新的軟pde4抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的磷酸二酯酶抑制劑，更特別是軟PDE4抑制劑，包含這種抑制劑的組合物，尤其是藥物，并且涉及這種抑制劑在治療和預(yù)防疾病中的用途。尤其是，本發(fā)明涉及新的軟PDE4抑制劑組合物，尤其是包含這種抑制劑的藥物，并且涉及這種抑制劑在治療和預(yù)防疾病中的用途。此外，本發(fā)明涉及治療的方法，和所述化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于應(yīng)用于許多治療的適應(yīng)癥/指征，包括炎性疾病。
【專利說明】新的軟PDE4抑制劑
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及新的，軟的磷酸二酯酶抑制劑，更具體地是軟TOE4抑制劑，包含這樣的抑制劑的組合物，尤其是藥物制劑，以及這些抑制劑在治療和預(yù)防疾病的用途。特別地，本發(fā)明涉及新的軟TOE4抑制劑的組合物，特別是包含這樣的抑制劑的藥物制劑，以及這些抑制劑在治療和預(yù)防疾病中的用途。
[0002]此外，本發(fā)明涉及治療方法和所述化合物在制備藥物中的用途，所述藥物應(yīng)用于治療諸多適應(yīng)癥，包括炎癥性疾病。
[0003]本發(fā)明的背景
[0004]環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的酶是細(xì)胞內(nèi)酶的超家族。在人體中，21PDE基因是已知的，屬于IlPDE家族。然而，許多超過21個(gè)mRNA和蛋白產(chǎn)物已知是由這21個(gè)基因轉(zhuǎn)錄，因?yàn)榇嬖趥溥x的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)和mRNA前體分子的選擇性剪接。因此，IlPDE家族涵蓋了 60個(gè)亞型。
[0005]PDE降解環(huán)核苷酸，尤其是環(huán)腺苷3’，5’ -單磷酸(cAMP)和環(huán)鳥苷3’，5’ -單磷酸(cGMP)0 cAMP和cGMP是細(xì)胞內(nèi)第二信，其使發(fā)揮介導(dǎo)對各種激素和神經(jīng)遞質(zhì)的細(xì)胞響應(yīng)的關(guān)鍵作用。cAMP和cGMP的水平由它們的合成以及它們的降解(由I3DEs )嚴(yán)格調(diào)節(jié)(通過酶腺苷酸和鳥苷酸環(huán)化酶)。PDE賦予細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生和形成cAMP或cGMP的梯度的能力。
[0006]在11種不同的PDE家族具有不同的cAMP和cGMP親和力，因此每個(gè)家庭是涉及這些環(huán)核苷酸之一或兩者的降解。任何單一的細(xì)胞類型可以表示幾個(gè)不同的TOE，這些PDE的性質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)定位是細(xì)胞內(nèi)的cAMP和cGMP的局部濃度的重要調(diào)節(jié)器。PDE對細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸水平的調(diào)節(jié)是多PDE亞型`之間復(fù)雜的相互作用。雖然可能有不同的TOE同種型之間的一些冗余(redundancy),已知的是,大多數(shù)不同的F1DE同種型具有特定生理效應(yīng)。
[0007]11個(gè)PDE家族被命名為TOEl至TOE11，數(shù)字指的是特定基因家族。為了表示家族中的基因，一個(gè)大寫字母可以被添加到這個(gè)名稱。指定的變體進(jìn)一步數(shù)字然后可以進(jìn)一步加入到該名稱。此外，經(jīng)常物種的代碼被添加的名稱前，如HS代表智人。根據(jù)這種命名法的一個(gè)PDE名稱的例子是HsH)ElA2。在另一種命名系統(tǒng)中，當(dāng)指的是基因時(shí)，PDE用小寫斜體字母書寫，當(dāng)指的是指蛋白質(zhì)時(shí)，PDE用非斜體大寫字母書寫，字母“V”被添加到變體數(shù)字前面。按照這種命名法，PDE基因名稱和相應(yīng)的PDE蛋白名稱的例子將是Pdela_v2和PDE1A_V2 元。
[0008]當(dāng)分析晶體學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，已發(fā)現(xiàn)，PDE的催化結(jié)構(gòu)域由在三個(gè)亞域排列的16個(gè)α -單環(huán)的緊湊排列組成?；钚晕稽c(diǎn)位于這三個(gè)亞域的交集。橫跨21個(gè)PDE基因的16個(gè)不變的氨基酸中，11個(gè)是位于活性位點(diǎn)。兩種金屬離子，特別是鎂和/或鋅，各自是通過在活性位點(diǎn)底部發(fā)現(xiàn)的6個(gè)殘基配位結(jié)合。這些殘基都位于這三個(gè)亞域中的每一個(gè)。如需要兩種金屬離子，已經(jīng)提出，裂解cAMP或cGMP的環(huán)狀磷酸基團(tuán)的雙核催化機(jī)理。為了容納底物，活性位點(diǎn)頂部的保守芳香殘基產(chǎn)生環(huán)狀核苷酸的層疊結(jié)構(gòu)，在活性位點(diǎn)底部的疏水性殘基產(chǎn)生疏水性相互作用，和與保守活性位點(diǎn)谷氨酰胺形成進(jìn)一步的氫鍵，最后，磷酸基團(tuán)直接或通過水分子與兩種金屬離子相互作用。保守的活性位點(diǎn)的谷氨酰胺，其也被命名為谷氨酰胺開關(guān)，是環(huán)核苷酸特異性的主要決定因素。谷氨酰胺開關(guān)穩(wěn)定在活性位點(diǎn)的環(huán)核苷酸嘌呤環(huán)的結(jié)合。為了容納cAMP和cGMP的結(jié)合，這種保守的谷氨酰胺殘基的自由轉(zhuǎn)動(dòng)是必需的。在對環(huán)核苷酸之一具有選擇性的TOE中，保守的谷氨酰胺殘基的自由旋轉(zhuǎn)如下約束:
[0009]通過相鄰殘基被約束到有利于僅cAMP結(jié)合的取向，或被約束到有利于僅cGMP結(jié)合的取向。
[0010]該P(yáng)DE4家族，由四個(gè)基因(PDE4A，PDE4B，PDE4C和PDE4D)編碼，并包含超過20個(gè)鑒定的亞型，是11個(gè)PDE家族中最大的。TOE4是cAMP特異性磷酸二酯酶，因此其最初的名稱是cAMP-PDE。TOE4亞型廣泛分布，并可以在大多數(shù)組織和細(xì)胞類型，包括氣道平滑肌，腦及心血管組織中找到。因此，TOE4抑制劑可以針對多種細(xì)胞類型。大多數(shù)TOE4亞型具有組織和細(xì)胞類型特異性表達(dá)。因?yàn)門OE4亞型產(chǎn)生于它們的N末端的差異，其編碼調(diào)節(jié)域和磷酸化位點(diǎn)，可以理解的是，不同的異構(gòu)體經(jīng)歷不同調(diào)節(jié)機(jī)制。PDE4亞型也具有不同的細(xì)胞定位。
[0011]PDE4亞型在促炎和抗炎細(xì)胞以及免疫細(xì)胞中普遍存在，PDE4是在這些細(xì)胞中的主要cAMP代謝酶?？赏ㄟ^抑制TOE4活性來提高炎癥細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，這抑制炎性細(xì)胞的功能。
[0012]已經(jīng)開發(fā)或正在開發(fā)的TOE4抑制劑針對的疾病包括-但不限于-慢性阻塞性肺疾病(C0PD),哮喘,干眼病(dry eye disease),關(guān)節(jié)炎,牛皮癬,特應(yīng)性皮炎,炎癥性腸疾病，與嚴(yán)重抑郁障礙。Η)Ε4還正在研究抑制劑作為記憶增強(qiáng)劑。此外，對TOE4抑制劑的潛在興趣是治療纖維化疾病，包括特發(fā)性肺纖維化(IPF )。
[0013]CCffD是呼吸系統(tǒng)疾病，特點(diǎn)是小氣道纖維化，黏液分泌過多和肺氣腫，導(dǎo)致肺功能急劇下降。而慢性阻塞性肺病的主要遺傳原因是α I抗胰蛋白酶缺乏癥，吸煙是CCffD發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素。吸入的香煙煙霧激活肺部的居留細(xì)胞，細(xì)胞所述包括成纖維細(xì)胞，上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞以釋放細(xì)胞因子，趨化因子和脂質(zhì)介質(zhì)(包括腫瘤壞死因子a(TNF_a )，白介素-8 (IL-8)，轉(zhuǎn)化生長因子β (TGF-β)和白三烯Β4 (LTB4))。其結(jié)果是，炎癥細(xì)胞被募集和激活，以釋放蛋白酶的混合物到基質(zhì)隔室。蛋白酶的這種混合物可以激發(fā)復(fù)雜的重塑過程，其導(dǎo)致肺泡壁破壞，黏液分泌過多，和細(xì)支氣管周圍纖維化，最終導(dǎo)致慢性阻塞性肺病。此外，接觸煙草煙霧可以誘導(dǎo)有利于氧化應(yīng)激的氧化劑與抗氧化劑之比失衡。炎癥可在患者戒煙后長期繼續(xù)下去。可以理解的是，針對與CCffD相關(guān)的炎癥和重構(gòu)過程可以減緩疾病的進(jìn)展，和可能逆轉(zhuǎn)肺功能下降。經(jīng)常用于治療慢性阻塞性肺病的藥物包括β2激動(dòng)劑，抗膽堿能藥，甲基黃嘌呤(例如，PDE抑制劑，茶堿)，和吸入糖皮質(zhì)激素。這些藥物減輕病情加重和慢性阻塞性肺病的癥狀，但可能不會(huì)減少疾病進(jìn)展。由于炎癥和重構(gòu)過程是由諸多具有重疊角色的介質(zhì)驅(qū)動(dòng)，靶向個(gè)別介質(zhì)是不太可能導(dǎo)致任何治療益處。因?yàn)棣?Ε4抑制劑可以減少/抑制大范圍的炎癥介質(zhì)，細(xì)胞因子，趨化因子，和來自慢性阻塞性肺病中牽連的細(xì)胞的蛋白酶的釋放，它們在治療COPD中的使用可能是有利的。在臨床中，PDE4抑制劑，包括羅氟司特和西洛，顯示在慢性阻塞性肺病治療中的效果。
[0014]哮喘是氣道慢性炎性疾病，其特征在于變化的和經(jīng)常性的癥狀，可逆性氣道阻塞，和支氣管痙攣。與慢性阻塞性肺病不同，氣道阻塞性哮喘通常是可逆的。然而，如果不及時(shí)治療，肺部的慢性炎癥可以成為不可逆的梗阻，其原因是氣道重塑。而與肺氣腫相比之下，哮喘影響支氣管，不影響肺泡。哮喘是由遺傳和環(huán)境因素的組合造成的。支氣管擴(kuò)張劑被推薦用于短期緩解癥狀。通常是采用吸入短效β2受體激動(dòng)劑治療急性癥狀。吸入糖皮質(zhì)激素或口服白三烯拮抗劑用于預(yù)防癥狀，同時(shí)避免觸發(fā)(trigger)也可能預(yù)防哮喘。對于嚴(yán)重的哮喘發(fā)作，口服糖皮質(zhì)激素被添加到治療中。TOE4抑制劑可用于參與了哮喘的炎癥細(xì)胞的抑制。另外，因?yàn)門OE4抑制劑已被發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)離體人支氣管舒張，它們可能也具有支氣管擴(kuò)張活性，這有利于治療哮喘。在臨床中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，PDE4抑制劑羅氟司特減少對抗原攻擊的早期哮喘反應(yīng)和抑制晚期哮喘反應(yīng)。晚期哮喘反應(yīng)被認(rèn)為代表氣道疾病的炎性成分。此外，羅氟司特導(dǎo)致I秒內(nèi)增加用力呼氣容積(FEVl)和改進(jìn)的早晚高峰呼氣氣流。
[0015]干眼癥是眼淚和眼表面的疾病，從而導(dǎo)致眼部不適和視力模糊。這種疾病可以由許多因素造成的，但一旦建立起來，各種眼組織的炎癥傳播疾病，所述疾病是眼表損害的原因和后果。人工淚液可以改善癥狀，但救濟(jì)是暫時(shí)的，因?yàn)榈讓拥难装Y仍然存在。鑒于其抗發(fā)炎的特性，PDE4抑制劑可能會(huì)減少眼部炎癥。此外，可提高cAMP的其他試劑已被發(fā)現(xiàn)會(huì)引起淚液分泌，從而Η)Ε4抑制劑也可誘導(dǎo)淚液分泌。因此，在眼病的治療中，PDE4抑制劑可能有助于減少炎癥和誘導(dǎo)淚液分泌的雙重作用。
[0016]除了慢性阻塞性肺病，哮喘，干眼病，正在開發(fā)的TOE4抑制劑針對的其他炎性疾病包括炎癥性腸疾病，牛皮癬，特應(yīng)性皮炎，和關(guān)節(jié)炎。這些用途是基于降低TOE4活性的影響，所述降低Η)Ε4活性減少多種細(xì)胞類型的炎癥反應(yīng)。PDE4抑制劑抑制炎癥介質(zhì)的釋放和免疫細(xì)胞浸潤，特別是，已經(jīng)針對嗜中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞的功能，觀察到主要的衰減效應(yīng)。
[0017]也感興趣的是，PDE4抑制劑用于纖維化疾病的治療。纖維化是損傷或長期炎癥后，在修復(fù)或反應(yīng)過程中器官或組織中過量纖維性結(jié)締組織的形成。纖維變性疾病的特征是細(xì)胞外基質(zhì)的以及組織結(jié)構(gòu)的失真和破壞的積累。其中，肺纖維化(PF)涉及增生，硬化，和/或肺組織結(jié)疤，其原因是過量的膠原蛋白。該病最常見的變化是特發(fā)性(原因不明)肺纖維化(IPF)。IPF患者表現(xiàn)出氣體交換下降和總肺容積降低。慢性炎癥是PF的標(biāo)志，具有在肺泡腔和肺間質(zhì)中增加量的炎性細(xì)胞。所有的炎癥細(xì)胞數(shù)量在PF患者的支氣管肺泡灌洗液(BALF)中顯著增加，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)提高。雖然BALF總細(xì)胞數(shù)的這種增加主要是由巨噬細(xì)胞導(dǎo)致，觀察到了粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的最大相對增加。這些變化都伴隨升高的細(xì)胞因子表達(dá)，所述細(xì)胞因子如T`NF-α，IL-1 β，IL_6的生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶。因?yàn)門OE4抑制劑可以調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞的功能，但應(yīng)該理解，對于這種抑制劑的興趣在于這種抑制劑用于纖維化疾病如IPF的治療。此外，TGF-β已被證明在多種纖維化疾病中發(fā)揮作用，包括肺纖維化，腎纖維化，心臟纖維化，血管纖維化。TGF-β可以通過改變PGE2的代謝潛在調(diào)節(jié)cAMP。作為其對cAMP降解作用的結(jié)果，PDE4抑制劑已經(jīng)顯示功能性拮抗成纖維細(xì)胞中TGF- β I刺激的促纖維化活性。因此，應(yīng)當(dāng)理解的是，對于TOE4抑制劑的興趣在于這種抑制劑用于TGF-β驅(qū)動(dòng)的纖維變性疾病的治療。
[0018]原型TOE4抑制劑是咯利普蘭。這種化合物最初是為嚴(yán)重抑郁癥的治療開發(fā)的。已發(fā)現(xiàn)，cAMP增加能夠增強(qiáng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中去甲腎上腺素能神經(jīng)傳遞。在臨床上，咯利普蘭已被發(fā)現(xiàn)是一種有效的抗抑郁藥，但由于副作用，其發(fā)展已經(jīng)停止。此外，咯利普蘭具有通過抑制TOE4活性的抗精神病藥樣作用，這表明有可能通過直接調(diào)節(jié)TOE4特異性cAMP的水解來治療精神障礙。
[0019]在動(dòng)物模型中，用TOE4抑制劑治療已被發(fā)現(xiàn)能增強(qiáng)幾種學(xué)習(xí)和記憶模型。這一發(fā)現(xiàn)可能表明，使用TOE4抑制劑作為記憶增強(qiáng)藥物和用于降低在各種類型的神經(jīng)變性疾病中發(fā)生的記憶喪失，特別是-但不限于-阿爾茨海默氏病。
[0020]與安全相關(guān)的問題是在TOE4抑制劑發(fā)展中的顯著挑戰(zhàn)。報(bào)告的TOE4抑制劑的副作用或不良反應(yīng)包括嘔吐，惡心，消化不良，腹瀉，腹痛和頭痛。已在與TOE4抑制劑治療的幾種動(dòng)物模型中觀察到的潛在的副作用是動(dòng)脈炎，但所述動(dòng)脈炎還沒有在人類中觀察到。動(dòng)脈炎的特征是血管炎癥，出血和壞死，并且被認(rèn)為在動(dòng)物中是不可逆的。TOE4抑制劑的報(bào)告的副作用發(fā)生在腦，胃腸道，動(dòng)脈，或在整個(gè)身體中，其原因是系統(tǒng)性暴露于TOE4抑制劑。特別是，使用TOE4抑制劑的一個(gè)問題是，它們傾向于促進(jìn)嘔吐，這是通過在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用至少部分介導(dǎo)的。特別是，TOE4是存在于胃壁細(xì)胞和催吐中心。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，PDE4抑制劑的催吐作用和由這些抑制劑占用TOE4的咯利普蘭結(jié)合位點(diǎn)之間的相關(guān)性，這表明這種副作用直接相關(guān)于在靶(on-target)活性。因此，可以理解，難以分開的是，對嘔吐的影響與對待治療的病理的更理想效果。[0021 ] 由于副作用，PDE4抑制劑的許多發(fā)展計(jì)劃已經(jīng)停產(chǎn)。TOE4抑制劑的全部潛能可能不被實(shí)現(xiàn)，因?yàn)?，給藥劑量由副作用限制。很多劑量限制性副作用反映與化合物與在非靶組織中表達(dá)的TOE4的不利相互作用。換句話說，PDE4抑制劑的不良影響，可直接關(guān)系到在靶活性。因而可以理解，如果待治療的病理不需要系統(tǒng)性暴露于TOE4抑制劑，最好應(yīng)避免系統(tǒng)性暴露于Η)Ε4抑制劑。
[0022]局部應(yīng)用是減少系統(tǒng)性暴露于藥物化合物的第一可能性，所述局部應(yīng)用直接將藥物化合物遞送至作用期望的位點(diǎn)，并可能減少藥物化合物的量，需要所述量以便觀察臨床顯著作用。盡管事實(shí)上在醫(yī)療實(shí)踐中優(yōu)選直接局部應(yīng)用，依然存在對進(jìn)入體循環(huán)的藥物水平的關(guān)注。例如，由通過比如吸入的局部遞送治療氣道疾病，造成系統(tǒng)性暴露的風(fēng)險(xiǎn)，其原因在于大量通過肺部進(jìn)入胃腸道和/或系統(tǒng)性吸收。對于眼部疾病的局部遞送的治療，也有顯著量的化合物可以進(jìn)入胃腸道和/或系統(tǒng)性循環(huán)，其原因在于角膜的滲透率低，流體低容量，眼睛和眼瞼中有效的引流和血管的存在。對于皮膚應(yīng)用，局部注射和植入式醫(yī)療設(shè)備，也有泄漏進(jìn)入體循環(huán)的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。因此，除物理局部應(yīng)用外，優(yōu)選的是，該化合物顯示另外的化學(xué)或生物性質(zhì)，這將最小化系統(tǒng)性接觸。
[0023]軟藥是生物活性化合物，一旦它們進(jìn)入體循環(huán)，它們被失活。這種失活可以在肝臟來實(shí)現(xiàn)，但優(yōu)選的滅活應(yīng)該發(fā)生在血液中。這些化合物，一旦局部地施加到目標(biāo)組織/器官，就局部發(fā)揮其預(yù)期的效果。當(dāng)它們從這個(gè)目標(biāo)組織/器官漏出而進(jìn)入體循環(huán)時(shí)，它們是非常迅速地被滅活。因而，選擇的軟藥在靶組織/器官中足夠穩(wěn)定，從而發(fā)揮所需的生物效應(yīng)，但在血液中迅速降解成生物失活的化合物。此外，高度優(yōu)選的是，選擇的軟藥保留在它們的生物學(xué)靶標(biāo)。此屬性將限制日常應(yīng)用的數(shù)量，并且是減少藥物和代謝物的總負(fù)荷所高度期望的，此外將顯著增加患者的順應(yīng)性。
[0024]最后，存在的持續(xù)需求是，設(shè)計(jì)和開發(fā)用于范圍廣泛疾病狀態(tài)的治療的軟TOE4抑制劑。本文所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療或減輕多種疾病或病況的嚴(yán)重程度，所述疾病或病況可以通過TOE4活性的調(diào)節(jié)被治療。
[0025]更具體地說，本發(fā)明的化合物優(yōu)選用于預(yù)防和/或治療至少一種疾病或障礙，PDE4家族涉及所述疾病或障礙，所述疾病或障礙例如幾種炎性疾病或纖維變性疾病,所述疾病或障礙可以通過局部應(yīng)用藥物化合物被治療。這類疾病包括但不限于特發(fā)性肺纖維化，炎性眼病如干眼病或過敏性眼?。谎仔詺獾兰膊?，如哮喘或慢性阻塞性肺疾病，皮膚疾病，如特應(yīng)性皮炎或牛皮癬和腸道疾病，例如炎癥性腸疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0026]我們已驚奇地發(fā)現(xiàn)，本文所述的化合物作為TOE4的抑制劑發(fā)揮作用。與結(jié)構(gòu)上相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)已知的TOE4抑制劑(例如咯利普蘭，羅氟司特，吡拉米司特或在W09520578或EP0706795中所述的TOE4抑制劑)相比，本發(fā)明化合物的不同之處在于，例如通過羧酸酯水解酶(EC3.1.1)，例如膽堿酯酶，或?qū)ρ趿酌窱 (PONl)或通過顯示假酯酶活性的血漿蛋白(如人血清白蛋白)，所述本發(fā)明化合物被非常迅速地轉(zhuǎn)換成功能性失活的化合物。
[0027]羧酸酯水解酶(EC3.1.1)代表一大組涉及羧酸酯降解成醇和羧酸的酶。因此，顯示該催化活性的酶對于軟激酶抑制劑的設(shè)計(jì)具有潛在的意義。EC3.1.1包含以下子類:EC3.1.1.1羧酸酯酶，EC3.1.1.2芳基酯酶，EC3.1.1.3三酰甘油脂肪酶，EC3.1.1.4磷脂酶A2，EC3.1.1.5溶血 磷脂酶，EC3.1.1.6乙酰酯酶，EC3.1.1.7乙酰膽堿酯酶，EC3.1.1.8膽堿酯酶，EC3.1.1.10托品酯酶，EC3.1.1.11果膠酯酶，EC3.1.1.13甾醇酯酶，EC3.1.1.14葉綠素酶，EC3.1.1.15L-阿拉伯糖內(nèi)酯酶，EC3.1.1.17葡萄糖酸內(nèi)酯酶，EC3.1.1.19糖醛酸內(nèi)酯酶，EC3.1.1.20鞣酸酶，EC3.1.1.21視黃基棕櫚酸酯酶，EC3.1.1.22羥基丁酸酯-二聚體水解酶，EC3.1.1.23酰基甘油脂肪酶，EC3.1.1.243-氧代己二酸烯醇內(nèi)酯酶，EC3.1.1.251，4-內(nèi)酯酶，EC3.1.1.26半乳糖酸脂肪酶，EC3.1.1.274-吡哆酸內(nèi)酯酶，EC3.1.1.28?；鈮A水解酶，EC3.1.1.29氨基酰基-tRNA水解酶，EC3.1.1.30D-阿拉伯糖內(nèi)酯酶，EC3.1.1.316-磷酸葡萄糖酸內(nèi)酯酶，EC3.1.1.32磷脂酶Al，EC3.1.1.336-乙?；咸烟敲撘阴；?，EC3.1.1.34脂蛋白脂肪酶，EC3.1.1.35 二氫香豆素水解酶，EC3.1.1.36檸檬苦素D-環(huán)內(nèi)酯酶，EC3.1.1.37類固醇酯酶，EC3.1.1.38三乙酸-內(nèi)酯酶，EC3.1.1.39放線菌素內(nèi)酯酶，EC3.1.1.40苔色酸-縮酚酸(cbpside)水解酶，EC3.1.1.41頭孢菌素-C脫乙酰酶，EC3.1.1.42氯原酸水解酶，EC3.1.1.43 α-氨基酸酯酶，EC3.1.1.444-甲基草乙酸酯酶，EC3.1.1.45羧基亞甲基丁烯羥酸內(nèi)酯酶，EC3.1.1.46脫氧檸檬水(Iimonate) A-環(huán)內(nèi)酯酶，EC3.1.1.471-烷基-2-乙?；视土姿崮憠A酯酶，EC3.1.1.48廉孢氨酸-C鳥氨酸酯酶，EC3.1.1.49芥子堿酯酶，EC3.1.1.50蠟酯水解酶，EC3.1.1.51佛波醇二酯水解酶，EC3.1.1.52磷脂酰肌醇脫酰酶，EC3.1.1.53鋁硅酸O-乙酰酯酶，EC3.1.1.54乙酰氧基丁炔基聯(lián)噻吩去乙酰化酶，EC3.1.1.55乙酰基水楊酸脫乙酰酶，EC3.1.1.56甲基傘形酮基(umbelliferyl)-乙酸脫乙?；福珽C3.1.1.572-吡喃酮-4，6- 二羧酸內(nèi)酯酶，EC3.1.1.58N-乙酰基半乳糖氨基聚糖脫乙?；?，EC3.1.1.59少年激素酯酶，EC3.1.1.60雙(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯酶，EC3.1.1.61蛋白質(zhì)-谷氨酸甲基酯酶，EC3.1.1.6311-順式-視黃基棕櫚酸水解酶，EC3.1.1.64全反式-視黃基棕櫚酸水解酶，EC3.1.1.65L-鼠李(rhamnono)-1,4-內(nèi)酯酶，EC3.1.1.665- (3，4-二乙酰氧基丁-1-炔基)_2，2’-聯(lián)噻吩脫乙?；?，EC3.1.1.67脂肪-?；?乙基酯合酶，EC3.1.1.68木糖酸(xylono) -1, 4-內(nèi)酯酶，EC3.1.1.70西曲酸酯芐基酯酶，EC3.1.1.71乙?；榛视鸵阴Ｋ饷福珽C3.1.1.72乙酰木聚糖酯酶，EC3.1.1.73阿魏酰基(Feruloyl)酯酶，EC3.1.1.74角質(zhì)酶403.1.1.75聚(3-羥基丁酸)解聚酶，EC3.1.1.76聚(3-羥基辛酸)解聚酶，EC3.1.1.77酰氧基?；饷福珽C3.1.1.78聚腦胺醛酯酶，EC3.1.1.79激素敏感性脂肪酶，EC3.1.1.80乙?；ⅠR林酯酶，EC3.1.1.81群體感應(yīng)(quorum-quenching) N-酰基高絲氨酸內(nèi)酯酶，EC3.1.1.82脫鎂葉綠甲酯酸酶(pheophorbidase), EC3.1.1.83單職ε -內(nèi)酯水解酶，EC3.1.1.84可卡因酯酶，EC3.1.1.85甘露糖基甘油酸水解酶。
[0028]羧酸酯水解酶的一個(gè)例子是對氧磷酶I (Ρ0Ν1)。對氧磷酶也被稱為芳基酯酶(EC3.1.1.2)或A-酯酶。PONl是Ca+依賴性血清類A酯酶，它是在肝臟中合成并分泌到血液中，在那里它只結(jié)合高密度脂蛋白(HDL)。此外，它能夠切割底物的獨(dú)特的子集，所述底物包括有機(jī)磷酸，芳基酯，內(nèi)酯和環(huán)狀碳酸酯。因此，通常由以下式I表示的本發(fā)明的化合物的R2取代基，可以被選擇為包括選自芳基酯，內(nèi)酯和環(huán)狀碳酸酯中的取代基，更具體地選自芳基酯和內(nèi)酯的取代基。
[0029]膽堿酯酶代表羧酸酯水解酶的其他例子。膽堿酯酶是因其神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的降解作用而眾所周知的酶。乙酰膽堿酯酶(EC3.1.1.7)，也被稱為膽堿酯酶I，真膽堿酯酶，RBC膽堿酯酶，紅細(xì)胞膽堿酯酶，或乙酰膽堿乙酰水解酶。如它的一些替代名稱所建議的，乙酰膽堿酯酶不僅是在大腦中被發(fā)現(xiàn)，而且在血液的紅細(xì)胞部分被發(fā)現(xiàn)。除了其對乙酰膽堿的作用，乙酰膽堿酯酶水解多種乙酸酯，并且還催化轉(zhuǎn)乙酰作用。乙酰膽堿酯酶通常顯示偏好具有短酸鏈的底物，如乙酰膽堿的乙?；?。丁酰膽堿酯酶(EC3.1.1.8)，也被稱為苯甲酰基膽堿酯酶，膽堿酯酶II，非特異性膽堿酯酶，假性膽堿酯酶，血漿膽堿酯酶或酰基膽堿?；饷福M管被主要發(fā)現(xiàn)于肝中，丁酰膽堿酯酶也存在于血漿中。如由它的一些替代名稱所示，它是具有比乙酰膽堿酯酶更小的特異性，典型地進(jìn)行具有更大的酸鏈的底物的水解(如丁?；憠A的丁?；虮郊柞；憠A的苯甲?；?，其水解速率比乙酰膽堿酯酶更快。除了其對乙酰膽堿的作用，丁酰膽堿酯酶是已知參與多種酯藥物，如普魯卡因的代謝。
[0030]人血清白蛋白(HSA)是血漿中的主要成分，占全部血漿蛋白質(zhì)的約60%。已發(fā)現(xiàn)，HSA催化各種化合物，如阿司匹林，肉桂?；溥?，對硝基苯基乙酸酯，有機(jī)磷殺蟲劑，脂肪酸酯或煙酯的水解。除了其主反應(yīng)位點(diǎn)，HSA還顯示多個(gè)非特異性催化位點(diǎn)。然而，這些位點(diǎn)的催化效率是低的，HSA經(jīng)常被描述為不是真正的酯酶，而是作為假酯酶，盡管其催化效率低，HSA仍然可以在類似藥物的化合物的代謝中發(fā)揮顯著作用，因?yàn)樗谘獫{中的濃度聞。
[0031]除非上下文另有說明，否則，本文使用星號以指出描述的一或二價(jià)的殘基與所述結(jié)構(gòu)連接的點(diǎn)，所述殘基涉及所述結(jié)構(gòu)和所述殘基形成所述結(jié)構(gòu)的部分。
[0032]從第一方面來看，本發(fā)明提供式I化合物或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，外消旋體，代謝物，前體藥物或前藥，鹽，水合物，或溶劑化物，
[0033]
/=ThP^L2
Ho^r,
I
[0034]其中W 是 N，N=O，或 N+-CT ;[0035]R1選自環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的烷基；
[0036]R2是任選經(jīng)取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C^8烷基，C3_8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，和雜芳基；或R2連同Y —起形成下述環(huán)狀酯(內(nèi)酯)結(jié)構(gòu)之一
[0037]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物或其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，外消旋體，代謝物，前體藥物或前藥，鹽，水合物，或溶劑化物，

2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 W是N, N=O,或N+-O ;尤其是W是N ; R1選自環(huán)烷基或任選經(jīng)取代的烷基；尤其是任選經(jīng)取代的烷基；更尤其是鹵代烷基； R2是任選經(jīng)取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C^8烷基，C3_8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，和雜芳基；或R2連同Y —起形成下述環(huán)狀酯(內(nèi)酯)結(jié)構(gòu)之一
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 R2是基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C^8烷基，C3_8環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，和雜芳基；其中所述CV8烷基,C3-S環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，和雜芳基任選用以下取代:--素，羥基，硝基，M基，氛基，燒基，烯基，炔基，烷氧基，_S-烷基，烷基氣基，二烷基氣基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，和雜環(huán)基；尤其是R2是Ci_8烷基或芳基；其中所述CV8烷基和芳基是任選用以下取代:鹵素，羥基，硝基，氨基，氰基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，-S-烷基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，和雜環(huán)基； 或R2連同Y —起形成下述環(huán)狀酯(內(nèi)酯)結(jié)構(gòu)之一
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 民是c1-8烷基或芳基；其中 所述CV8烷基任選用以下取代基取代:所述取代基選自芳基，雜環(huán)基，烷氧基，二烷基氣基，和羥基；和 所述芳基任選用以下取代:鹵素；尤其是氟；或 R2連同Y —起形成下述環(huán)狀酯(內(nèi)酯)結(jié)構(gòu)之一
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，用作醫(yī)藥。
6.包含如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所定義的化合物的組合物，適于用作人類或獸醫(yī)學(xué)醫(yī)藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，用于預(yù)防和/或治療與TOE4活性有關(guān)的疾病或障礙或能夠經(jīng)由用TOE4抑制劑治療減輕的疾病或障礙。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，用于預(yù)防和/或治療至少一種疾病或障礙，所述疾病或障礙能夠經(jīng)由局部施用藥物化合物被預(yù)防和/或治療，所述疾病或障礙選自包含以下的組:免疫學(xué)障礙，纖維化疾病，和炎性疾病。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，用于預(yù)防和/或治療至少一種疾病或障礙，所述疾病或障礙能夠經(jīng)由局部施用藥物化合物被預(yù)防和/或治療，所述疾病或障礙選自包含 以下的組:自發(fā)性肺纖維化，炎性眼疾病，炎性氣道疾病，皮膚疾病，和腸疾病。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，用于預(yù)防和/或治療炎性眼疾病、比如，但不限于，干眼疾病或變應(yīng)性眼疾病。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，用于預(yù)防和/或治療炎性氣道疾病、比如，但不限于，哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，用于預(yù)防和/或治療皮膚疾病、比如，但不限于，特應(yīng)性皮炎或牛皮癬.
13.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，用于預(yù)防和/或治療腸疾病、比如，但不限于，炎性腸病。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，適于抑制磷酸二酯酶的活性，尤其是一種或多種TOE4同種型的活性。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求6的組合物的用途，用于預(yù)防和/或治療與TOE4活性有關(guān)的疾病或障礙或能夠經(jīng)由用TOE4抑制劑治療減輕的疾病或障礙。
16.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所定義的化合物，或如權(quán)利要求6所定義的組合物的用途，用于治療或減輕一種或多種疾病的嚴(yán)重性，在所述疾病中磷酸二酯酶已知發(fā)揮作用。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求6的組合物的用途，用于抑制磷酸二酯酶的活性，尤其是一種或多種TOE4同種型的活性。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至4的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防和/或治療至少一種疾病或障礙，所述疾病或障礙能夠經(jīng)由局部施用藥物化合物被預(yù)防和/或治療，包括免疫學(xué)障礙，纖維化疾病，和炎性疾病。
19.用于預(yù)防和/或治療至少一種與TOE4活性有關(guān)的疾病，病況或障礙，或能夠通過用roE4抑制劑治療減輕的疾病，病況或障礙的方法；所述方法包括將治療有效量的如權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)所定義的化合物，或如權(quán)利要求6所定義的組合物給藥至有需要的受治療者。
20.用于預(yù)防和/或治療至少一種與TOE4活性有關(guān)的疾病，病況或障礙，或能夠通過用TOE4抑制劑治療減輕的疾病，病況或障礙的方法；所述方法包含將治療有效量的如權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)所定義的化合物， 或如權(quán)利要求6所定義的組合物局部地給藥至有需要的受治療者。
【文檔編號】A61P17/06GK103748073SQ201280038751
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2012年8月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月9日
【發(fā)明者】D·雷森, O·戴非爾特, S·波蘭德 申請人:阿瑪克姆股份有限公司