藥物組合物，治療方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及使用SGLT-2抑制劑在例如診斷患有代謝障礙和相關(guān)病癥的患者中治療或預(yù)防腎損傷和/或并發(fā)癥。
【專利說明】藥物組合物，治療方法及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及使用SGLT-2抑制劑在例如診斷患有代謝障礙和相關(guān)病癥的患者中治療或預(yù)防腎損傷和/或并發(fā)癥(如腎病)。
[0002]發(fā)明背景
[0003]腎為扁豆形器官，其位于后背近中部。每一個(gè)腎臟內(nèi)約100萬個(gè)稱為腎元的微小結(jié)構(gòu)來過濾血液。它們除去廢物和多余的水，這些廢物和水成為尿。腎元損傷代表腎病的一種形式。該損傷可導(dǎo)致腎臟不能除去廢物。一些損傷，例如與過度濾過相關(guān)的損傷，可在數(shù)年緩慢出現(xiàn)，最初常無明顯癥狀。
[0004]“過度濾過學(xué)說”是指對(duì)有限腎儲(chǔ)備的過度需求導(dǎo)致腎臟的適應(yīng)性變化并最終導(dǎo)致腎臟的病理性變化，該變化最終導(dǎo)致“腎元耗竭”。在單個(gè)腎元水平，假定過度過濾是導(dǎo)致腎小球內(nèi)高壓進(jìn)展成蛋白尿并隨后進(jìn)展成腎小球?yàn)V過率(GFR)降低的事件鏈的早期環(huán)節(jié)。因此，基于該假說，這樣的發(fā)現(xiàn)表示隨后腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)且可根據(jù)腎損傷的早期表象(常稱為過度濾過期)進(jìn)行分類。這類腎過度濾過可導(dǎo)致早期腎小球病變和微量白蛋白尿，微量白蛋白尿本身可導(dǎo)致大量白蛋白尿和晚期腎病。
[0005]已在腎臟移植受體和供體，以及因獲得性腎病進(jìn)行單側(cè)腎切除的患者和糖尿病患者中非常充分地評(píng)價(jià)了過度濾過對(duì)腎功能減退的影響(Magee等人Diabetologia2009;52:691 - 697)。理論上，功能性腎元數(shù)目的任何降低，無論是遺傳誘導(dǎo)、手術(shù)誘導(dǎo)還是獲得性腎 病誘導(dǎo)的，均會(huì)導(dǎo)致適應(yīng)性腎小球高壓和過度濾過。而且，已顯示即使腎臟包塊是完整的，過度濾過也會(huì)在某些病理生理情況如糖尿病中出現(xiàn)。
[0006]因此，醫(yī)學(xué)上需要對(duì)腎過度濾過損傷有良好療效的方法、藥物和藥物組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明提供在有需要的患者中預(yù)防、延遲或治療腎過度濾過損傷或延緩腎過度濾過損傷進(jìn)展的方法，其特征在于向所述患者給予包含SGLT-2抑制劑的藥物組合物，其中所述SGLT-2抑制劑為1-氯-4-(β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃_3_基氧基)-芐基]-苯或其前藥。一方面，所述患者為診斷有或顯示有一種或多種以下病癥的個(gè)體:
[0008](a)糖尿??；
[0009](b)先天性或獲得性的阻塞性尿路病/腎病；
[0010](c)進(jìn)行性慢性腎病(CKD)；
[0011](d)急性腎衰竭(ARF)；
[0012](e)腎移植受體；
[0013](f)腎移植供體；或
[0014](g)單側(cè)全部或部分腎切除患者。
[0015]具體地，一方面，所述患者為診斷有或顯示有糖尿病的個(gè)體。另一方面，所述患者為診斷有或顯示有I型糖尿病或II型糖尿病的個(gè)體。另一方面，所述患者為診斷有或顯示有其它類型糖尿病如青少年中的成年發(fā)病型糖尿病(MODY)或成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)的個(gè)體。另一方面，所述患者為診斷有或顯示有前期糖尿病(pre-diabetes)的個(gè)體。
[0016]一方面，所述患者具有大于或等于125mL/min/l.73m2的腎小球?yàn)V過率。另一方面，所述患者具有大于或等于140mL/min/l.73m2的腎小球?yàn)V過率。
[0017]一方面，所述患者:
[0018](1)為診斷有一種或多種選自超重、肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和腹部肥胖癥的病癥的個(gè)體；
[0019](2)為顯示有一種、兩種或多種以下病癥的個(gè)體:
[0020](a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于100mg/dL,具體地大于125mg/dL ；
[0021](b)餐后血漿葡萄糖大于或等于140mg/dL ；
[0022](c) HbAlc值大于或等于6.0%，具體地大于或等于6.5%，具體地大于或等于8.0% ；或
[0023](3)為存在一種、兩種、三種或多種以下病癥的個(gè)體:
[0024](a)肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥，
[0025](b)甘油三酯血液濃度≥150mg/dL,
[0026](c)女性患者中HDL-膽固醇血液濃度<40mg/dL和男性患者中HDL-膽固醇血液濃度 <50mg/dL,
[0027](d)收縮壓≥130mm Hg 和舒張壓≥ 85mm Hg,
[0028](e)空腹血糖濃度≥100mg/dL ;或
[0029](4)為患有病態(tài)肥胖癥的個(gè)體。
[0030]一方面，所述藥物組合物還包含一種或多種藥學(xué)可接受的載體。一方面，所述藥物組合物包含所述SGLT-2抑制劑的范圍約1Omg至25mg。一方面,所述藥物組合物包含IOmg或25mg的所述SGLT-2抑制劑。
[0031]在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在有需要的患者中預(yù)防、延遲或治療選自以下的病癥或障礙或延緩選自以下的病癥或障礙進(jìn)展的方法:過度濾過性糖尿病腎病、腎過度濾過、腎小球過度濾過、腎同種異體移植過度濾過、代償性過度濾過(例如手術(shù)導(dǎo)致腎實(shí)體減少后)、過度濾過性慢性腎病、過度濾過性急性腎衰竭、與阻塞性尿路病/腎病相關(guān)的代償性過度濾過和病態(tài)肥胖癥，其特征在于向所述患者給予包含SGLT-2抑制劑的藥物組合物，其中所述SGLT-2抑制劑為1-氯-4-(β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)_芐基]-苯或其前藥。一方面，所述患者為診斷有或顯示有一種或多種以下病癥的個(gè)體:
[0032](a)糖尿?。?br> [0033](b)先天性或獲得性的阻塞性尿路病/腎??；
[0034](c)進(jìn)行性慢性腎病(CKD)；
[0035](d)急性腎衰竭(ARF)；
[0036](e)腎移植受體；
[0037](f)腎移植供體；或
[0038](g)單側(cè)全部或部分腎切除患者。[0039]具體地，一方面，所述患者為診斷有或顯示有糖尿病的個(gè)體。另一方面，所述患者為診斷有或顯示有I型糖尿病或II型糖尿病的個(gè)體。另一方面，所述患者為診斷有或顯示有其它類型糖尿病如青少年中的成年發(fā)病型糖尿病(MODY)或成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)的個(gè)體。另一方面，所述患者為診斷有或顯示有前期糖尿病(pre-diabetes)的個(gè)體。
[0040]一方面,所述患者具有大于或等于125mL/min/l.73m2的腎小球?yàn)V過率。另一方面，所述患者具有大于或等于140mL/min/l.73m2的腎小球?yàn)V過率。
[0041]一方面,所述患者:
[0042](I)為診斷有一種或多種選自超重、肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和腹部肥胖癥的病癥的個(gè)體；或
[0043](2)為顯示有一種、兩種或多種以下病癥的個(gè)體:
[0044](a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于100mg/dL,具體地大于125mg/dL ；
[0045](b)餐后血漿葡萄糖大于或等于140mg/dL ；
[0046](c) HbAlc值大于或等于6.0%，具體地大于或等于6.5%，具體地大于或等于8.0% ；
[0047](3)為存在一種、兩種、三種或多種以下病癥的個(gè)體:
[0048](a)肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥，
[0049](b)甘油三酯血液濃度≥150mg/dL,
[0050](c)女性患者中HDL-膽固醇血液濃度<40mg/dL和男性患者中HDL-膽固醇血液濃度 <50mg/dL,
[0051](d)收縮壓> 130mm Hg 和舒張壓> 85mm Hg,
[0052](e)空腹血糖濃度≥100mg/dL ;或
[0053](4)為患有病態(tài)肥胖癥的個(gè)體。
[0054]一方面，所述藥物組合物還包含一種或多種藥學(xué)可接受的載體。一方面，所述藥物組合物包含所述SGLT-2抑制劑的范圍約IOmg至25mg。一方面,所述藥物組合物包含IOmg或25mg的所述SGLT-2抑制劑。
[0055]此外，本發(fā)明涉及本文所述的SGLT-2抑制劑，其用于上文和下文所述的方法中，以及所述SGLT-2抑制劑在制備用于上文和下文所述的方法中的藥物中的用途。
[0056]本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物組合物，其用于上文和下文所述的方法中，以及本發(fā)明的藥物組合物在制備用于上文和下文所述的方法中的藥物中的用途。
[0057]具體地，一方面，本發(fā)明提供本文所述的SGLT-2抑制劑或藥物組合物，其用于預(yù)防、延遲或治療腎過度濾過性損傷或延緩腎過度濾過性損傷的進(jìn)展。另一方面，本發(fā)明提供本文所述的SGLT-2抑制劑或藥物組合物用于預(yù)防、延遲或治療選自以下的病癥或障礙或延緩選自以下的病癥或障礙的進(jìn)展:過度濾過性糖尿病腎病、腎過度濾過、腎小球過度濾過、腎同種異體移植過度濾過、代償性過度濾過(例如手術(shù)導(dǎo)致腎實(shí)體減少后)、過度濾過性慢性腎病、過度濾過性急性腎衰竭、與阻塞性尿路病/腎病相關(guān)的代償性過度濾過和病態(tài)肥胖癥。
[0058]另一方面，本發(fā)明提供本文所述的SGLT-2抑制劑或藥物組合物在預(yù)防、延遲或治療腎過度濾過性損傷或延緩腎過度濾過性損傷的進(jìn)展中的用途。另一方面，本發(fā)明提供本文所述的SGLT-2抑制劑或藥物組合物在預(yù)防、延遲或治療選自以下的病癥或障礙或延緩選自以下的病癥或障礙的進(jìn)展中的用途:過度濾過性糖尿病腎病、腎過度濾過、腎小球過度濾過、腎同種異體移植過度濾過、代償性過度濾過(例如手術(shù)導(dǎo)致腎實(shí)體減少后)、過度濾過性慢性腎病、過度濾過性急性腎衰竭、與阻塞性尿路病/腎病相關(guān)的代償性過度濾過和病態(tài)肥胖癥。
[0059]定義
[0060]本發(fā)明的藥物組合物的術(shù)語“活性成分”是指本發(fā)明的SGLT2抑制劑。本文“活性成分”有時(shí)也稱為“活性物質(zhì)”。
[0061]術(shù)語“過度濾過”定義為腎小球?yàn)V過率增加。一方面，將過度濾過定義為當(dāng)使用下文所述方法測量時(shí)，全腎濾過率大于或等于125mL/min/l.73m2，具體地大于或等于140mL/min/1.73m2。還可將過度濾過定義為與絕對(duì)GFR相關(guān)，該絕對(duì)GFR是在校正性別、年齡、體重、身高并使用ACE抑制劑或ARB后大于研究人群的90%或95%(參見Melsom等人，DiabetesCare2011;D01:10.2337/dcll_0235)。
[0062]術(shù)語“腎小球?yàn)V過率(GFR) ”定義為單位時(shí)間內(nèi)從腎(腎臟)小球毛細(xì)血管濾過進(jìn)入鮑曼氏囊的液體的體積。它指示總體的腎功能。腎小球?yàn)V過率(GFR)可通過測量任何在血液中有穩(wěn)定濃度并自由濾過但既不被腎重吸收也不被腎分泌的化學(xué)物質(zhì)來計(jì)算。因此，所測量的濾過率是尿液中該物質(zhì)的量，所述尿液源于可計(jì)算體積的血液。GFR通常以體積每單位時(shí)間(例如，毫升每分鐘)為單位記錄，并可使用下式計(jì)算:
[0063]GFR=(尿液濃度X尿液體積)/血漿濃度
[0064]GFR可通過向血漿中注射胰島素來測量。因?yàn)橐葝u素在腎小球?yàn)V過后既不被腎重吸收也不被腎分泌，因此其排泄率與水和溶質(zhì)通過腎小球?yàn)V器的濾過率成正比。正常值為:GFR=90-125mL/min/l.73m2，具體地 GFR=100-125mL/min/l.73m2。另一種測定 GFR 的原理涉及測量51Cr-EDTA、[1251]碘酞酸鹽或磺海醇。
[0065]“估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR) ”定義為衍生自基于本領(lǐng)域公知的血清肌酐值(例如慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究(CKD-EPI)公式、Cockcroft-Gault式或腎病膳食改良(MDRD)公式)的篩選。
[0066]具有正常腎功能的受試者被定義為eGFR≥ 90ml/min。具有輕度腎功能損傷的受試者被定義為eGFR≥60且<90ml/min。具有中度損傷的受試者被定義為eGFR≥30且<60ml/min。具有重度損傷的受試者被定義為eGFR≥15且<30ml/min。
[0067]術(shù)語“腎過度濾過損傷”定義為主要由腎過度濾過引起的腎損傷的表現(xiàn)，其常為導(dǎo)致進(jìn)一步腎損傷的事件鏈的早期環(huán)節(jié)，這確認(rèn)了在腎損傷的發(fā)病機(jī)制中過度濾過常與其它慢性腎病的危險(xiǎn)因素起到協(xié)同作用。
[0068]人類患者的術(shù)語“體重指數(shù)”或“BMI”定義為體重(kg)除以身高(m)的平方，使得BMI的單位為kg/m2。
[0069]術(shù)語“超重”定義為歐洲人種的成年個(gè)體的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病癥。在亞洲人種的患者中，術(shù)語“超重”定義為成年個(gè)體的BMI大于23kg/m2且小于25kg/m2的病癥。術(shù)語 “超重”和“肥胖癥前期”可互換使用。
[0070]術(shù)語“肥胖癥”定義為歐洲人種的成年個(gè)體的BMI大于或等于30kg/m2的病癥。根據(jù)WHO定義，術(shù)語肥胖癥可如下分類:術(shù)語“ I級(jí)肥胖癥”為BMI大于或等于30kg/m2但小于35kg/m2的病癥；術(shù)語“II級(jí)肥胖癥”為BMI大于或等于35kg/m2但小于40kg/m2的病癥；術(shù)語“III級(jí)肥胖癥”為BMI大于或等于40kg/m2的病癥。在亞洲人種患者中，術(shù)語“肥胖癥”定義為成年個(gè)體的BMI大于或等于25kg/m2的病癥。在亞洲人中，肥胖可進(jìn)一步如下分類:術(shù)語“I級(jí)肥胖癥”為BMI大于或等于25kg/m2但小于30kg/m2的病癥；術(shù)語“II級(jí)肥胖癥”為BMI大于或等于30kg/m2的病癥。
[0071]術(shù)語“內(nèi)臟肥胖癥”定義為測量到男性腰臀比大于或等于1.0而女性腰臀比大于或等于0.8的病癥。其定義了胰島素抵抗和前期糖尿病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。
[0072]術(shù)語“腹部肥胖癥癥”通常定義為男性腰圍>40英寸或102cm和女性腰圍>35英寸或94cm的病癥(關(guān)于人群的正常范圍，參見例如“Joint scientific statement (IDF,NHLBI, AHA, WHO, IAS, IASO).Circulation2009; 120:1640-1645”)。就日本種族(Japaneseethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖癥癥可定義為男性腰圍> 85cm且女性腰圍> 90cm(例如參見日本代謝綜合征診斷調(diào)查委員會(huì)(investigating committee for thediagnosis of metabolic syndrome in Japan))?
[0073]本文術(shù)語“病態(tài)肥胖癥”定義為一種歐洲種族的個(gè)體具有BMIMO或具有BMI>35且患有一種合并癥如糖尿病或高血壓的病癥(參見世界衛(wèi)生組織，Obesity:Preventing andManaging the Global Epidemic: Report on a WHO Consultation.World Health OrganTech Rep Ser.2000;894:1- xii, 1- 253)?
[0074]術(shù)語“血糖正?！倍x為個(gè)體空腹血糖水平在正常范圍，即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于100mg/dL(5.6mmol/L)的情況，且餐后2小時(shí)血糖濃度低于140mg/dL?！翱崭埂币辉~具有醫(yī)學(xué)術(shù)語的通常含義。
[0075]術(shù)語“高血糖癥”定義為個(gè)體空腹血糖水平高于正常范圍，即大于IOOmg/dL(5.6mmol/L)的病癥。“空腹”一詞具有醫(yī)學(xué)術(shù)語的通常含義。
[0076]術(shù)語“低血糖癥”定義為個(gè)體血糖水平低于正常范圍，尤其小于70mg/dL(3.89mmol/L)的病癥。
[0077]術(shù)語“餐后高血糖癥”定義為個(gè)體餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度大于200mg/dL(ll.lmmol/L)的病癥。
[0078]術(shù)語“空腹血糖異?！被颉癐FG”定義為個(gè)體空腹血糖水平或空腹血清葡萄糖濃度范圍在100至125mg/dl (即5.6至6.9mmol/l)的病癥?！罢？崭蛊咸烟恰眰€(gè)體的空腹葡萄糖濃度小于100mg/dl,即小于5.6mmol/l ο
[0079]術(shù)語“葡萄糖耐量降低”或“ IGT”定義為個(gè)體餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度大于140mg/dl (7.8mmol/L)且小于200mg/dL(ll.1 lmmol/L)的病癥。異常的葡萄糖耐量(即餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度)可以以空腹后攝取75g葡萄糖的后2小時(shí)，每分升血漿的葡萄糖毫克數(shù)的血糖含量來量度?！罢Ｆ咸烟悄土俊眰€(gè)體的餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度小于 140mg/dl (7.8mmol/L)。
[0080]術(shù)語“高胰島素血癥”定義為具有胰島素抵抗且血糖正?；蜓遣徽€(gè)體的空腹或餐后血清或血漿胰島素濃度高于無胰島素抵抗且腰臀比〈1.0(男性)或〈0.8(女性)的正常瘦個(gè)體的病癥。
[0081]術(shù)語“胰島素敏感”、“胰島素抵抗改善”或“胰島素抵抗降低”同義且可互換使用。
[0082]術(shù)語“胰島素抵抗”定義為其中需要循環(huán)胰島素含量超過對(duì)葡萄糖刺激的正常反應(yīng)以保持正常血糖狀態(tài)的狀態(tài)(Ford ES等人，JAMA.(2002)287:356-9)。測定胰島素抵抗的方法為正常血糖-高胰島素血癥性鉗夾試驗(yàn)(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamptest)。在組合胰島素-葡萄糖輸注技術(shù)范圍內(nèi)測定胰島素與葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群體的25%，則認(rèn)為具有胰島素抵抗(WHO定義)。比鉗夾試驗(yàn)簡易得多的是所謂的迷你模型(minimal model)，其中在靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗(yàn)期間，在固定時(shí)間間隔下測量血液中的胰島素和葡萄糖濃度，且由此計(jì)算胰島素抵抗。以此方法不可能區(qū)別肝胰島素抵抗與外周胰島素抵抗。
[0083]此外，可通過評(píng)定“胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)定(HOMA-1R) ”得分(胰島素抵抗的可靠指示)來定量胰島素抵抗(即具胰島素抵抗患者對(duì)療法的反應(yīng))、胰島素敏感性和高胰島素血癥(Katsuki A等人，Diabetes Care2001 ;24:362_5)。還參考了測定胰島素敏感性的HOMA指數(shù)的方法(Matthews等人，Diabetologial985，28:412-19)、測定完整胰島素原與胰島素的比率的方法(Forst等人，Diabetes2003，52(增刊I):A459)和正常血糖鉗夾研究。此外，可以胰島素敏感性的可能取代來監(jiān)測血衆(zhòng)脂連蛋白(adiponectin)含量。用下式計(jì)算通過穩(wěn)態(tài)評(píng)定模型(HOMA)-1R得分對(duì)胰島素抵抗的估算(Galvin P等人，DiabetMedl992 ；9:921-8): [0084]HOMA-1R=[空腹血清胰島素(μ U/mL) ] X [空腹血糖(mmol/L) /22.5]
[0085]通常，在每天臨床實(shí)踐中使用其它參數(shù)評(píng)定胰島素抵抗。優(yōu)選地，使用例如患者的甘油三酯濃度，因?yàn)楦视腿ズ康脑黾优c胰島素抵抗的存在具顯著相關(guān)性。 [0086]具發(fā)展IGT或IFG或II型糖尿病傾向的患者為那些具有高胰島素血癥且定義為胰島素抵抗的血糖正常者。具有胰島素抵抗的典型患者通常超重或肥胖。若可檢測到胰島素抵抗，則此為出現(xiàn)前期糖尿病的強(qiáng)力指示。因此，為了保持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，該個(gè)體可能需要健康個(gè)體2-3倍的胰島素，否則將導(dǎo)致任何臨床癥狀。
[0087]研究胰腺β細(xì)胞功能的方法與上文關(guān)于胰島素敏感性、高胰島素血癥或胰島素抵抗的方法類似:可例如通過測定β細(xì)胞功能的HOMA指數(shù)(Matthews等人，Diabetologial985，28:412-19)、完整胰島素原與胰島素的比率(Forst等人，DiabeteS2003，52(增刊I):A459)、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)或膳食耐量試驗(yàn)后胰島素/C-肽分泌，或通過使用高血糖癥鉗夾研究和/或在頻繁取樣的靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗(yàn)后建立迷你模型(Stumvoll等人，Eur J Clin Invest2001, 31:380-81)來測量β細(xì)胞功能的改善。
[0088]術(shù)語“前期糖尿病”為個(gè)體傾向于發(fā)展II型糖尿病的病癥。前期糖尿病擴(kuò)展了葡萄糖耐量降低的定義，使其包含具有空腹血糖在高正常范圍(>100mg/dL)內(nèi)(J.B.Meigs等人，DiabeteS2003 ；52 =1475-1484)且具有空腹高胰島素血癥(高血漿胰島素濃度)的個(gè)體。美國糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association)和美國國立糖尿病和消化與腎病石開究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)在共同發(fā)布的題為“The Prevention or Delay of Type2Diabetes”的狀況報(bào)告中闡述認(rèn)定前期糖尿病為嚴(yán)重威脅健康的科學(xué)和醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)(Diabetes Care2002 ；25:742-749)。
[0089]可能具有胰島素抵抗的個(gè)體為具有兩種或多種以下特征的個(gè)體:1)超重或肥胖癥、2)高血壓、3)高脂血癥、4) 一個(gè)或多個(gè)一級(jí)親屬診斷患有IGT或IFG或II型糖尿病?？赏ㄟ^計(jì)算HOMA-1R得分確定這些個(gè)體的胰島素抵抗。出于本發(fā)明的目的，胰島素抵抗定義為個(gè)體的HOMA-1R得分>4.0或HOMA-1R得分高于實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行葡萄糖和胰島素分析所定義的正常上限或值高于參考人群的75%的臨床病癥。[0090]術(shù)語“II型糖尿病”定義為當(dāng)在最少兩次獨(dú)立場合測量時(shí)個(gè)體空腹(例如，未攝入熱量達(dá)8小時(shí))血糖或血清葡萄糖濃度大于125mg/dU6.94mmol/L)的病癥。血糖值的測量為常規(guī)醫(yī)學(xué)分析中的標(biāo)準(zhǔn)操作。II型糖尿病也定義為其中個(gè)體具有HbAlc大于或等于6.5%、在口服葡糖糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中兩小時(shí)血漿葡萄糖濃度大于或等于200g/dL(ll.1 mmol/1)或隨機(jī)葡萄糖濃度大于或等于200g/dL(ll.1 mmol/1)合并高血糖癥或高血糖危象的典型癥狀的病癥。若無明確的高血糖癥，如同大多數(shù)診斷試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)重復(fù)糖尿病診斷的試驗(yàn)結(jié)果以排除試驗(yàn)誤差。應(yīng)當(dāng)使用美國國家糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃(NGSP)認(rèn)定的且標(biāo)準(zhǔn)化的或?qū)τ谔悄虿】刂坪筒l(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)參考分析可跟蹤的方法進(jìn)行HbAlc評(píng)定。若進(jìn)行0GTT，則糖尿病患者的血糖含量將超過空腹時(shí)攝取75g葡萄糖后2小時(shí)每分升血漿200mg葡萄糖(11.lmmol/1)。在葡萄糖耐量試驗(yàn)中，在空腹最少8小時(shí)、通常10-12小時(shí)后向待測患者口服給予75g葡萄糖，且在即將攝取葡萄糖之前和攝取葡萄糖之后I小時(shí)和2小時(shí)記錄血糖含量。在健康個(gè)體中，攝取葡萄糖之前的血糖含量將為每分升血衆(zhòng)60mg至IIOmg,攝取葡萄糖后I小時(shí),將小于200mg/dL,且攝取后2小時(shí),將小于140mg/dL。若攝取后2小時(shí),值為140mg至200mg,則此被視為異常葡萄糖耐量。
[0091]術(shù)語“晚期II型糖尿病”包括長期糖尿病、繼發(fā)性藥物失效、具胰島素療法適應(yīng)癥且可能進(jìn)展成微血管和大血管并發(fā)癥(例如糖尿病腎病或冠心病(CHD)的患者。
[0092]術(shù)語“I 型糖尿病”定義為受試者在存在對(duì)胰腺β細(xì)胞或胰島素的自身免疫(觀測對(duì)胰腺β細(xì)胞的自身免疫的存在，可通過檢測循環(huán)胰島細(xì)胞自身抗體[“ IA型糖尿病”]，SP以下至少一種:GAD65 [谷氨酸脫羧酶-65]、ICA[胰島細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)]、IA-2 [酪氨酸磷酸酶樣蛋白IA-2的胞質(zhì)內(nèi)區(qū)域]、ZnT8 [鋅-轉(zhuǎn)運(yùn)體-8]或胰島素抗體；或在不存在典型的循環(huán)自身抗體情況下的其它自身免疫信號(hào)[1Β型糖尿病]，即如通過胰腺活檢或成像檢測)的情況下，空腹(即未攝入熱量達(dá)8小時(shí))血糖或血清葡萄糖濃度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病癥。I型糖尿病也定義為其中在對(duì)胰腺β細(xì)胞自身免疫存在的情況下個(gè)體具有HbAlc大于或等于6.5%、在口服葡糖糖耐量試驗(yàn)(OGTT)中兩小時(shí)血漿葡萄糖濃度大于或等于200g/dL(ll.lmmol/1)或隨機(jī)葡萄糖濃度大于或等于200g/dL(ll.lmmol/1)合并高血糖癥或高血糖危象的典型癥狀的病癥。若無明確的高血糖癥，如同大多數(shù)診斷試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)重復(fù)糖尿病診斷的試驗(yàn)結(jié)果以排除試驗(yàn)誤差。血糖值的測量為常規(guī)醫(yī)學(xué)分析中的標(biāo)準(zhǔn)操作。應(yīng)當(dāng)使用美國國家糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)劃(NGSP)認(rèn)定的且標(biāo)準(zhǔn)化的或?qū)τ谔悄虿】刂坪筒l(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)參考分析可跟蹤的方法進(jìn)行HbAlc評(píng)定。若進(jìn)行0GTT，則在對(duì)對(duì)胰腺β細(xì)胞自身免疫存在的情況下糖尿病患者的血糖含量將超過空腹時(shí)攝取75g葡萄糖后2小時(shí)每分升血漿200mg葡萄糖(11.lmmol/1)。在葡萄糖耐量試驗(yàn)中，在空腹最少8小時(shí)、通常10-12小時(shí)向待測患者口服給予75g葡萄糖，且在即將攝取葡萄糖之前和攝取葡萄糖之后I小時(shí)和2小時(shí)記錄血糖含量。通常，存在遺傳傾向(例如HLA、INS VNTR和PTPN22)，但不總是如此。
[0093]術(shù)語“M0DY” ( “青少年中的成年發(fā)病型糖尿病”)描述了一種單基因型糖尿病，其根據(jù)基因的影響可分為MODY變型，例如，M0DY1、2、3、4等。
[0094]術(shù)語“LADA”(成人隱匿性自身免疫糖尿病)指的是患者臨床診斷為II型糖尿病，但檢測出對(duì)胰腺β細(xì)胞具有自身免疫。
[0095]術(shù)語“HbAlc”指的是血紅蛋白B鏈的非酶促糖基化的產(chǎn)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知其測定。在監(jiān)測糖尿病的治療時(shí)，HbAlc值尤其重要。因?yàn)镠bAlc的產(chǎn)生基本上取決于血糖含量和紅細(xì)胞的壽命，所以HbAlc在“血糖記憶”意義上反映前4-6周的平均血糖含量。通過糖尿病強(qiáng)化治療HbAlc值始終調(diào)節(jié)良好(即小于樣品的總血紅蛋白的6.5%)的糖尿病患者顯著更好地受保護(hù)而避免糖尿病性微血管病變。例如，二甲雙胍本身對(duì)糖尿病患者的HbAlc值達(dá)到的平均改善約為1.0-1.5%。在所有糖尿病患者中，此HbAlc值降低不足以達(dá)到HbAlc〈6.5%且優(yōu)選〈6%的所需目標(biāo)范圍。
[0096]在本發(fā)明范圍中，術(shù)語“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者顯示HbAlc值高于6.5%、具體地高于7.0%、甚至更優(yōu)選高于7.5%、尤其高于8%的情況。
[0097]“代謝綜合征”，還稱為“X綜合征”(在代謝障礙情況下使用)，還稱為“代謝不良綜合征”，其主要特征為胰島素抵抗的綜合征(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol2002 ；156: 1070-7) ο 根據(jù) ATP III/NCEP 指導(dǎo)方針(Executive Summary of the ThirdReport of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel onDetection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(AdultTreatment Panel III)JAMA: Journal of the American Medical Association(2001) 285:2486-2497)，當(dāng)存在三個(gè)或多個(gè)以下風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，診斷為代謝綜合征:
[0098]1.腹部肥胖癥癥，其定義為男性腰圍>40英寸或102cm，和女性腰圍>35英寸或94cm;或就日本種族或日本患者而言，定義為男性腰圍> 85cm且女性腰圍> 90cm ;或其它具體地人群；
[0099]2.甘油三酯150mg/dL ；
[0100]3.男性HDL-膽固醇<40mg/dL且女性HDL-膽固醇<50mg/dL ；
[0101]4.血壓≤130/85mmHg(SBP ≤ 130 或 DBP ≤ 85)；
[0102]5.空腹血糖≤ 100mg/dL。
[0103]已驗(yàn)證NCEP 定義(Laaksonen DE 等人，Am J Epidemiol.(2002) 156:1070-7)。還可由醫(yī)學(xué)分析中和例如 Thomas L(Editor):"Labor und Diagnose", TH-BooksVerlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法測定血液中的甘油三酯和HDL膽固醇。
[0104]根據(jù)常用定義，若收縮壓(SBP)超過HOmmHg且舒張壓(DBP)超過90mmHg，則診斷為高血壓。若患者患有顯性糖尿病(manifest diabetes),則目前推薦收縮壓降至低于13OmmHg且舒張壓降至低于80mmHg的程度。
[0105]NODAT (移植后新發(fā)糖尿病)和PTMS (移植后代謝綜合征)的定義密切遵循美國糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association)關(guān)于II型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的定義和國際糖尿病聯(lián)合會(huì)(International Diabetes Federation, IDF)和美國心臟協(xié)會(huì)/美國國家心臟、肺和血液研究所(American Heart Association/National Heart, Lung, and BloodInstitute)關(guān)于代謝綜合征的定義。NODAT和/或PTMS與微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。已鑒別多種與NODAT和/或PTMS相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因子的預(yù)測因子，包括移植時(shí)較高的年齡、男性性別、移植前體重指數(shù)、移植前糖尿病和免疫抑制。
[0106]術(shù)語“妊娠期糖尿病”(懷孕期糖尿病)表示懷孕期間發(fā)展且通常在生產(chǎn)后又立即停止的糖尿病形式。通常由在懷孕第24周至第28周進(jìn)行的篩選測試診斷妊娠期糖尿病，但可在懷孕期間任何時(shí)間進(jìn)行，尤其是如果之前已診斷出妊娠期糖尿病的情況下。其通常為簡單測試，其中例如在給予50g葡萄糖溶液的后I小時(shí)，測量血糖含量。若此I小時(shí)含量高于140mg/dl，則懷疑患有妊娠期糖尿病?？捎蓸?biāo)準(zhǔn)葡萄糖耐量試驗(yàn)(例如使用75g葡萄糖)最終確認(rèn)；若未進(jìn)行50g葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)，其也可作為診斷試驗(yàn)。
[0107]術(shù)語“高尿酸血癥”表示高血清總尿酸鹽含量的病癥。在人類血液中，美國醫(yī)學(xué)會(huì)(American Medical Association)認(rèn)為 3.6mg/dL(約 214ymol/L)至 8.3mg/dL(約494 μ mol/L)的尿酸濃度為正常。高血清總尿酸鹽含量或高尿酸血癥通常與多種疾病有關(guān)。例如，高血清總尿酸鹽含量可在關(guān)節(jié)中產(chǎn)生一類稱為痛風(fēng)的關(guān)節(jié)炎。痛風(fēng)為由血流中的高濃度總尿酸鹽含量引起的在關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨、腱和周圍組織上形成尿酸單鈉或尿酸晶體所產(chǎn)生的病癥。在這些組織上形成尿酸鹽或尿酸激發(fā)這些組織的炎癥反應(yīng)。當(dāng)尿酸或尿酸鹽在腎臟中結(jié)晶時(shí)，尿液中飽和含量的尿酸可導(dǎo)致形成腎結(jié)石。此外，高血清總尿酸鹽含量通常與所謂的代謝綜合征(包含心血管疾病和高血壓)相關(guān)。
[0108]本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語“SGLT2抑制劑”涉及化合物，具體地涉及吡喃葡萄糖基衍生物，即具有吡喃葡萄糖基部分的化合物，其對(duì)鈉-葡萄糖2型轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT2)，具體地人SGLT2 (hSGLT2)顯示出抑制作用。以IC50測量對(duì)hSGLT2的抑制作用，優(yōu)選低于ΙΟΟΟηΜ，更優(yōu)選低于ΙΟΟηΜ，最優(yōu)選低于50nM?？赏ㄟ^文獻(xiàn)中已知的方法測定對(duì)hSGLT2的抑制作用，具體地如申請W02005/092877或W02007/093610 (第23/24頁)所述，其整體引入本文作為參考。術(shù)語“SGLT2抑制劑”也包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物和溶劑合物，包括各自的結(jié)晶形式。
[0109]術(shù)語“治療”包含治療性處理已出現(xiàn)該病癥(尤其顯性形式)的患者。治療性處理可為減輕具體適應(yīng)癥的癥狀的癥狀治療，或逆轉(zhuǎn)或部分逆轉(zhuǎn)適應(yīng)癥的狀況或停止或減緩疾病進(jìn)展的病因處理。因此，本發(fā)明組合物和方法可用作例如一段時(shí)間的治療性處理和長期療法。
[0110]術(shù)語“預(yù)防性處理”和“預(yù)防”可互換使用，且包括處理處于發(fā)展上文所述病癥的風(fēng)險(xiǎn)中的患者，從而降低該風(fēng)`險(xiǎn)。
[0111]術(shù)語“片劑”包括無包衣片劑和含有一層或多層包衣的片劑。而且該術(shù)語“片劑”包括具有一層、二層、三層或甚至更多層的片劑和壓制包衣片劑，其中上述類型片劑中的每一種可不含或含有一層或多層包衣。術(shù)語“片劑”還包括微型片、融解片、咀嚼片、泡騰片和口腔崩解片。
[0112]術(shù)語“藥典”指的是標(biāo)準(zhǔn)藥典，如“USP31-NF26第二次增補(bǔ)本”(美國藥典委員會(huì))或“歐洲藥典 6.3” (European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare, 2000-2009)。
附圖簡介
[0113]圖1顯示化合物(1.9)的結(jié)晶型(1.9X)的X-射線粉末衍射圖。圖2顯示化合物(1.9)的結(jié)晶型(1.9X)通過DSC的熱分析和熔點(diǎn)測定。
[0114]發(fā)明詳述
[0115]本發(fā)明提供在患者中預(yù)防、延遲或治療腎過度濾過性損傷或延緩腎過度濾過性損傷的進(jìn)展的方法。本發(fā)明還提供預(yù)防、延遲或治療選自以下的病癥或障礙或延緩選自以下的病癥或障礙的進(jìn)展的方法:過度濾過性糖尿病腎病、腎過度濾過、腎小球過度濾過、腎同種異體移植過度濾過、代償性過度濾過(例如手術(shù)后腎實(shí)體減少后)、過度濾過性慢性腎病、過度濾過性急性腎衰竭和與阻塞性尿路病/腎病相關(guān)的代償性過度濾過或病態(tài)肥胖癥。在本發(fā)明的方法中，向所述患者給予SGLT-2抑制劑。具體地，用于本發(fā)明上下文的SGLT-2抑制劑為1-氯-4-(β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃_3_基氧基)-芐基]-苯或其前藥。
[0116]SGLT-2抑制劑代表了正在研發(fā)用于治療或改善患有II型糖尿病的患者中血糖控制的新一類藥物。吡喃葡萄基-取代的苯衍生物在現(xiàn)有技術(shù)中被描述為SGLT-2抑制劑，例如在 W001/27128、TO03/099836、W02005/092877, W02006/034489, W02006/064033,W02006/117359、W02006/117360, W02007/025943, W02007/028814, W02007/031548、TO2007/093610、TO2007/128749、TO2008/049923、TO2008/055870、W02008/055940 中。該吡喃葡萄糖基-取代的苯衍生物被推薦作為尿糖排泄的誘導(dǎo)物和作為治療糖尿病的藥物。
[0117]在其他機(jī)制中，葡萄糖的腎濾過和重吸收有助于穩(wěn)態(tài)血漿葡萄糖濃度，因此可作為抗糖尿病的靶點(diǎn)。經(jīng)腎臟上皮細(xì)胞濾過的葡萄糖的重吸收由位于腎小管刷狀緣膜(brush-border membranes)的鈉-依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT)促進(jìn),沿鈉梯度進(jìn)行。存在至少3種表達(dá)方式及物理化學(xué)性質(zhì)不同的SGLT亞型。SGLT-2幾乎僅在腎臟中表達(dá)，而SGLT-1另外在其他組織如腸、結(jié)腸、骨骼肌及心肌中表達(dá)。已發(fā)現(xiàn)SGLT-3為腸間質(zhì)細(xì)胞中不具有任何轉(zhuǎn)運(yùn)功能的葡萄糖感受器?？赡艿兀渌嚓P(guān)但尚未表征的基因還可有助于腎葡萄糖重吸收。在正常血糖值下，葡萄糖完全由腎臟中的SGLT重吸收，而腎臟的重吸收能力在葡萄糖濃度高于IOmM時(shí)飽和，從而導(dǎo)致糖尿(“糖尿病”)。此臨界濃度可通過SGLT-2抑制來降低。在使用SGLT抑制劑根皮苷的實(shí)驗(yàn)中，已顯示SGLT抑制將部分抑制葡萄糖自腎小球?yàn)V液重吸收進(jìn)入血液中，從而引起血糖濃度降低并引起糖尿。
[0118]一方面，本發(fā)明上下文中的患者為顯示腎過度濾過或有發(fā)展腎過度濾過的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。這樣的患者為例如已診斷或顯示有糖尿病的個(gè)體(參見，例如Melsom等人DiabetesCare2011;D01:10.2337/dcll_0235)。這樣的患者為例如已診斷或顯示有以下疾病的個(gè)體:I型糖尿病、II型糖尿病、MODY、LADA、前期糖尿病、病態(tài)肥胖癥、先天性或獲得性阻塞性尿路病/腎病、進(jìn)行性慢性腎病(CKD)和/或急性腎衰竭(ARF)。這樣的患者還為例如腎移植受體、腎移植供體或單側(cè)全部或部分腎切除患者。
[0119]另一方面，本發(fā)明上下文中的患者為腎小球?yàn)V過率(GFR)大于或等于125mL/min/1.73m2的個(gè)體。另一方面，本發(fā)明上下文中的患者為GFR大于或等于140mL/min/l.73m2的個(gè)體。所述個(gè)體的GFR通過本領(lǐng)域已知或本文所述的方法測量。
[0120]一個(gè)具體的方面，所述患者為診斷有I型糖尿病的個(gè)體。
[0121]另一個(gè)具體的方面，所述患者為診斷有II型糖尿病、MODY、LADA或前期糖尿病的個(gè)體。一方面，所述患者:
[0122](I)為診斷有一種或多種選自超重、肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和腹部肥胖癥的病癥的個(gè)體；
[0123](2)為顯示有一種、兩種或多種以下病癥的個(gè)體:
[0124](a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于100mg/dL,具體地大于125mg/dL ；
[0125](b)餐后血漿葡萄糖大于或等于140mg/dL ；[0126](c)HbAlc值大于或等于6.0%，具體地大于或等于6.5%，具體地大于或等于8.0% ；
[0127](3)為存在一種、兩種、三種或多種以下病癥的個(gè)體:
[0128](a)肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥，
[0129](b)甘油三酯血液濃度≥150mg/dL,
[0130](c)女性患者中HDL-膽固醇血液濃度<40mg/dL和男性患者中HDL-膽固醇血液濃度 <50mg/dL,
[0131](d)收縮壓> 130mm Hg 和舒張壓> 85mm Hg,
[0132](e)空腹血糖濃度≥100mg/dL;或
[0133](4)為患有病態(tài)肥胖癥的個(gè)體。
[0134]SGLT-2抑制劑的實(shí)例選自式(I)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
[0135]
【權(quán)利要求】
1.在有需要的患者中預(yù)防、延遲或治療腎過度濾過損傷或延緩腎過度濾過損傷進(jìn)展的方法，其特征在于向所述患者給予包含SGLT-2抑制劑的藥物組合物，其中所述SGLT-2抑制劑為1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2- [4-(⑶-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯或其前藥。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者為診斷有或顯示有一種或多種以下病癥的個(gè)體: (a)糖尿??； (b)先天性或獲得性的阻塞性尿路病/腎病； (C)進(jìn)行性慢性腎病(CKD)； (d)急性腎衰竭(ARF)； (e)腎移植受體； (f)腎移植供體；或 (g)單側(cè)全部或部分腎切除患者。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者為診斷有或顯示有糖尿病的個(gè)體。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者為診斷有或顯示有I型糖尿病、II型糖尿病、青少年中的成年 發(fā)病型糖尿病(MODY)、成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)或前期糖尿病的個(gè)體。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述患者具有大于或等于125mL/min/l.73m2的腎小球?yàn)V過率。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述患者具有大于或等于140mL/min/l.73m2的腎小球?yàn)V過率。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述患者: (1)為診斷有一種或多種選自超重、肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和腹部肥胖癥的病癥的個(gè)體； (2)為顯示有一種、兩種或多種以下病癥的個(gè)體: (a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于100mg/dL,具體地大于125mg/dL； (b)餐后血漿葡萄糖大于或等于140mg/dL； (c)HbAlc值大于或等于6.0%，大于或等于6.5%，或大于或等于8.0% ； 或 (3)為存在一種、兩種、三種或多種以下病癥的個(gè)體: (a)肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥， (b)甘油三酯血液濃度≥150mg/dL, (c)女性患者中HDL-膽固醇血液濃度<40mg/dL和男性患者中HDL-膽固醇血液濃度<50mg/dL, (d)收縮壓>130mm Hg和舒張壓> 85mm Hg, (e)空腹血糖濃度>100mg/dL ;或 (4)為患有病態(tài)肥胖癥的個(gè)體。
8.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物組合物還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物組合物包含所述SGLT-2抑制劑的范圍為約IOmg至25mg。
10.在有需要的患者中預(yù)防、延遲或治療選自以下的病癥或障礙或延緩選自以下的病癥或障礙進(jìn)展的方法:過度濾過性糖尿病腎病、腎過度濾過、腎小球過度濾過、腎同種異體移植過度濾過、代償性過度濾過(例如手術(shù)導(dǎo)致腎實(shí)體減少后)、過度濾過性慢性腎病、過度濾過性急性腎衰竭、與阻塞性尿路病/腎病相關(guān)的代償性過度濾過和病態(tài)肥胖癥，其特征在于向所述患者給予包含SGLT-2抑制劑的藥物組合物，其中所述SGLT-2抑制劑為1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基)-2- [4-(⑶-四氫呋喃-3-基氧基)-芐基]-苯或其前藥。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述患者為診斷有或顯示有一種或多種以下病癥的個(gè)體: (a)糖尿?。? (b)先天性或獲得性的阻塞性尿路病/腎?。? (C)進(jìn)行性慢性腎病(CKD)； (d)急性腎衰竭(ARF)； (e)腎移植受體； (f)腎移植供體；或 (g)單側(cè)全部或部分腎切除患者。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述患者為診斷有或顯示有糖尿病的個(gè)體。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述患者為診斷有或顯示有I型糖尿病、II型糖尿病、青少年中的成年發(fā)病型糖尿病(MODY)、成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)或前期糖尿病的個(gè)體。
14.權(quán)利要求10至13任一項(xiàng)的方法，其中所述患者具有大于或等于125mL/min/l.73m2的腎小球?yàn)V過率。
15.權(quán)利要求10至14任一項(xiàng)的方法,其中所述患者具有大于或等于140mL/min/l.73m2的腎小球?yàn)V過率。
16.權(quán)利要求10至15任一項(xiàng)的方法，其中所述患者: (1)為診斷有一種或多種選自超重、肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和腹部肥胖癥的病癥的個(gè)體； (2)為顯示有一種、兩種或多種以下病癥的個(gè)體: (a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于100mg/dL,具體地大于125mg/dL； (b)餐后血漿葡萄糖大于或等于140mg/dL； (c)HbAlc值大于或等于6.0%，大于或等于6.5%，或大于或等于8.0% ； 或 (3)為存在一種、兩種、三種或多種以下病癥的個(gè)體: (a)肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥， (b)甘油三酯血液濃度≤150mg/dL, (c)女性患者中HDL-膽固醇血液濃度<40mg/dL和男性患者中HDL-膽固醇血液濃度<50mg/dL, (d)收縮壓>130mm Hg和舒張壓> 85mm Hg, (e)空腹血糖濃度>100mg/dL ;或 (4)為患有病態(tài)肥胖癥的個(gè)體。
17.權(quán)利要求10至16任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物組合物還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
18.權(quán)利要求10至17任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物組合物包含所述SGLT-2抑制劑的范圍為約IOmg至25mg。
【文檔編號(hào)】A61P13/00GK103732230SQ201280038791
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2012年7月3日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月8日
【發(fā)明者】U.布羅德爾, M.馮埃納滕, O-E.喬漢森, T.克萊因, G.魯伊波爾德 申請人:勃林格殷格翰國際有限公司