抗細(xì)菌的哌啶基取代的3，4-二氫-1h-[1，8]萘啶酮的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新穎的抑制Fab?I酶活性的式(I)化合物，這些化合物因此對(duì)于治療細(xì)菌感染是有用的。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含這些化合物的藥物組合物、以及用于制備這些化合物的化學(xué)方法。
【專利說(shuō)明】抗細(xì)菌的哌啶基取代的3,4- 二氫-1H-[1，8]萘啶酮
[0001]本發(fā)明涉及新穎的抑制FabI酶活性的式(I)化合物，這些化合物因此對(duì)于治療細(xì)菌感染是有用的。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含這些化合物的藥物組合物、以及用于制備這些化合物的化學(xué)方法。
[0002]本發(fā)明的化合物是抗細(xì)菌化合物，這些化合物在脂肪酸生物合成途徑中抑制FabI蛋白，一種NADH依賴性烯?；??；d體蛋白(ACP)還原酶。在所有生物的飽和脂肪酸的總生物合成途徑中涉及脂肪酸合酶(FAS)，但是在它們中FAS的結(jié)構(gòu)組織變化相當(dāng)大。脊椎動(dòng)物和酵母的FAS的明顯特征是所有的酶活性編被碼在一條或兩條多肽鏈上，并且?；d體蛋白(ACP)以復(fù)合物的形式存在。相比之下，在細(xì)菌FAS中，每一個(gè)合成步驟由一種不同的單功能酶催化并且ACP是一種離散蛋白。因此，有可能使用一種抑制劑通過(guò)阻斷這些合成步驟之一來(lái)選擇性地抑制細(xì)菌FAS。在細(xì)菌脂肪酸生物合成的每個(gè)周期中所涉及的四個(gè)反應(yīng)步驟的最后步驟中涉及NADH依賴性烯?；?ACP還原酶(Fab I)。因此Fab I酶是在細(xì)菌脂肪酸生物合成的總合成途徑中的生物合成酶。
[0003]已經(jīng)表明Fab I酶構(gòu)成了主要病原體(例如大腸桿菌)中的重要靶標(biāo)(Heath (希斯)等人，J.Biol.Chem.[生物化學(xué)雜志]1995，270，26538 ；Bergler (伯格勒)等人，Eur.J.Biochem.[歐洲生物化學(xué)雜志]2000，275，4654)。因此，抑制Fab I的化合物作為抗菌藥物可以是有用的。
[0004]在W0-01/26652、W0-01/26654、和 W0-01/27103 中已經(jīng)披露了具有 Fab I 酶抑制活性的化合物。在W0-03/088897、W0-2007/043835和W0-2008/098374中已經(jīng)披露了具有Fab I抑制活性的取代的萘啶酮化合物。國(guó)際專利申請(qǐng)W02007/053131還披露了不同的萘啶酮化合物用作Fab I抑制劑的潛在用途。然而，這些文件均沒(méi)有披露其中存在直接附接到羰基部分上的環(huán)狀氨基基團(tuán)的化合物，該羰基部分為烯基的α位置。國(guó)際專利申請(qǐng)W02011/061214還披露了不同的化合物用作Fab I抑制劑的潛在用途。然而，這份文件未披露，除其他之外，存在含有一個(gè)雙鍵或另外的氮雜原子的含氮環(huán)狀基團(tuán)的化合物。
[0005]本發(fā)明涉及一種式⑴的化合物
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種式()化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中: Z1表示CH ； R1是氫或CV4烷基； R2是氫或CV4烷基。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中該含X的環(huán)表示:
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是氫并且R2是氫。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3表示氫。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是芳基。
7.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是雜芳基。
8.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是用芳基取代的Cu烷基。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X表不氮并且該=:鍵表不一個(gè)單鍵。
10.一種式(I)化合物
11.如權(quán)利要求10所要求的化合物，其中: Z1表示CH ； R1是氫或CV4烷基； R2是氫或CV4烷基。
12.如權(quán)利要求10或權(quán)利要求11(或適當(dāng)時(shí)，權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng))所述的化合物，其中 該=表示一個(gè)單鍵或雙鍵； X表不碳或氣，并且當(dāng)X表不氣時(shí)，則該55=表示一個(gè)單鍵； R1表不氫； R2表不氫； R3是氫、C1-6烷基、或羥基； R4是氫、芳基、芳氧基、芳基羰基、雜芳基、用芳基或芳氧基取代的C1-6烷基、或用雜芳基取代的C1-6烷基；并且當(dāng)取代基R3和R4位于相鄰的位置時(shí)，所述R3和R4可以一起形成一個(gè)式=CH-CH=CH-CH =的基團(tuán)，其條件是X表示碳并且=鍵表示一個(gè)單鍵； 芳基是苯基；用一個(gè)選自鹵素、羥基、Cj_4烷氧基或多鹵代Cu烷基的取代基取代的苯基; 雜芳基是呋喃基、苯硫基、吡咯基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、苯并[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2，3- 二氫-1H-吲哚基、四氫苯硫基、或喹啉基；其中每個(gè)雜芳基可以用一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自:鹵素、Cj-4烷基、Cu烷氧基、或苯基； 或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
13.如權(quán)利要求10至12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X表不碳,這兩個(gè)=鍵表不單鍵并且R3和R4位于相鄰的位置并且一起形成一個(gè)式=CH-CH = CH-CH =的基團(tuán)。
14.一種藥物組合物，該組合物包括一種藥學(xué)上可接受的載體以及一個(gè)治療有效量的如在權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物。
15.一種用于制備如權(quán)利要求14中所述的藥物組合物的方法，其中將一個(gè)治療有效量的如在權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物與一種藥學(xué)上可接受的載體緊密混合。
16.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物,用于用作一種藥物。
17.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，用于治療細(xì)菌感染。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中該細(xì)菌感染是由表達(dá)FabI酶的細(xì)菌引起的。
19.一種用于制備如在權(quán)利要求1或權(quán)利要求10中所定義的式(I)化合物的方法: (i)通過(guò)將一種式(II)的中間體與一種式(III)的中間體反應(yīng)，.-VtzXl ^^?
【文檔編號(hào)】A61K31/4375GK103917540SQ201280039121
【公開(kāi)日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2012年8月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月10日
【發(fā)明者】J.E.G.圭爾勒蒙特, D.F.A.蘭科伊斯, M.M.S.莫特, A.考爾, W.M.A.巴勒曼斯 申請(qǐng)人:愛(ài)爾蘭詹森研發(fā)公司