可用于體內(nèi)成像的5ht1a拮抗劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供可用于受治療者的5-HT1A受體體內(nèi)成像的式(I)新化合物。本發(fā)明還提供的是可用于制備本發(fā)明化合物的前體化合物，以及制備方法。本發(fā)明另外還提供將本發(fā)明的化合物應(yīng)用于體內(nèi)成像方法的方法及該體內(nèi)成像方法在診斷和治療監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用。?(I)
【專利說(shuō)明】可用于體內(nèi)成像的5HT1A拮抗劑
[0001]發(fā)明的【技術(shù)領(lǐng)域】
本發(fā)明涉及放射診斷化合物及其前體，制備那些化合物的方法，和它們作為5-羥色胺受體(例如5-HT1A受體)的成像劑(imaging agent)的使用方法。本發(fā)明的放射診斷化合物優(yōu)選對(duì)所述5-羥色胺受體具有高親和力并且適合用于體內(nèi)成像技術(shù)正電子-發(fā)射斷層攝影術(shù)(positr on-emission tomography, PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(single-photon emission computed tomography, SPECT),優(yōu)選用于 PET。也公開(kāi)了包含成像有效量的放射性標(biāo)記化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及非放射性標(biāo)記化合物，制備那些化合物的方法，和使用它們治療各種神經(jīng)障礙和/或精神障礙的方法。
_2] 相關(guān)技術(shù)的描述
血清素(5-羥色胺；5-HT)在若干神經(jīng)障礙和精神障礙中起作用。已經(jīng)表明，它以各種方式與重性抑郁癥(major depression)、雙相性精神障礙(bipolar disorder)、進(jìn)食障礙、酒精中毒、疼痛、焦慮癥、強(qiáng)迫癥(obsessive-compulsive disorders)、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)和其它精神病疾患有關(guān)聯(lián)。它也參與介導(dǎo)許多精神活性藥物包括抗抑郁藥、抗焦慮藥物和抗精神病藥的作用。5-羥色胺受體有超過(guò)一打已知的亞型。在這些5-羥色胺受體中，5-HT1A受體在背縫神經(jīng)核中作為突觸前自身受體和在終端領(lǐng)域區(qū)域(terminal field areas)中作為5_HT的突觸后受體起作用。大腦中的5-羥色胺系統(tǒng)是一種重要的神經(jīng)傳遞網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)各種生理功能和行為，包括焦慮和情緒狀態(tài)。(參見(jiàn) Rasmussen 等，第 I 章，“Recent Progress in Serotonin 5HT1AReceptor Modulators (5_輕色胺5HT1A受體調(diào)節(jié)劑的最新進(jìn)展)”，載于Annual Reportsin Medicinal Chemistry,第 30 卷，第 I 節(jié)，第 1-9 頁(yè)，1995, Academic Press, Inc.)。
[0003]W00016777公開(kāi)了一種5_HT1A受體激動(dòng)劑一丁螺環(huán)酮(buspirone)在治療多種與ADHD (注意力缺陷過(guò)度反應(yīng)癥(attention deficit hyperactivity disorder))相關(guān)的癥狀中是有效的，及D2受體激動(dòng)劑和5-HT1A的聯(lián)合應(yīng)用提供對(duì)ADHD和帕金森病的有效治療。
[0004]5-HT1A激動(dòng)劑在治療阿爾茨海默病、帕金森病或老年性癡呆中的認(rèn)知減退(cognitive impairment)中是有效的。US5824680公開(kāi)了一種5_HT1A激動(dòng)劑一伊沙匹隆(ipsapirone)通過(guò)改善記憶在治療阿爾茨海默病中是有效的。US4687772描述了一種
5-HT1A部分激動(dòng)劑一丁螺環(huán)酮可用于在需要治療的患者中改善短期記憶。W09304681公開(kāi)了 5-HT1A部分激動(dòng)劑的應(yīng)用已經(jīng)用于治療或預(yù)防與阿爾茨海默病、帕金森病或老年性癡呆相關(guān)的認(rèn)知障礙。
[0005]5-HT1A激動(dòng)劑在治療抑郁癥中也是有效的。US4771053描述了一種5_HT1A受體部分激動(dòng)劑一吉哌隆(gepirone)可用于緩解某些原發(fā)性抑郁癥，例如嚴(yán)重抑郁癥、內(nèi)源性抑郁癥、伴有憂郁癥的重性抑郁癥和非典型抑郁癥。W00152855公開(kāi)了 5_HT1A受體部分激動(dòng)劑吉哌隆與抗抑郁藥的聯(lián)用可以有效地治療抑郁癥。
[0006]然而，上述專利和出版物都沒(méi)有使用放射性配體。
[0007]對(duì)于5-HT1A受體來(lái)說(shuō)，迄今為止研究過(guò)的最成功的放射性配體是US6056942中公開(kāi)的與5-HT1A受體的G-蛋白偶聯(lián)的高親和性(HA)狀態(tài)和解偶聯(lián)的低親和性(LA)狀態(tài)二者結(jié)合的拮抗劑類示蹤劑。US6056942描述了用3H或11C配體放射性標(biāo)記的選擇性5_HT1A拮抗劑，它們可用于例如藥理篩選程序和用于PET研究。相比之下，激動(dòng)劑優(yōu)先結(jié)合到5-HT1A受體的HA狀態(tài)上。
[0008]在活的大腦中，僅有少數(shù)在選擇性5-HT1A激動(dòng)劑放射性示蹤劑上進(jìn)行的研究。遺憾的是，這些研究一直導(dǎo)致低放射化學(xué)收率(少于2%)和純度(W02009006227)。因此，本領(lǐng)域?qū)κ?-HT1A受體成像具有高選擇性的放射性標(biāo)記的5-羥色胺受體激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、反向激動(dòng)劑(inverse agonist)或拮抗劑調(diào)節(jié)劑仍然有需求。本領(lǐng)域?qū)x擇性放射性示蹤劑也保持有需求，其中所述示蹤劑可用于通過(guò)強(qiáng)有力的成像方法如PET或SPECT使5-HT1A受體體內(nèi)成像。對(duì)以更高放射化學(xué)收率和純度獲得這些選擇性放射性示蹤劑的更有效的方法也有需求。
[0009]發(fā)明概沭
本發(fā)明提供可用于受治療者的5-HT1A受體體內(nèi)成像的新化合物。本發(fā)明的化合物比起其它已知的脫甲基WAY樣類似物，具有更好的藥理分布型(profile)且更容易被放射性標(biāo)記。本發(fā)明還提供的是可用于制備本發(fā)明化合物的方法的前體化合物，其中所述制備方法提供本發(fā)明的另外一個(gè)方面。本發(fā)明另外還提供將本發(fā)明的化合物應(yīng)用于體內(nèi)成像方法的方法，以及該體內(nèi)成像方法在診斷和治療監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用。
[0010]發(fā)明詳沭 化合物
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種式I化合物:
【權(quán)利要求】
1.一種式I的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式Ia的化合物:
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式Ib的化合物:
4.一種組合物，包含權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物和生理學(xué)上可接受的載體或溶媒。
5.一種用于使受治療者的一種或多種5-HT1A受體體內(nèi)成像的方法，該方法包括: (a)給予所述受治療者成像有效量的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中所述氟的同位素是18F;然后， (b)檢測(cè)所述18F的放射性發(fā)射。
6.權(quán)利要求5的方法，其中使用PET檢測(cè)所述放射性發(fā)射。
7.權(quán)利要求5的方法，其中在所述受治療者的腦部檢測(cè)所述放射性發(fā)射。
8.權(quán)利要求5的方法，其中所述受治療者已知或懷疑患有神經(jīng)障礙。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述神經(jīng)障礙是情感障礙、焦慮癥、進(jìn)食障礙、成癮障礙、睡眠障礙、與認(rèn)知功能障礙相關(guān)的疾病、神經(jīng)變性性疾病，例如腦卒中；癲癇癥、疼痛障礙;驚恐癥、運(yùn)動(dòng)障礙或強(qiáng)迫癥。
10.權(quán)利要求10的方法，其中所述與認(rèn)知功能障礙相關(guān)的疾病是阿爾茨海默病。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述神經(jīng)變性性疾病是腦卒中。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述運(yùn)動(dòng)障礙是帕金森病。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述癲癇癥是癲癇。
14.權(quán)利要求10的方法，其中所述情感障礙是抑郁癥。
15.權(quán)利要求5的方法，其中相對(duì)于其它的5-羥色胺受體，所述化合物選擇性地結(jié)合到5-HT1A受體上。
16.一種用于診斷的方法，所述方法包括權(quán)利要求5的成像方法，其中所述受治療者已知或懷疑患有神經(jīng)障礙，然后包括以下步驟: (c)將對(duì)于所述受治療者檢測(cè)到的18F的放射性發(fā)射與標(biāo)準(zhǔn)值進(jìn)行比較； (d)與所述標(biāo)準(zhǔn)值相比，找出對(duì)于所述受治療者檢測(cè)到的18F的所述放射性發(fā)射之間的任何顯著差異； (e)把所述差異歸因于神經(jīng)障礙。
17.一種用于治療與異常5-HT1A受體功能相關(guān)的疾病的方法，包括給予有其需要的受治療者有效量的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中所述氟的同位素是19F。
18.一種用于治療受治療者的神經(jīng)障礙的方法，該方法包括給予所述受治療者治療有效量的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中所述氟的同位素是19F。
19.一種用于監(jiān)測(cè)用藥物治療人或動(dòng)物體以對(duì)抗或治療與神經(jīng)障礙相關(guān)的病癥的效果的方法，所述方法包括所述的權(quán)利要求5-15中任一項(xiàng)的成像方法，所述成像方法任選但優(yōu)選在用所述藥物治療之前、期間和之后實(shí)施。
20.用于醫(yī)藥的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物。
21.用于權(quán)利要求5-15中任一項(xiàng)的成像方法的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物。
22.用于權(quán)利要求16的診斷方法的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物。
23.用于權(quán)利要求17或權(quán)利要求18的治療方法的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物。
24.用于權(quán)利要求19的用于監(jiān)測(cè)治療效果的方法的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物。
25.一種制備權(quán)利要求1的式I的化合物的方法，其中所述氟的同位素是18F,所述方法包括: (i)使式II的前體化合物:
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述保護(hù)基是甲氧基乙氧基甲基(MEM)基團(tuán)、甲氧基甲基(MOM)基團(tuán)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)基團(tuán)、三甲基甲硅烷基(TMS)基團(tuán)或芐基基團(tuán)例如4-甲氧基芐基或2，4- 二甲氧基芐基。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述離去基團(tuán)選自甲磺酸酯基、對(duì)甲苯磺酸酯基、對(duì)溴苯磺酸酯基、對(duì)硝基苯磺酸酯基和酰氧基基團(tuán)例如乙酰氧基或三氟乙酰氧基。
28.權(quán)利要求25-27中任一項(xiàng)的方法，該方法是自動(dòng)化的。
29.一種用于制備權(quán)利要求1的式I的化合物的試劑盒，其中R1為18F,其中所述試劑盒包含: (i)包含權(quán)利要求25的式II的前體化合物的容器；和 (ii)用18f-的來(lái)源洗脫所述容器的裝置。
30.權(quán)利要求28的試劑盒，其還包含: (iii)用于除去過(guò)量18F_的離子交換筒。
31.權(quán)利要求28或29的試劑盒，它是適合與自動(dòng)化合成器一起使用的卡式盒。
32.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式I的化合物在制備用于權(quán)利要求16-19中任一項(xiàng)的方法中的藥物的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/496GK103974947SQ201280037383
【公開(kāi)日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2012年7月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月28日
【發(fā)明者】I.M.紐因頓 申請(qǐng)人:通用電氣健康護(hù)理有限公司