提供藥物立即釋放的抗破碎片劑的制作方法【專利摘要】本發(fā)明涉及一種抗破碎片劑，這種片劑包含超過(guò)片劑總重量的三分之一的量的基質(zhì)材料；和少于片劑總重量的三分之二的量的多個(gè)包衣顆粒；其中所述顆粒包含藥理學(xué)活性化合物和生理學(xué)上可接受的聚合物，優(yōu)選地為聚環(huán)氧烷；并形成基質(zhì)材料中的非連續(xù)相；其優(yōu)選地按照歐洲藥典，在體外條件下提供藥理學(xué)活性化合物的立即釋放?！緦＠f(shuō)明】提供藥物立即釋放的抗破碎片劑發(fā)明領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及包含基質(zhì)材料和多個(gè)包衣顆粒的抗破碎片劑(tamper-resistanttablets),所述包衣顆粒包含藥理學(xué)活性化合物并形成基質(zhì)材料中的非連續(xù)相,優(yōu)選地在體外條件下提供藥理學(xué)活性化合物的立即釋放。[0002]發(fā)明背景大量的藥理活性物質(zhì)具有被濫用或誤用的可能性，即它們可被用于產(chǎn)生與其打算的用途不一致的作用。因此，例如在控制嚴(yán)重至極其嚴(yán)重的疼痛方面呈現(xiàn)良好療效的阿片樣物質(zhì)，經(jīng)常被濫用以引起與沉醉相似的欣快狀態(tài)。具體地講，具有精神效應(yīng)的活性物質(zhì)因此被濫用。[0003]為了能夠?yàn)E用，相應(yīng)的劑型比如片劑或膠囊劑被粉碎，例如被濫用者磨碎，優(yōu)選地使用水性液體自如此得到的粉末提取活性物質(zhì)，并在任選地通過(guò)棉絮或纖維素填絮過(guò)濾后，非腸道特別是靜脈內(nèi)給予生成的溶液。這種類型的劑量與對(duì)于濫用者期望的結(jié)果即刺激(kick)的口服濫用相比較，導(dǎo)致活性物質(zhì)的甚至更快的擴(kuò)散。如果鼻腔給予粉末狀劑型即吸入，也可達(dá)到這種刺激或這些陶醉樣欣快狀態(tài)。[0004]已經(jīng)出現(xiàn)了為避免藥物濫用的各種觀念。[0005]已提出以一種方式在劑型中加入?yún)拹簞?aversiveagents)和/或拮抗劑，以使得當(dāng)劑型被篡用時(shí)，它們僅產(chǎn)生其厭惡和/或拮抗作用。然而，這樣的厭惡劑的存在大體上是不可取的，因此存在著提供足夠的抗破碎而不依賴于厭惡劑和/或拮抗劑的需求。[0006]防止濫用的另一個(gè)概念依`賴于藥用劑型的機(jī)械性能，特別是增加的斷裂強(qiáng)度(抗破碎性)。這樣的藥用劑型的主要優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)常規(guī)手段碾碎，特別是粉碎，例如以研缽研磨或通過(guò)錘子破碎是不可能的，或者至少基本上受到阻礙。因此，防礙了潛在的濫用者通?？傻玫降膭┬偷姆刍^(guò)程或者至少使得這種粉化過(guò)程更加麻煩，而粉化過(guò)程對(duì)濫用是必須的。[0007]這樣的藥用劑型可用于避免其中含有的藥理學(xué)活性化合物的藥物濫用，因?yàn)樗鼈儾荒芡ㄟ^(guò)常規(guī)手段被粉碎，因此不能以粉末狀形式即鼻腔給予。這些藥用劑型的機(jī)械性能，特別是高斷裂強(qiáng)度使得它們抗破碎。在這樣的抗破碎藥用劑型的情況下，其可參照例如WO2005/016313、WO2005/016314、WO2005/063214、WO2005/102286、WO2006/002883、WO2006/002884、WO2006/002886、WO2006/082097、WO2006/082099和W02009/092601。[0008]這些確保抗濫用的劑型以具有濫用可能性的活性物質(zhì)的控制釋放，優(yōu)選地以延遲釋放(retardedrelease)為區(qū)別特征。然而，活性物質(zhì)的快速釋放對(duì)于眾多治療應(yīng)用，例如使用具有濫用可能性的活性物質(zhì)緩解疼痛是必要的。[0009]WO2010/140007公開(kāi)了包含熔融擠出的未包衣顆粒的劑型，這種未包衣顆粒包含藥物，其中所述熔融擠出的顆粒作為基質(zhì)中的非連續(xù)相存在。所述劑型提供藥物的延長(zhǎng)釋放。[0010]WO2008/107149公開(kāi)了含有一種或多種具有濫用可能性的活性物質(zhì)、至少一種合成或天然的聚合物和至少一種崩解劑的阻礙濫用的多顆粒劑型，所述片劑的單個(gè)顆粒具有至少500N的斷裂強(qiáng)度，和45分鐘后至少75%的活性物質(zhì)釋放。示例性的膠囊劑提供藥理學(xué)活性化合物的快速釋放。[0011]US2010/0092553和US2007/224129Al公開(kāi)了其組成和結(jié)構(gòu)使得有可能避免誤用的固體多顆?？诜幱眯问健Ｋ鑫⒘＞哂写_保藥物的改良釋放的極厚涂層，并同時(shí)賦予所包衣的微?？蛊扑樾裕员苊庹`用。[0012]WO2008/033523公開(kāi)了一種可包含顆粒的藥用組合物，這種顆?？芍辽侔环N易被濫用的活性藥用成分。這種顆粒含有醇溶性和醇不溶性的和至少部分水溶性的材料兩者。兩種材料在醇和水的存在下成為粒狀。顆粒也可在顆粒上包含呈現(xiàn)破抗碎性的包衣。使用醇基溶劑實(shí)施顆粒上的材料沉積。[0013]然而，膠囊劑的性能在每一方面，例如關(guān)于崩解時(shí)間、患者依從性(例如可吞咽性)和易于制造方面不能令人滿意。此外，膠囊劑通常含有膠質(zhì)，因此有引起牛海綿狀腦病(BSE或TSE)的風(fēng)險(xiǎn)。就涉及抗破碎劑型而言，膠囊劑是不利的，因?yàn)樗鼈円话愕乜梢子诖蜷_(kāi)，從而釋放以粉末狀或顆粒形式存在的成分而不需要任何機(jī)械撞擊。如果在膠囊中含有不同類型的組分，例如除了不含藥物的顆粒外還有含有藥物的顆粒，潛在的濫用者也許能夠在視覺(jué)上區(qū)分不同類型的完好的未破壞組分(例如依據(jù)其顏色、大小或其它宏觀性質(zhì))而容許手工分離。[0014]然而，這些抗破碎劑型的性質(zhì)在每個(gè)方面都不能令人滿意。需要具有破抗碎性和盡可能快地釋放(立即釋放)藥理學(xué)活性化合物的抗破碎劑型，即應(yīng)在約30-45分鐘或更早時(shí)顯示達(dá)到85%-100%的釋放逐漸增加。所述劑型應(yīng)有利地具有可易于口服的形狀、大小和重量。當(dāng)然，所述劑型也應(yīng)易于以成本有效的方式制備。當(dāng)試圖篡用劑型以制備適合于通過(guò)靜脈內(nèi)給予濫用的制劑時(shí)，可通過(guò)注射器與剩余部分分開(kāi)的劑型的液體部分應(yīng)盡可能地少，例如應(yīng)含有不多于20wt.-%的起初在劑型中含有的藥理學(xué)活性化合物。[0015]然而，功能性包衣的微?；蝾w粒的制備關(guān)于通過(guò)在有機(jī)噴涂程序中應(yīng)用薄膜包衣過(guò)度生產(chǎn)的努力方面不能令人滿意，這種噴涂程序需要防止蒸汽爆炸的廣泛措施。從環(huán)境和毒理學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，有機(jī)溶劑的使用是更加不合需要的。此外，應(yīng)用功能性薄膜包衣通常需要高度努力以確保功能性屏障的完整性，并因此為產(chǎn)生高制備成本的生產(chǎn)步驟。[0016]依據(jù)本發(fā)明的一個(gè)目的是提供抗破碎的藥用劑型，其提供藥理學(xué)活性化合物的快速釋放，并且其與先前技術(shù)的抗破碎藥用劑型相比較具有優(yōu)勢(shì)。[0017]該目的已經(jīng)通過(guò)本專利權(quán)利要求書(shū)實(shí)現(xiàn)。[0018]發(fā)明概述本發(fā)明涉及優(yōu)選地用于口服給予的抗破碎片劑，其包含(i)超過(guò)片劑總重量的三分之一的量的基質(zhì)材料；和(ii)少于片劑總重量的三分之二的量的多個(gè)包衣顆粒；其中所述顆粒包含藥理學(xué)活性化合物和生理學(xué)上可接受的聚合物，優(yōu)選聚環(huán)氧烷；并形成基質(zhì)材料中的非連續(xù)相；其優(yōu)選地按照歐洲藥典，在體外條件下提供藥理學(xué)活性化合物的立即釋放。[0019]已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，抗破碎劑型的體外釋放曲線可通過(guò)在基質(zhì)材料中嵌入含有藥理學(xué)活性化合物的顆粒，并增加基質(zhì)材料與包衣顆粒的相對(duì)重量比來(lái)加速。[0020]進(jìn)一步地，已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，任選地以預(yù)先壓實(shí)的或預(yù)先成顆粒形式存在的基質(zhì)材料的混合物，可與包衣顆?；旌?，并隨后被壓實(shí)成片劑，這樣的片劑依次呈現(xiàn)優(yōu)良的，即加速的崩解時(shí)間和體外釋放特性。[0021]更進(jìn)一步地，已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，口服劑型可被設(shè)計(jì)在抗破碎性、崩解時(shí)間和藥物釋放、載藥量、加工性能(尤其是成片性(tablettability))和患者依從性之間提供最佳的折中。[0022]特別是，已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)提供具有包衣，優(yōu)選地具有包含水溶性聚合物的包衣材料的顆粒時(shí)，崩解和藥物釋放可被加速。已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，所述包衣的溶解不另外分別阻礙崩解和藥物釋放，但是引起其顯著的加速。[0023]發(fā)明詳述圖1圖解說(shuō)明依據(jù)本發(fā)明的片劑的優(yōu)選實(shí)施方案。[0024]圖2圖解說(shuō)明依據(jù)本發(fā)明的片劑的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案。[0025]圖3顯示具有不同組成和顆粒大小的依據(jù)本發(fā)明的不同片劑的體外釋放曲線。[0026]圖4顯示具有不同組成的依據(jù)本發(fā)明的不同片劑的體外釋放曲線。[0027]圖5說(shuō)明當(dāng)經(jīng)受斷裂強(qiáng)度試驗(yàn)時(shí)，依據(jù)本發(fā)明的片劑中含有的顆粒的行為，特別是其可變形性。[0028]圖6說(shuō)明當(dāng)經(jīng)受斷裂強(qiáng)度試驗(yàn)時(shí)常規(guī)顆粒的行為。[0029]圖7顯示通過(guò)測(cè)量常規(guī)顆粒的機(jī)械性能得到的距離-力-圖表。[0030]圖8顯示通過(guò)測(cè)量依據(jù)本發(fā)明的顆粒的機(jī)械性能得到的距離-力-圖表。[0031]圖9顯示通過(guò)測(cè)量依據(jù)本發(fā)明的顆粒的機(jī)械性能得到的距離-力-圖表。[0032]本文使用的術(shù)語(yǔ)“片劑”指包含藥理學(xué)活性化合物，并且實(shí)際上給予患者或由患者攝取的藥用實(shí)體。其可在其制備中被壓制或模制，并且其可具有幾乎任何大小、形狀、重量和顏色。大多數(shù)片劑打算被整個(gè)吞咽，因此優(yōu)選的依據(jù)本發(fā)明的片劑被設(shè)計(jì)用于口服給予。然而，備選地片劑可溶解于口中、咀嚼、或在吞咽之前溶于液體中，并且一些片劑可置于體腔中。因此，依據(jù)本發(fā)明的片劑可備選地適合于頰、舌、直腸或陰道給予。植入也是可能的。[0033]依據(jù)本發(fā)明的片劑優(yōu)選地可被視為MUPS制劑(多單元顆粒系統(tǒng))。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明的片劑為單片的。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明的片劑不為單片的。在這方面，單片的優(yōu)選地意指片劑由沒(méi)有連接或接縫的材料形成或組成，或者由單一的單元組成或構(gòu)成。[0034]優(yōu)選地，依據(jù)本發(fā)明的片劑含有其與膠囊劑具有相對(duì)高密度相比較的致密壓實(shí)單元中的所有成分。[0035]依據(jù)本發(fā)明的片劑包含具有不同形態(tài)學(xué)和性質(zhì)的亞單元，即含有藥物的顆粒和基質(zhì)材料，其中包衣顆粒形成基質(zhì)材料中的非連續(xù)相。包衣顆粒一般地具有不同于基質(zhì)材料的機(jī)械性能的機(jī)械性能。優(yōu)選地，包衣顆粒具有比基質(zhì)材料更高的機(jī)械強(qiáng)度。依據(jù)本發(fā)明的片劑中的包衣顆?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)手段例如固態(tài)核磁共振光譜學(xué)、光柵電子顯微鏡、太赫光譜等目測(cè)。[0036]依據(jù)本發(fā)明的片劑的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是相同的顆?？膳c不同量的基質(zhì)材料混合，從而產(chǎn)生不同強(qiáng)度的片劑。[0037]依據(jù)本發(fā)明的片劑優(yōu)選地具有在0.01-1.5g范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在0.05-1.2g范圍內(nèi)，仍然更優(yōu)選地在0.1g-l.0g范圍內(nèi)，還更優(yōu)選地在0.2g-0.9g范圍內(nèi)，和最優(yōu)選地在0.3g-0.8g范圍內(nèi)的總重量。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑總重量在500±450mg,更優(yōu)選地在500±300mg，仍然更優(yōu)選地在500±200mg，還更優(yōu)選地在500±150mg，最優(yōu)選地在500±100mg，并且特別是在500±50mg范圍內(nèi)。[0038]已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，為片劑總大小的函數(shù)的片劑總重量可被優(yōu)化，以在抗破碎性、崩解時(shí)間和藥物釋放、載藥量、加工性能(尤其是成片性(tablettability))和患者依從性之間提供最好的折中。[0039]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明的片劑為圓形片劑。該實(shí)施方案的片劑優(yōu)選地具有在約I約30mm,特別是在約2mm-約25mm范圍內(nèi)，更具體地講在約5mm-約23mm,甚至更具體地講在約7mm-約13mm范圍內(nèi)的直徑；和在約1.0mm-約12mm,特別是在約2.0mm-約10mm,甚至更具體地講是在3.0mm-約9.0mm,甚至更具體地講為在約4.0mm-約8.0mm范圍內(nèi)的厚度。[0040]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，依據(jù)本發(fā)明的片劑為橢圓形片劑。該實(shí)施方案的片劑優(yōu)選地具有約I約30mm,特別是在約2mm-約25mm,更具體地講在約5mm-約23mm，甚至更具體地講在約7mm-約20mm范圍內(nèi)的縱向延伸(縱向延伸)；在約Imm-約30mm范圍內(nèi)，特別是在約2mm-約25mm,更具體地講在約5mm-約23mm,甚至更具體地講在約7mm-約13mm范圍內(nèi)的寬度；和在約1.0mm-約12mm范圍內(nèi)，特別是在約2.0mm-約10mm,甚至更具體地講在3.0mm-約9.0mm,甚至進(jìn)一步具體地講在約4.0mm-約8.0mm范圍內(nèi)的厚度。[0041]依據(jù)本發(fā)明的片劑可任選地部分或完全地提供常規(guī)包衣。依據(jù)本發(fā)明的片劑優(yōu)選地用常規(guī)薄膜包衣組合物進(jìn)行薄膜包衣。合適的包衣材料可例如以商標(biāo)Opadr/和Eudragit?經(jīng)市售得到。[0042]合適材料的實(shí)例包括纖維素酯和纖維素醚，例如甲基纖維素(MC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素鈉(Na-CMC);聚(甲基)丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯基聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯；以及天然的成膜劑。[0043]在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，包衣為水溶性的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，包衣為基于聚乙烯醇，例如聚乙烯醇-部分水解的，并可另外含有聚乙二醇，例如聚乙二醇3350和/或顏料。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，包衣為基于羥丙基甲基纖維素的，優(yōu)選地為具有3-15mPas粘度的輕丙甲纖維素(hypromellose)型2910。[0044]包衣可耐胃液，并按釋放環(huán)境的pH值的函數(shù)溶解。通過(guò)這種包衣，可以確保依據(jù)本發(fā)明的片劑通過(guò)胃而不溶解，并且活性化合物僅在腸中釋放。耐胃液的包衣優(yōu)選地在5-7.5之間的pH值下溶解。[0045]包衣也可用于例如改善片劑的美學(xué)印象和/或味道和它們可吞咽的容易程度。將依據(jù)本發(fā)明的片劑包衣也可用于其它目的，例如改善穩(wěn)定性和貯藏壽命。合適的包衣制劑包含成膜聚合物，例如聚乙烯醇或羥丙基甲基纖維素，例如羥丙甲纖維素；塑化劑例如二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；遮光劑，例如二氧化鈦；和薄膜增滑劑，例如滑石。合適的包衣溶劑為水以及有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑的實(shí)例為醇，例如乙醇或異丙醇；酮，例如丙酮或者鹵代烴，例如二氯甲烷。依據(jù)發(fā)明的包衣片劑優(yōu)選地通過(guò)首先制備片芯，并隨后使用常規(guī)技術(shù)，例如在包衣鍋中包衣來(lái)把所述片芯包衣而制備。[0046]本文使用的術(shù)語(yǔ)“抗破碎劑(tamper-resistant)”指可抵抗通過(guò)常規(guī)手段例如以研缽研磨或通過(guò)錘子破碎轉(zhuǎn)化為適合于誤用或?yàn)E用，特別是適合于鼻腔和/或靜脈內(nèi)給予的形式的片劑。在這方面，片劑本身可通過(guò)常規(guī)手段破碎。然而，在依據(jù)本發(fā)明的片劑中含有的包衣顆粒呈現(xiàn)機(jī)械性能，使得它們不能通過(guò)常規(guī)手段進(jìn)行任何進(jìn)一步的粉碎。因?yàn)榘骂w粒具有宏觀尺寸和含有藥理學(xué)活性化合物，它們不能經(jīng)鼻腔給予，從而使得片劑能抗破碎。優(yōu)選地，當(dāng)試圖篡用(tamper)劑型以制備適合于通過(guò)靜脈內(nèi)給予濫用的制劑時(shí)，可通過(guò)注射器從剩余部分分離的制劑的液體部分盡可能地少，優(yōu)選地其含有不多于20wt.-%,更優(yōu)選地不多于15wt.-%,還更優(yōu)選地不多于10wt.-%,和最優(yōu)選地不多于5wt.-%的最初含有的藥理學(xué)活性化合物。優(yōu)選地，這種性質(zhì)通過(guò)以下步驟測(cè)試:(i)把或者完整的或者已通過(guò)兩個(gè)勺子手動(dòng)粉碎的片劑分配到5ml的純凈水中，(ii)把液體加熱至高達(dá)其沸點(diǎn)，(iii)使液體在覆蓋的容器中沸騰5分鐘而不加入其它的純凈水，(iv)把熱的液體吸到注射器中(配備有卷煙過(guò)濾嘴的針21G)，(V)測(cè)定在注射器內(nèi)的液體中含有的藥理學(xué)活性化合物的量。[0047]進(jìn)一步地，當(dāng)試圖通過(guò)錘子或研缽破裂片劑時(shí)，包衣顆粒也可能依環(huán)境而定趨于相互粘附，從而分別形成聚集物和附聚物，其大小大于未處理的包衣顆粒。[0048]依據(jù)本發(fā)明的片劑可被給予的受試者不受具體限制。優(yōu)選地，受試者為動(dòng)物，更優(yōu)選地為人類。[0049]在依據(jù)本發(fā)明的片劑中，包衣顆粒被摻入到基質(zhì)材料中。從宏觀的角度來(lái)看，基質(zhì)材料優(yōu)選地形成其中包衣顆粒作為非連續(xù)相嵌入的連續(xù)相。[0050]優(yōu)選地，基質(zhì)材料為均勻一致的物質(zhì)，優(yōu)選地為固體組分的均勻混合物，其中嵌入了包衣顆粒，從而使包衣顆粒彼此在空間上分開(kāi)。盡管可能包衣顆粒的表面相互接觸或至少非常密切地接近，多個(gè)包衣顆粒優(yōu)選地不能視為片劑內(nèi)的單一的連續(xù)一致的物質(zhì)。[0051]換句話說(shuō)，依據(jù)本發(fā)明的片劑包含作為第一類型的體積要素的包衣顆粒，其中優(yōu)選均勻地含有藥理學(xué)活性化合物和`生理學(xué)上可接受的聚合物，優(yōu)選聚環(huán)氧烷；和作為不同于形成包衣顆粒的材料的第二類型的體積要素的基質(zhì)材料，優(yōu)選地既不含有藥理學(xué)活性化合物也不含有生理學(xué)上可接受的聚合物，優(yōu)選地沒(méi)有聚環(huán)氧烷，但是任選地為其分子量不同于聚環(huán)氧乙烷的聚乙二醇。[0052]依據(jù)本發(fā)明的片劑中的基質(zhì)材料的目的是確?？焖俦澜夂退幚韺W(xué)活性化合物自崩解的片劑，即自包衣顆粒的隨后的釋放。因此，基質(zhì)材料優(yōu)選地不含有可能分別對(duì)崩解和藥物釋放具有阻滯效應(yīng)的任何賦形劑。因此，基質(zhì)材料優(yōu)選地不含有一般用作延長(zhǎng)釋放制劑中的基質(zhì)材料的任何聚合物。[0053]圖1圖解說(shuō)明依據(jù)本發(fā)明的片劑的優(yōu)選實(shí)施方案。片劑(I)含有具有片芯(2a)和包衣(2b)，形成基質(zhì)材料(3)中的非連續(xù)相的多個(gè)包衣顆粒(2)，基質(zhì)材料依次形成連續(xù)相。[0054]依據(jù)本發(fā)明的抗破碎片劑包含超過(guò)片劑總重量的三分之一的量的基質(zhì)材料。[0055]已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，片劑中基質(zhì)材料的含量可被優(yōu)化，以在抗破碎性、崩解時(shí)間和藥物釋放、載藥量、加工性能(尤其是成片性)和患者依從性之間提供最好的折中。[0056]優(yōu)選地，基質(zhì)材料的含量為基于片劑總重量的至少35wt.-%、至少37.5wt.-%或至少40wt.-%,更優(yōu)選地為至少42.5wt.-%、至少45wt.-%、至少47.5wt.-%或至少50wt.-%,仍然更優(yōu)選地為至少52.5wt.-%、至少55wt.-%、至少57.5wt.-%或至少60wt.-%,還更優(yōu)選地為至少62.5wt.-%、至少65wt.-%、至少67.5wt.-%或至少60wt.-%，最優(yōu)選地為至少72.5wt.-%、至少75wt.-%、至少77.5wt.-%或至少70wt.-%，并且特別是至少82.5wt.-%、至少85wt.-%、至少87.5wt.-%或至少90wt.-%。[0057]優(yōu)選地，基質(zhì)材料的含量為基于片劑總重量的至多90wt.-%、至多87.5wt.-%、至多85wt.-%或至多82.5wt.-%，更優(yōu)選地為至多80wt.-%、至多77.5wt.-%、至多75wt.-%或至多72.5wt.-%,仍然更優(yōu)選地為至多70wt.-%、至多67.5wt.-%、至多65wt.-%或至多62.5wt.-%,還更優(yōu)選地為至多60wt.-%、至多57.5wt.-%、至多55wt.-%或至多52.5wt.-%，最優(yōu)選地為至多50wt.-%、至多47.5wt.-%、至多45wt.-%或至多42.5wt.-%,并且特別是至多40wt.-%、至多37.5wt.-%或至多35wt.-%。[0058]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料的含量基于片劑的總重量計(jì)在40±5wt.-%,更優(yōu)選地在40±2.5wt.-%的范圍內(nèi)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料的含量基于片劑的總重量計(jì)在45±10wt.-%，更優(yōu)選地在45±7.5wt.-%，仍然更優(yōu)選地在45±5wt.-%，和最優(yōu)選地在45±2.5wt.-%的范圍內(nèi)。在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料的含量基于片劑的總重量計(jì)在50±10wt.-%，更優(yōu)選地在50±7.5wt.-%，仍然更優(yōu)選地在50±5wt.-%，和最優(yōu)選地在50±2.5wt.-%的范圍內(nèi)。在還有的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料的含量基于片劑的總重量計(jì)在55±10wt.-%，更優(yōu)選地在55±7.5wt.-%，還更優(yōu)選地在55±5wt.-%，和最優(yōu)選地在55±2.5wt.-%的范圍內(nèi)。[0059]優(yōu)選地，基質(zhì)材料為混合物，優(yōu)選地為至少兩種不同組分，更優(yōu)選地為至少三種不同組分的混合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料的所有組分均勻分布于由基質(zhì)材料形成的連續(xù)相中。[0060]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料的所有組分的混合物作為粉末即非預(yù)先壓實(shí)的形式摻和和使用，隨后與含有藥理學(xué)活性化合物和聚環(huán)氧烷的顆粒混合，并然后壓制成片劑。當(dāng)適當(dāng)調(diào)整壓片機(jī)時(shí)，可得到按照歐洲藥典2.9.40“劑量單位的均勻性(UniformityofDosageUnits)”(UDU)具有約5_6之間的接受值的片劑。應(yīng)在最大程度上避免振動(dòng)(例如通過(guò)使料斗和壓片機(jī)分開(kāi))，并且設(shè)備部件的空隙應(yīng)盡可能地小。例如，在加上26個(gè)工位的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)IMAS250上，以下參數(shù)是合適的:圓形凸模直徑10mm;曲率半徑8mm，沒(méi)有凹陷；填充曲線(fillcurve)13mm;片劑重量500mg，速率:13700-13800片每小時(shí)；預(yù)壓制力4.7kN;主壓制力6.7kN和8.7kN;填充深度14.5mm和15mm;片塊高度(預(yù)壓制):3.5mm;片塊高度(主壓制):3.3mm和3.1mm;進(jìn)料器的轉(zhuǎn)速(Filomat):40rmp。[0061]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料也以顆粒形式提供，即在制備依據(jù)本發(fā)明的片劑的過(guò)程中，基質(zhì)材料的組分優(yōu)選地被加工成顆粒，隨后與含有藥理學(xué)活性化合物和生理學(xué)上可接受的聚合物(優(yōu)選聚環(huán)氧烷)的包衣顆粒混合，然后壓制成片劑。[0062]優(yōu)選地，基質(zhì)材料的顆粒的平均大小在包衣顆粒的平均大小的±60%，更優(yōu)選地在±50%，仍然更優(yōu)選地在±40%，還更優(yōu)選地在±30%，最優(yōu)選地在±20%，并且特別是在土10%的范圍內(nèi)，所述包衣顆粒含有藥理學(xué)活性化合物和生理學(xué)上可接受的聚合物(優(yōu)選聚環(huán)氧烷)。[0063]已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這種方式進(jìn)行時(shí)，在摻和包衣顆粒與以顆粒形式存在的基質(zhì)材料時(shí)的分離現(xiàn)象可被減小或者甚至完全抑制，從而基本上改善依據(jù)本發(fā)明的片劑的含量均勻性。[0064]特別令人驚訝的是，當(dāng)打算混合和壓制成片劑的顆粒越大，一般地越難以滿足含量均勻性要求。與常規(guī)片劑相比較，依據(jù)本發(fā)明的片劑自基質(zhì)材料的比較大的包衣顆粒和任選地也自比較大的預(yù)壓實(shí)顆粒制備。優(yōu)選地，就依據(jù)本發(fā)明的片劑的含量均勻性而言，AV(合格值)為至多15，更優(yōu)選地為至多14，仍然更優(yōu)選地為至多13，還更優(yōu)選地為至多12，甚至更優(yōu)選地為至多11，最優(yōu)選地為至多10和特別是為至多9。測(cè)定AV的方法為技術(shù)人員已知的。優(yōu)選地，AV按照歐洲藥典進(jìn)行測(cè)定。[0065]依據(jù)本發(fā)明的片劑的這種優(yōu)選實(shí)施方案在圖2中圖解說(shuō)明。片劑⑴含有具有片芯(2a)和包衣(2b)的多個(gè)包衣顆粒(2)，其形成基質(zhì)材料(3)中的非連續(xù)相，基質(zhì)材料依次形成連續(xù)相并且也以顆粒形式提供，各個(gè)顆粒在邊界(4)相互緊密接觸。因?yàn)榛|(zhì)材料的顆粒一般具有低于包衣顆粒(2)的機(jī)械強(qiáng)度，基質(zhì)材料的顆粒在通過(guò)壓制制備片劑的過(guò)程中為變形的。[0066]基質(zhì)材料的顆粒大部分也可任選地用依據(jù)本發(fā)明的包衣顆粒的相同包衣材料或用另一種包衣材料進(jìn)行包衣。然而，優(yōu)選地，基質(zhì)材料的顆粒為未包衣的。[0067]基質(zhì)材料的顆?？赏ㄟ^(guò)用于自粉末混合物制備聚集物和附聚物的常規(guī)方法例如制粒和壓實(shí)進(jìn)行制備。[0068]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料的所有組分的混合物被摻混和壓實(shí)，從而產(chǎn)生預(yù)先壓實(shí)的基質(zhì)材料。[0069]用于制備這種預(yù)先壓實(shí)的基質(zhì)材料的合適方法為技術(shù)人員已知的。優(yōu)選地，預(yù)先壓實(shí)通過(guò)干法制粒，優(yōu)選地通過(guò)擊壓(slugging)或碾壓進(jìn)行。當(dāng)這種方式進(jìn)行時(shí)，一般將調(diào)整工藝參數(shù)以獲得期望的性能(參見(jiàn)以下)。典型的工藝參數(shù)為壓實(shí)力(優(yōu)選地調(diào)整在2-12kN的范圍內(nèi))、輥位移(優(yōu)選地調(diào)整在2-5mm的范圍內(nèi))和顆粒篩(優(yōu)選地調(diào)整在1.0-2.0mm的范圍內(nèi))。預(yù)先壓實(shí)的材料的期望性能主要包括粒度和細(xì)粒含量。密度也可能起作用。粒度優(yōu)選地在顆粒大小的范圍內(nèi)(對(duì)于具有0.8X0.8mm尺寸的顆粒優(yōu)選地為至少60%>700Mm)。細(xì)粒(即具有小于600Mm大小的顆粒)的含量?jī)?yōu)選地為至多40%，更優(yōu)選地為至多30%，最優(yōu)選地為至多20%。所述工藝參數(shù)對(duì)所述期望的性能的影響可易于由技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)試驗(yàn)來(lái)測(cè)定。[0070]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料的所有組分的混合物進(jìn)行干法制粒，從而產(chǎn)生粒狀基質(zhì)材料。在還有的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料的所有組分的混合物通過(guò)非水性溶劑例如乙醇進(jìn)行濕法制粒，從而產(chǎn)生另一種粒狀基質(zhì)材料。然而，優(yōu)選地避免水性制粒，因?yàn)檫@通常對(duì)片劑的崩解具有有害的影響。在還有的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料的所有組分的混合物例如通過(guò)擠出機(jī)、可加熱的高剪切混合器或制粒機(jī)進(jìn)行熔體制粒(meltgranulated)。[0071]如以上已經(jīng)提及的那樣，依據(jù)本發(fā)明的片劑中的基質(zhì)材料應(yīng)確保快速崩解和藥理學(xué)活性化合物自崩解的片劑即自包衣顆粒的隨后釋放。因此，基質(zhì)材料優(yōu)選地不含有可能分別對(duì)崩解和藥物釋放具有阻滯效應(yīng)的任何賦形劑。進(jìn)一步地，基質(zhì)材料優(yōu)選地不含有任何藥理學(xué)活性化合物。[0072]優(yōu)選地，基質(zhì)材料包含崩解劑。合適的崩解劑為技術(shù)人員已知的，并且優(yōu)選地選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Na-CMC)(例如交聯(lián)羧甲基纖維素(Crosscarmellose),Ac-D1-So1*)、交聯(lián)酪蛋白(例如Esma-Spreng?)、得自大豆的多糖混合物(例如Emcosoy?)、預(yù)處理的玉米淀粉(例如Amijel?)、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯燒酮(PVP)(例如Kollidone?、Polyplasdone?、Polydone?)、交聯(lián)聚乙烯批咯燒酮(PVPCl)(例如Polyplasdone?XL)、淀粉和預(yù)處理的淀粉例如羧甲基淀粉鈉(例如Explotab?、Prejel?、Primotab?ET、Starch?1500、Ulmatryr)。交聯(lián)的聚合物為特別優(yōu)選的崩解劑，尤其是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Na-CMC)或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPCl)。[0073]優(yōu)選地，崩解劑包含在依據(jù)本發(fā)明的片劑的基質(zhì)材料中而不是在包衣顆粒中。[0074]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料中的崩解劑的含量在基于基質(zhì)材料總重量的5±4wt.-%,更優(yōu)選地在5±3wt.-%,仍然更優(yōu)選地在5±2.5wt.-%,還更優(yōu)選地在5±2wt.-%，最優(yōu)選地在5±1.5wt.-%，并且特別是在5±Iwt.-%的范圍內(nèi)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料中的崩解劑的含量在基于基質(zhì)材料總重量的7.5±4wt.-%，更優(yōu)選地在7.5±3wt.-%，仍然更優(yōu)選地在7.5±2.5wt.-%，還更優(yōu)選地在7.5±2wt.-%，最優(yōu)選地在7.5±1.5wt.-%，并且特別是在7.5±Iwt.-%的范圍內(nèi)。在還有的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料中的崩解劑的含量在基于基質(zhì)材料總重量的10±4wt.-%，更優(yōu)選地在10±3wt._%，仍然更優(yōu)選地在10±2.5wt.-%，還更優(yōu)選地在10±2wt.-%，最優(yōu)選地在10±1.5wt.-%，并且特別是在10±Iwt.-%的范圍內(nèi)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料中的崩解劑的含量在基于基質(zhì)材料總重量的12.5±4wt.-%，更優(yōu)選地在12.5±3wt._%，仍然更優(yōu)選地在12.5±2.5wt.-%，還更優(yōu)選地在12.5±2wt.-%，最優(yōu)選地在12.5±1.5wt.-%，并且特別是在12.5±Iwt.-%的范圍內(nèi)。[0075]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑中的崩解劑的含量在基于片劑總重量的2±1.8wt.-%,更優(yōu)選地在2±1.5wt.-%,仍然更優(yōu)選地在2±1.3wt.-%,還更優(yōu)選地在2±1.0wt.-%，最優(yōu)選地在2±0.8wt.-%，并且特別是在2±0.5wt.-%的范圍內(nèi)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑中的崩解劑的含量在基于片劑總重量的4±1.8wt.-%，更優(yōu)選地在4±1.5wt.-%,仍然更優(yōu)選地在4±1.3wt.-%,還更優(yōu)選地在4±1.0wt.-%,最優(yōu)選地在4±0.8wt.-%，并且特別是在4±0.5wt.-%的范圍內(nèi)。在還有的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑中的崩解劑的含量在基于片劑總重量的6±1.8wt.-%，更優(yōu)選地在6±1.5wt.-%，仍然更優(yōu)選地在6±1.3wt.-%，還更優(yōu)選地在6±1.0wt.-%，最優(yōu)選地在6±0.8wt.-%，并且特別是在6±0.5wt.-%的范圍內(nèi)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑中的崩解劑的含量基于片劑總重量的8±1.8wt.-%，更優(yōu)選地在8±1.5wt.-%，仍然更優(yōu)選地在8±1.3wt.-%，還更優(yōu)選地在8±1.0wt.-%，最優(yōu)選地在8±0.8wt.-%，并且特別是在8±0.5wt.-%的范圍內(nèi)。[0076]優(yōu)選地，基質(zhì)材料包含與一種或多種水不溶性藥用賦形劑，優(yōu)選地為填充劑/粘合劑和/或潤(rùn)滑劑組合的崩解劑。[0077]優(yōu)選地，基質(zhì)材料包含填充劑或粘合劑。因?yàn)樵S多填充劑可視為粘合劑并且反之亦然，為了說(shuō)明書(shū)的目的，“填充劑/粘合劑”指適合作為填充劑、粘合劑或或兩者兼而有之的任何賦形劑。因此，基質(zhì)材料優(yōu)選地包含填充劑/粘合劑。[0078]優(yōu)選的填充劑(=填充劑/粘合劑)選自二氧化娃(e.g.Aerosil?)、微晶纖維素(例如Avicel?、Elcema?、Emocel?、ExCel?、Vitacell?)、纖維素醚(例如Natrosol?、Klucel?、Methocel?、Blanose?、Pharmacoat?、Viscontran?)、甘露醇、糊精、右旋糖、憐酸氫|丐(例如Emcompress?)、麥芽糊精(例如Emdex?)、乳糖(例如Fast-FlowLactose?、Ludipress?、Tablettose?、Zeparox?)、聚乙烯吡咯燒酮(PVP)(例如Kollidone?、Polyplasdone?、Polydone?)、鹿糖(例如Nu-Tab?、SugarTab?)、鎂鹽(例如MgCO3>MgO>MgSiO3)、淀粉和預(yù)處理的淀粉(例如Prejel?、Primotab?ET、Starch?1500)。優(yōu)選的粘合劑選自海藻酸鹽、殼聚糖；及以上提及的任何一種填充劑(=填充劑/粘合劑)。[0079]一些填充劑/粘合劑也可用于其它目的。已知例如二氧化硅作為助流劑呈現(xiàn)優(yōu)良的功能。因此，優(yōu)選地，基質(zhì)材料包含助流劑例如二氧化硅。[0080]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料中的填充劑/粘合劑或填充劑/粘合劑的混合物的含量基于基質(zhì)材料的總重量計(jì)在50±25wt.-%，更優(yōu)選地在50±20wt.-%，仍然更優(yōu)選地在50±15wt.-%，還更優(yōu)選地在50±10wt.-%，最優(yōu)選地在50±7.5wt.-%，并且特別是在50±5wt.-%的范圍內(nèi)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料中的填充劑/粘合劑或填充劑/粘合劑的混合物的含量基于基質(zhì)材料的總重量計(jì)在65±25wt.-%，更優(yōu)選地在65±20wt.-%，仍然更優(yōu)選地在65±15wt.-%，還更優(yōu)選地在65土10wt.-%，最優(yōu)選地在65±7.5wt.-%，并且特別是在65±5wt.-%的范圍內(nèi)。在還有的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料中的填充劑/粘合劑或填充劑/粘合劑的混合物的含量基于基質(zhì)材料的總重量計(jì)在80土19wt.-%，更優(yōu)選地在80±17.5wt.-%，仍然更優(yōu)選地在80±15wt.-%，還更優(yōu)選地在80±10wt.-%，最優(yōu)選地在80±7.5wt.-%，并且特別是在80±5wt.-%的范圍內(nèi)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料中的填充劑/粘合劑或填充劑/粘合劑的混合物的含量基于基質(zhì)材料的總重量計(jì)在90±9wt.-%,更優(yōu)選地在90±8wt.-%,仍然更優(yōu)選地在90±7wt.-%，還更優(yōu)選地在90±6wt.-%，最優(yōu)選地在90±5wt.-%，并且特別是在90±4wt.-%的范圍內(nèi)。[0081]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑中的填充劑/粘合劑或填充劑/粘合劑的混合物的含量基于片劑的總重量計(jì)在25±24wt.-%，更優(yōu)選地在25±20wt._%，仍然更優(yōu)選地在25±16wt.-%，還更優(yōu)選地在25±12wt.-%，最優(yōu)選地在25±8wt.-%，并且特別是在25±4wt.-%的范圍內(nèi)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑中的填充劑/粘合劑或填充劑/粘合劑的混合物的含量基于片劑的總重量計(jì)在30±29wt.-%，更優(yōu)選地在30±25wt.-%，仍然更優(yōu)選地在30土20wt.-%，還更優(yōu)選地在30±15wt.-%，最優(yōu)選地在30土10wt.-%，并且特別是在30±5wt.-%的范圍內(nèi)。在還有的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑中的填充劑/粘合劑或填充劑/粘合劑的混合物的含量基于片劑的總重量計(jì)在35±34wt.-%，更優(yōu)選地在35±28wt.-%，仍然更優(yōu)選地在35土22wt.-%，還更優(yōu)選地在35土16wt.-%，最優(yōu)選地在35±10?七-%，并且特別是在35±4wt.-%的范圍內(nèi)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑中的填充劑/粘合劑或填充劑/粘合劑的混合物的含量基于片劑的總重量計(jì)在40±39wt.-%,更優(yōu)選地在40±32wt.-%,仍然更優(yōu)選地在40±25wt.-%,還更優(yōu)選地在40±18wt.-%，最優(yōu)選地在40±11wt.-%，并且特別是在40±4wt.-%的范圍內(nèi)。[0082]優(yōu)選地，填充劑/粘合劑包含在依據(jù)本發(fā)明的片劑的基質(zhì)材料中而不是在包衣顆粒中。[0083]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，一部分(例如總片劑質(zhì)量的10%)基質(zhì)在包衣顆粒上形成顆粒(優(yōu)選地通過(guò)非水性濕法制粒，例如用異丙醇(isopropylicalcohol)),并把剩余的基質(zhì)材料在壓制/加工成片劑之前加入到如此形成顆粒的包衣顆粒中并進(jìn)行摻混。因此，按照該實(shí)施方案，顆粒用依次給一部分基質(zhì)材料加外涂層的包衣料進(jìn)行包衣，而基質(zhì)材料的剩余部分優(yōu)選地以非粒狀形式使用。[0084]優(yōu)選地，基質(zhì)材料包含優(yōu)選地選自以下的稀釋劑或潤(rùn)滑劑:硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、甘油單山箭酸酯(例如Compritol?)、Myvatex?、Precirol?、Precirol?Ato5、硬脂酸醇富馬酸鈉(例如Pru/)和滑石。硬脂酸鎂為特別優(yōu)選的。優(yōu)選地，基質(zhì)材料中的潤(rùn)滑劑的含量基于基質(zhì)材料的總重量和基于片劑的總重量為至多10.0wt._%，更優(yōu)選地為至多7.5wt.-%，仍然更優(yōu)選地為至多5.0wt.-%,還更優(yōu)選地為至多2.0wt.-%,甚至更優(yōu)選地為至多1.0wt.-%，并且最優(yōu)選地為至多0.5wt.-%。[0085]在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，基質(zhì)材料包含崩解劑、填充劑/粘合劑和潤(rùn)滑劑的組合[0086]基質(zhì)材料的崩解劑、填充劑/粘合劑和潤(rùn)滑劑相對(duì)于基質(zhì)材料的總重量的特別優(yōu)選的含量，作為實(shí)施方案A1-A6在此概述在下表中:【權(quán)利要求】1.一種抗破碎片劑，其包含(i)超過(guò)片劑總重量的三分之一的量的基質(zhì)材料；和(ii)少于片劑總重量的三分之二的量的多個(gè)包衣顆粒；其中所述顆粒包含藥理學(xué)活性化合物和生理學(xué)上可接受的聚合物；并形成基質(zhì)材料中的非連續(xù)相；其按照歐洲藥典，在體外條件下提供藥理學(xué)活性化合物的立即釋放。2.依據(jù)權(quán)利要求1的片劑，其在體外條件下具有按照歐洲藥典測(cè)量的至多3分鐘的崩解時(shí)間。3.依據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的片劑，其中所述基質(zhì)材料的含量為基于片劑的總重量的至少40wt.-%。4.依據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的片劑，其中所述藥理學(xué)活性化合物為阿片樣物質(zhì)。5.依據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的片劑，其中所述顆粒具有約1000±250ym的平均直徑和/或約750±250μm的平均長(zhǎng)度。6.依據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的片劑，其中所述聚合物的含量為基于顆粒的總重量的至少25wt.-%。7.依據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的片劑，其中所述藥理學(xué)活性化合物含量為基于顆粒的總重量的至少25wt.-%。8.依據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的片劑，其具有500±300mg的總重量和含有(i)50±15wt.-%的具有平均粒度800±400Mm的包衣顆粒，其中所述包衣顆粒包含?23±20wt.-%藥理學(xué)活性化合物，?22±12wt.-%生理學(xué)上可接受的聚合物，?任選地，4.0±3.5wt.-%塑化劑，和?任選地，0.05±0.05wt.-%其它賦形劑；和(ii)49±15wt.-%基質(zhì)材料，其中所述基質(zhì)材料包含?43+10wt.-%填充劑和/或粘合劑，?任選地，5±4wt.-%崩解劑和?任選地，0.15±0.15wt._%潤(rùn)滑劑；所有的wt.-%均相對(duì)于片劑的總重量表示。9.依據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的片劑，其中所述顆粒被熱熔擠出。10.依據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的片劑，其中所述聚合物為聚環(huán)氧烷。11.依據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的片劑，其中所述基質(zhì)材料也以顆粒形式存在。12.依據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的片劑，其中所述顆粒用包含水溶性聚合物的包衣材料進(jìn)行包衣。13.依據(jù)權(quán)利要求13的片劑，其中所述水溶性聚合物選自纖維素酯、纖維素醚、聚(甲基)丙烯酸酯、乙烯基聚合物和天然成膜劑。14.依據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的片劑，其中所述基質(zhì)材料包含粘合劑、填充劑、崩解劑和/或潤(rùn)滑劑?！疚臋n編號(hào)】A61K9/20GK103841964SQ201280038092【公開(kāi)日】2014年6月4日申請(qǐng)日期:2012年7月27日優(yōu)先權(quán)日:2011年7月29日【發(fā)明者】S.施韋爾,M.豪普茨,L.巴恩沙伊德,J.佩茨申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司