漢氏癥候群(Sheehan’s syndrome)、夏爾曼氏癥候群(Shulman’ s syndrome)、娃肺病、休格連氏癥候群、精子及睪丸自體免疫、蝶竇炎、斯-約二氏癥候群(Stevens-Johnson syndrome)、僵人(stiff-man/stiff-person)癥候群、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎(SBE)、亞急性皮膚紅斑狼瘡、突發(fā)性聽(tīng)力喪失、蘇薩克氏癥候群(Susac’s syndrome)、西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham’schorea)、交感神經(jīng)性眼炎、全身性紅斑狼瘡(SLE) (systemic lupus erythematosus/systemic lupus erythematodes)(例如皮膚SLE)、全身性壞死性血管炎及ANCA相關(guān)血管炎，諸如徹奇-斯全司血管炎或癥候群(CSS);脊髓癆、高安氏動(dòng)脈炎、毛細(xì)血管擴(kuò)張、顳動(dòng)脈炎/巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、血栓閉塞性脈管炎；血小板減少癥(例如如由心肌梗塞患者所顯現(xiàn))，包括血栓性血小板減少性紫癜(TTP)，及自體免疫或免疫介導(dǎo)之血小板減少癥，諸如特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)，包括慢性或急性ITP ;血小板減少性紫癜(TTP)、甲狀腺中毒癥、組織損傷、托-享二氏癥候群(Tolosa-Hunt syndrome)、中毒性表皮壞死溶解、中毒性休克癥候群、輸血反應(yīng)、嬰兒期短暫性低Y球蛋白血癥、橫貫性脊髓炎(transversemyelitis/traverse myelitis)、熱帶肺性嗜伊紅血球增多、結(jié)核病、潰瘍性結(jié)腸炎、未分化型結(jié)締組織病(UCTD)、蕁麻疹(例如慢性過(guò)敏性蕁麻疹及慢性特發(fā)性蕁麻疹，包括慢性自體免疫蕁麻疹)、葡萄膜炎(例如前葡萄膜炎)、葡萄膜視網(wǎng)膜炎(uveoretinitis)、瓣膜炎、血管功能障礙、血管炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、水皰性皮膚病、白斑病、韋格納氏肉芽腫病(Wegener’sgranulomatosis)(現(xiàn)稱作伴有多血管炎之肉芽腫病(GPA))、維斯科特-奧爾德里奇癥候群(Wiskott-Aldrich syndrome)或 X 性聯(lián)高 IgM 癥候群。
51.如權(quán)利要求2、8、13、14、15、17、20、22、24、28、32、34、36、36、39 及 43 至 47 中任一項(xiàng)的方法，其中該發(fā)炎病癥為風(fēng)濕性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎)、脊椎關(guān)節(jié)病(例如僵直性脊椎炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏癥候群)、結(jié)晶性關(guān)節(jié)病(例如痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、焦磷酸鈣沈積病)、多發(fā)性硬化癥、萊姆病、風(fēng)濕性多肌痛；結(jié)締組織疾病(例如全身性紅斑狼瘡、全身性硬化、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、休格連氏癥候群)；血管炎病(例如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納氏肉芽腫病、徹奇-斯全司癥候群)；發(fā)炎病狀，包括創(chuàng)傷或缺血之后果、類肉瘤??；血管疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化及血管阻塞性疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病、心肌梗塞、中風(fēng)、周邊血管疾病)、血管支架再狹窄；眼部疾病，包括葡萄膜炎、角膜病、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、白內(nèi)障；酸逆流/胃灼熱、痤瘡、尋常痤瘡、過(guò)敏及敏感、阿茲海默氏病、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化及血管阻塞性疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病、心肌梗塞、中風(fēng)、周邊血管疾病)及血管支架再狹窄、自體免疫疾病、支氣管炎、癌癥、心臟炎、白內(nèi)障、乳糜瀉、慢性疼痛、慢性前列腺炎、肝硬化、結(jié)腸炎、結(jié)締組織病(例如全身性紅斑狼瘡、全身性硬化、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、休格連氏癥候群)、角膜病、克羅恩氏病、結(jié)晶性關(guān)節(jié)病(例如痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、焦磷酸鈣沈積病)、癡呆、皮炎、糖尿病、干眼癥、濕疹、水腫、氣腫、肌肉纖維疼痛、胃腸炎、齒齦炎、絲球體腎炎、心臟病、肝炎、高血壓、過(guò)敏、發(fā)炎性腸??；發(fā)炎病狀，包括創(chuàng)傷或缺血之后果；胰島素抗性、間質(zhì)性膀胱炎、虹膜睫狀體炎、虹膜炎、關(guān)節(jié)疼痛/關(guān)節(jié)炎/類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、代謝癥候群(癥候群X)、多發(fā)性硬化癥、肌炎、腎炎、肥胖癥；眼部疾病，包括葡萄膜炎；骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、帕金森氏癥(Parkinson’s Disease)、骨盆發(fā)炎性疾病、牙周病、多動(dòng)脈炎、多軟骨炎、風(fēng)濕性多肌痛、牛皮癬、再灌注損傷、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類肉瘤病、硬皮病、竇炎、休格連氏癥候群、結(jié)腸痙攣、脊椎關(guān)節(jié)病(例如僵直性脊椎炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏癥候群)、全身性念珠菌病、腱炎、移植排斥反應(yīng)、UT1、陰道炎；血管疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾??；血管炎病(例如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納氏肉芽腫病、徹奇-斯全司癥候群)及血管炎。
52.如權(quán)利要求1至51中任一項(xiàng)的方法，其中該化合物為抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。
53.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體為嵌合、人類化、抗個(gè)體基因型、單鏈、雙功能或共特異性抗體。
54.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體之輕鏈包含氨基酸序列SEQID N0:l、3或5。
55.如權(quán)利要求54的方法，其中該氨基酸序列SEQID NO:3之殘基3、4、9、24、32、41、47、50、55、71 及 74 分別為 Q、L、S、R、A、G、L、D、E、F 及 A。
56.如權(quán)利要求54的方法，其中該氨基酸序列SEQID NO:3之殘基3、4、9、24、32、41、47、50、55、71 及 74 分別為 R、M、F、W、Y、A、F、Y、Q、Y 及 T。
57.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體之重鏈包含氨基酸序列SEQID N0:2、4或6。
58.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體包含對(duì)應(yīng)于該氨基酸序列SEQID NO:1之殘基24至34的輕鏈⑶Rl氨基酸序列；對(duì)應(yīng)于該氨基酸序列SEQ ID NO:1之殘基50至56的輕鏈⑶R2氨基酸序列；或?qū)?yīng)于該氨基酸序列SEQ ID NO:1之殘基89至97的輕鏈⑶R3氨基酸序列。
59.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體包含對(duì)應(yīng)于該氨基酸序列SEQID NO:3之殘基24至34的輕鏈⑶Rl氨基酸序列；對(duì)應(yīng)于該氨基酸序列SEQ ID NO: 3之殘基50至56的輕鏈⑶R2氨基酸序列；或?qū)?yīng)于該氨基酸序列SEQ ID NO: 3之殘基89至97的輕鏈⑶R3氨基酸序列。
60.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體包含對(duì)應(yīng)于該氨基酸序列SEQID NO:2之殘基31至35的重鏈⑶Rl氨基酸序列；對(duì)應(yīng)于該氨基酸序列SEQ ID NO: 2之殘基50至65的重鏈⑶R2氨基酸序列；或?qū)?yīng)于該氨基酸序列SEQ ID NO: 2之殘基99至112的重鏈⑶R3氨基酸序列。
61.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體包含對(duì)應(yīng)于該氨基酸序列SEQID N0:4之殘基31至35的重鏈⑶Rl氨基酸序列；對(duì)應(yīng)于該氨基酸序列SEQ ID NO:4之殘基50至66的重鏈⑶R2氨基酸序列；或?qū)?yīng)于該氨基酸序列SEQ ID N0:4之殘基99至113的重鏈⑶R3氨基酸序列。
62.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體包含分別包含SEQID NO:1及SEQ ID NO:2之可變輕鏈及可變重鏈序列。
63.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體包含分別包含氨基酸序列SEQID NO:3及SEQID NO: 4之可變輕鏈及可變重鏈序列。
64.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體包含分別包含氨基酸序列SEQID NO:5及SEQID NO: 6之可變輕鏈及可變重鏈序列。
65.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體結(jié)合氨基酸序列SEQID NO:7、8、9、10、11、12、13、14、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23 或 24 內(nèi)之抗原決定基。
66.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體在由至少一個(gè)選自由以下組成之群的氨基酸殘基所界定之區(qū)域內(nèi)結(jié)合 KIR2DL1:105、106、107、108、109、110、111、127、129、130、131、132、133、134、135、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、181 及 192。
67.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體在由至少一個(gè)選自由以下組成之群的氨基酸殘基所界定之區(qū)域內(nèi)結(jié)合 KIR2DL1 及 KIR2DL2/3:105、106、107、108、109、110、111、127、129、130、131、132、133、134、135、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、181及192。
68.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體或片段直接或間接結(jié)合至標(biāo)記、細(xì)胞毒性劑、治療劑或免疫抑制劑。
69.如權(quán)利要求68的方法,其中該標(biāo)記為化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、順磁性標(biāo)記、MRI對(duì)比劑、突光標(biāo)記、生物發(fā)光標(biāo)記或放射性標(biāo)記。
70.如權(quán)利要求69的方法，其中該順磁性標(biāo)記為鋁、錳、鉬、氧、鑭、鎦、鈧、釔或鎵。
71.如權(quán)利要求68的方法，其中該細(xì)胞毒性劑為抑制DNA、RNA或蛋白質(zhì)合成之部分、放射性核種或核糖體抑制蛋白。
72.如權(quán)利要 求71的方法，其中該細(xì)胞毒性劑為212B1、m1、188Re、9°Y、長(zhǎng)春地辛(vindesine)、甲胺喋呤(methotrexate)、阿霉素(adriamycin)、順鉬(cisplatin)、商陸抗病毒蛋白(pokeweed antiviral protein)、假單胞菌(Pseudomonas)外毒素A、蓖麻毒素、白喉(diphtheria)毒素、蓖麻毒素A鏈或細(xì)胞毒性磷脂酶。
73.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體阻斷或中和NK抑制作用。
74.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體結(jié)合至KIR2DL1、KIR2DL2或KIR2DL3中之至少一者且中和KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3介導(dǎo)之對(duì)NK細(xì)胞之細(xì)胞毒性的抑制作用。
75.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體之中和包含使得NK細(xì)胞介導(dǎo)之NK標(biāo)靶細(xì)胞特異性溶解增加至少約20%。
76.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體與單株抗體1-7F9、DF200及/或NKVSFl競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合相同抗原決定子區(qū)。
77.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體結(jié)合至NK細(xì)胞表面上之至少兩種抑制性KIR受體。
78.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體結(jié)合人類KIR2DL受體之共同抗原決定子區(qū)。
79.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體結(jié)合至KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3受體。
80.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體對(duì)KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3之親和力為至少約IO4至約IOiqM'
81.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體對(duì)KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3之親和力為至少約IO7至約IO9M'
82.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體展現(xiàn)結(jié)合KIR之解離常數(shù)小于約ΙΟΟηΜ。
83.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體與KIR2DL1加上2DL2/3、3DL1加上3DL2、2DL1 (及2DL2/3)加上2DS4，以及2DL1 (及2DL2/3)交叉反應(yīng)，但不與2D24交叉反應(yīng)。
84.如權(quán)利要求52的方法，其中該抗體為DF200U-7F9或NKVSFl抗體。
85.如權(quán)利要求1至84中任一項(xiàng)的方法，其中該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物以單療法形式投與。
86.如權(quán)利要求1至84中任一項(xiàng)的方法，其中該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之化合物與第二治療劑組合投與。
87.如權(quán)利要求86的方法，其中該第二治療劑為減輕炎癥之藥劑。
88.如權(quán)利要求86的方法，其中該第二治療劑為小分子化學(xué)劑。
89.如權(quán)利要求86的方法，其中該第二治療劑為DMARD，視情況為抗-TNFa抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑或甲胺喋呤(methotrexate, MTX)。
90.如權(quán)利要求86的方法，其中該第二治療劑為除具有IgGl或IgG3同型之抗體以外的藥劑。
91.如權(quán)利要求1至91中任一項(xiàng)的方法，其中該抑制KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3之化合物為能夠阻斷或中和由KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3介導(dǎo)之NK抑制作用且從而增強(qiáng)NK細(xì)胞針對(duì)以其它方式阻斷之標(biāo)靶細(xì)胞的活性之抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體。
92.如權(quán)利要求91的方法，其中該抗體為結(jié)合KIR2DL1及KIR2DL2/3之抗-KIR抗體。
93.如權(quán)利要求92的方法，其中該抗-KIR抗體與1-7F9競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合至KIR2DL1、KIR2DL2及 / 或 KIR2DL3。
94.如權(quán)利要求93的方法，其中該抗體為1-7F9。
95.如權(quán)利要求52至84中任一項(xiàng)的方法，其中該抗體包含1-7F9之VL域及VH域。
96.如權(quán)利要求52至84中任一項(xiàng)的方法，其中該抗體包含1-7F9之VIXDR及VH⑶R。
97.如權(quán)利要求52至84中任一項(xiàng)的方法，其中該抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體以包含有效量之該抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體之醫(yī)藥學(xué)上可接受之組合物形式投與。
98.如權(quán)利要求97的方法，其中該組合物不含任何其它醫(yī)藥活性劑。
99.如權(quán)利要求52至84中任一項(xiàng)的方法，其中該抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體以一定量投與以使得NK細(xì)胞上之該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實(shí)質(zhì)上完全飽和達(dá)至少約I周之時(shí)段。
100.如權(quán)利要求52至84中任一項(xiàng)的方法，其中該抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體以一定量投與以使得NK細(xì)胞上之該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實(shí)質(zhì)上完全飽和達(dá)至少約2周之時(shí)段。
101.如權(quán)利要求52至84中任一項(xiàng)的方法，其中該抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體以一定量投與以使得NK細(xì)胞上之該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3實(shí)質(zhì)上完全飽和達(dá)至少約I個(gè)月之時(shí)段。
102.如權(quán)利要求52至84中任一項(xiàng)的方法，其中該抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體以約每2周一次之給藥頻率多次投與。
103.如權(quán)利要求52至84中任一項(xiàng)的方法，其中該抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體以約每I個(gè)月一次之給藥頻率多次投與。
104.如權(quán)利要求5 2至84中任一項(xiàng)的方法，其中該抗-KIR2DL1、抗-KIR2DL2及/或抗-KIR2DL3抗體以約每2個(gè)月一次或每2個(gè)月以上之時(shí)段一次之給藥頻率多次投與。
105.一種用于治療自體免疫病癥的組合物，其包含抗-KIR2DL1抗體。
106.一種用于治療自體免疫病癥的組合物，其包含抗-KIR2DL2抗體。
107.一種用于治療自體免疫病癥的組合物，其包含抗-KIR2DL3抗體。
108.一種用于治療發(fā)炎病癥的組合物，其包含抗-KIR2DL1抗體。
109.—種用于治療發(fā)炎病癥的組合物，其包含抗-KIR2DL2抗體。
110.一種用于治療發(fā)炎病癥的組合物，其包含抗-KIR2DL3抗體。
111.一種抗-KIR2DL1抗體之用途，其用于制備治療自體免疫病癥之藥物。
112.—種抗-KIR2DL2抗體之用途，其用于制備治療自體免疫病癥之藥物。
113.一種抗-KIR2DL3抗體之用途，其用于制備治療自體免疫病癥之藥物。
114.一種抗-KIR2DL1抗體之用途，其用于制備治療發(fā)炎病癥之藥物。
115.一種抗-KIR2DL2抗體之用途，其用于制備治療發(fā)炎病癥之藥物。
116.一種抗-KIR2DL3抗體之用途，其用于制備治療發(fā)炎病癥之藥物。
117.—種制備用于治療發(fā)炎或自體免疫病癥之抗體的方法，該方法包含以下步驟: (a)用包含KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽之免疫原使非人類哺乳動(dòng)物免疫； (b)選擇來(lái)自該免疫之哺乳動(dòng)物的抗體，其中該等抗體結(jié)合該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽；及 (c)選擇(b)中增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞之消除作用的抗體。
118.—種制備用于治療發(fā)炎或自體免疫病癥之抗體的方法，該方法包含藉由噬菌體呈現(xiàn)技術(shù)庫(kù)提供抗體庫(kù)，其中該等抗體結(jié)合該KIR2DL1、KIR2DL2及/或KIR2DL3多肽；及選擇增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞之消除或消耗作用的抗體。
【文檔編號(hào)】A61P29/00GK103717619SQ201280037229
【公開(kāi)日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2012年5月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月25日
【發(fā)明者】F.羅馬格尼, P.安德里 申請(qǐng)人:因內(nèi)特制藥股份有限公司