新嘧啶衍生物和包含其作為活性成分的藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及選自以下的化合物及其可藥用鹽以及包含其作為活性成分的藥物組合物：由化學(xué)式1表示的化合物，其用于抑制1型二?；视蚈-?；D(zhuǎn)移酶的活性。本發(fā)明化合物可用作治療由DGAT1之活性誘導(dǎo)的疾病(例如肥胖、Ⅱ型糖尿病、血脂異常、代謝綜合征等)的有效治療劑而無(wú)副作用。在化學(xué)式1中，A、B、X以及R5-7與本說(shuō)明書(shū)中所定義的那些相同。
【專(zhuān)利說(shuō)明】新嘧啶衍生物和包含其作為活性成分的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及選自新嘧啶衍生物或其可藥用鹽的化合物以及包含該化合物作為活性成分的藥物組合物，所述化合物用于抑制I型二?；视蚈-?；D(zhuǎn)移酶(diacylglycerOl 0~acy I transferase type I, DGAT1)的活性?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]甘油三酯或三酰基甘油代表了真核生物中儲(chǔ)存能量的主要形式。在哺乳動(dòng)物中，這樣的化合物的合成主要在小腸、肝和脂肪細(xì)胞中進(jìn)行。甘油三酯或三?；视偷闹饕饔冒ㄉ攀持镜奈?、新合成的脂肪酸的包裝和在脂肪組織中的儲(chǔ)存(參見(jiàn)Subauste和Burant, Endocrine & Metabolic Disorders (2003)3,263-270)。
[0003]二?；视蚈-酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT)也被稱(chēng)為甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶，它是甘油三酯合成中的關(guān)鍵酶。在由I，2-二?；视?DAG)和長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A作為底物合成三?；视椭?，DGAT催化最終的、限速的步驟。因此，DGAT在細(xì)胞的DAG代謝中起著必不可少的作用，并且對(duì)于甘油三酯產(chǎn)生和能量?jī)?chǔ)存穩(wěn)態(tài)非常重要(參見(jiàn)Mayorek等，EuropeanJournalofBiochemistry(1989)， 182,395-400)。
[0004]由甘油三酯代謝的失衡(吸收和從頭合成二者)引起的過(guò)度生物累積可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)病。這樣的疾病包括肥胖、胰島素抵抗綜合征、II型糖尿病、血脂異常、代謝綜合征(X綜合征)以及冠心病(參見(jiàn)Kahn，Nature Genetics (2000) 25,6-7 ；Yanovski,New England Journal o廠 Medicine (2002)346, 591-602) ;Lewis等,EndocrineReviews(2002)23, 201 ；Brazil, Nature Reviews Drug Discovery(2002) 1,408 ;Malloy 和Kane, AdvancesinInternal Medicine(2001)47, 111 ;Subauste 和 Burant, Endocrine&MetabolicDisorders (2003) 3, 263-270 ;以及 Yu 和 Ginsberg, Annals o 廠 MedicinE (2004) 6,252-261)。因此，能夠通過(guò)抑制或降低DGAT酶的活性來(lái)減少由DAG合成甘油三酯的化合物將有作為治療劑用于治 療與甘油三酯之異常代謝有關(guān)的疾病的價(jià)值。
[0005]已知的DGAT抑制劑包括:二苯并氧氮雜革酮(q啦吾久[.硎更芒)(參見(jiàn)Ramharack 等，EP1219716 和 Burrows 等，第 26 屆 Nati0nalMedicinalChemistrySymoposium(1998)海報(bào)C-22)、經(jīng)取代的氨基-嘧啶并-噁嗪(參見(jiàn)FOx等，W02004/047755)、查爾酮(例如黃腐酌' )(參見(jiàn) Tabata 等，Phytochemistry (1997) 46,683.687 ；和 CatSatSChi等，Journal 妒 Nutrition (2004) 134,1340.1346)、經(jīng)取代的憐酸節(jié)酯(參見(jiàn) Kurogi等，JournalofMedicinalChemistry(1996) 39, 1433.1437 ；Goto 等，ChemidtryandPharmaceuticalBulletin(1996)44,547.551；Ikeda 等，ThirteellthInternatiolla /SYmposiumon / 4thetsclerosis (2003)，摘要 2P.0401 ;以及Miyata 等，JP2004-067635)、芳基烷基酸衍生物(參見(jiàn)smith等，W02004/100881和US2004/0224997)、呋喃和噻吩衍生物(參見(jiàn)W02004/022551)、吡咯并[1,2b]噠嗪衍生物(參見(jiàn)FOx等，wo2005/103907)以及經(jīng)取代的磺酰胺(參見(jiàn) Budd Haeberlein 和 Buekett，Wo2005 / 044250)。
[0006]還已知的DGAT抑制劑是:2.溴.棕櫚酸(參見(jiàn)BiJiimieaetBiophvsica/4cta(1992) 1125,203-209)、2-溴-辛酸(參見(jiàn) MayOrek 和 Bar-Tana，Journal 妒 B，ologica / Chemistry ( 1985) 260,6528-6532)、roselipin (王翟剖坦二)(參見(jiàn) N0riko 等，Journal0fAntibiotics (1999) 52,815.826) > amidepsin(。} 口 I 但)(參見(jiàn) Tomoda 等，Journalof / Antibiotics (1995) 48,942.7)、isochromophilolle (。I 壘王王且理亡)、異戍烯基黃酮類(lèi)(參見(jiàn) Chung 等，Planta Medica (2004) 70, 258.260)、聚乙塊(參見(jiàn) Lee 等，
[0007]Planta Medica (2004) 70，197.200)、金黃霉素類(lèi)(正翟^剝芒)(參見(jiàn) Lee 等，Journa / ofAntiboitics (2003) 56,967.969)、丹參酮(參見(jiàn) Ko 等，ArchiveSofPh armaceuticalResearch (2002) 25,446-448)、吉非貝齊(參見(jiàn) Zhu 等，AthegosclegOSis (2002) 164，221-228)以及經(jīng)取代的喹諾酮類(lèi)(參見(jiàn) Ko 等，plantaMedica(2002)68，1131-1133)。它們也被稱(chēng)為DGAT活性的調(diào)節(jié)劑(參見(jiàn)M0nIa和Graham,US2004/0185559)。
[0008]已知上述DGAT抑制劑在治療肥胖、胰島素抵抗綜合征、II型糖尿病、血脂異常、代謝綜合征以及冠心病方面有效(參見(jiàn)Fox等，W02004/047755)。然而，本領(lǐng)域仍然需要其他DGAT抑制劑，其IC5tl值小于約IliM并且在治療代謝疾病(例如，肥胖、II型糖尿病和代謝綜合征)方面有效。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的嘧啶衍生物或其可藥用鹽，所述新的嘧啶衍生物用于抑制I型二?；视蚈-?；D(zhuǎn)移酶的活性。
[0010]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有該化合物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物。
[0011]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了新的嘧啶衍生物或其可藥用鹽，所述新的嘧啶衍生物用于抑制I型二?；视蚈-?；D(zhuǎn)移酶的活性。
[0012]根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了含有該化合物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物。
[0013]在下文中對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)解釋。
[0014]本發(fā)明提供了選自式(I)化合物及其可藥用鹽的化合物:
[0015]
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其可藥用鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中: X各自獨(dú)立地是S或NR，其中R是H或CV4烷基；a 是R2JYhl,或?、，H H、Ν HH ， 其中C是c3_8環(huán)烷基、c6_14芳基、c5_13雜芳基或c3_13雜環(huán)烷基，其中所述雜芳基或雜環(huán)烷基未經(jīng)取代或者經(jīng)鹵素取代，并且所述芳基未經(jīng)取代或者經(jīng)以下基團(tuán)取代:鹵素、仏(:1-6烷基、經(jīng)鹵素取代的Cu烷基、Cy烷氧基、CV6烷基氨基、二 Cu烷基氨基、c5_13雜芳基或c3_13雜環(huán)烷基，R4是O或S ; B是未取代的或取代的C6_14芳基； R5是經(jīng)選自以下的取代基取代的C1^烷基:羧基、Cf4烷氧基羰基、氨基羧基和羥基，羧基C3_8環(huán)烷基，羧基Cu烷基酰胺基或CV6烷基磺?；徊⑶襌6和R7各自獨(dú)立地是H或鹵素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物選自:1)2-(4-(4-(4-(3-苯基脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酸；2)2-(4-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)乙酸；3)4-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯甲酸； 4)2-(4-(4-(4-(3-(3，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)乙酸； 5)2-(4-(4-(4-(3-(2-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)乙酸；6)2-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯并酰胺基)乙酸； 7)2-(4-(4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸； 8)⑶-2-(4- (4- (3- (3-氯苯基)脲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯并酰胺基)-3_甲基丁酸；9)3-(4-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 10)2-(4-(4-(4-(3-乙基脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸； 11)2-(4-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸甲酯；12)2-(4-(4-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸；13)2-(4-(4-(4-(3-(4-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸； 14)2-(4-(4-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸；15)2-(4-(4-(4-(嘧啶-2-基氨基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸；16)2-(4-(4-(4-(3-吡啶-3-基脲基)苯基)噻吩并【3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸； 17)2-(4-(4-(4-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸； 18)2-(4-(4-(4-(3-(2-氯吡啶-4-基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸； 19)2-(4-(4-(4-(3-(4-(二甲基氨基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)乙酸；20)2-(4-(4-(4-(3-(4-氯吡啶-2-基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸；21)2- (4- (4- (4- (3-吡啶-2-基脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酸；22)2- (4- (4- (4- (3-吡啶-4-基脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙酸；23)4-(4-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丁酸；24)3-(4-(4-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 25)3-(4-(4-(4-(3-(3，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 26)3-(4-(4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸；27)3-(4-(4-(4-(3-(3-氟苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 28)3-(4-(4-(4-(3-(4-(二甲基氨基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸； 29)3-(4-(4-(4-(3-(2，3-二氟苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 30)3-(4-(4-(4-(3-(4-氯吡啶-2-基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 31)2-(4-(4-(4-(3-環(huán)己基脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸；32)2-(4-(4-(4-(3-噠嗪-3-基脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)乙酸； 33)3-(4-(4-(4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 34)3-(4-(4-(4-(3-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸；35)1-(4-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)環(huán)丙羧酸； 36)2- (4- (4- (4- (3- (3-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2_甲基丙酸； 37)3-(4-(4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 38)3-(4-(4-(4-(3-(2-甲氧基苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸；39)3-(4-(4-(4-(3-對(duì)甲苯基脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸；40)3-(4-(4-(4-(3-(5-氟-2-甲基苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 41)3-(4-(4-(4-(3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸； 42)3-(4-(4-(4-(3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 43)3-(4-(4-(4-(3-(2，3-二氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 44)3-(4-(4-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 45)3-(4-(4-(4-(3-(2，5-二氟苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 46)3-(4-(4-(4-(3-(4-嗎啉代苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 47)3-(4-(4-(4-(3-(2，3，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 48)3-(4-(4-(4-(3-(2-氯 -5-甲氧基苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸；49)3-(4-(4-(4-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸；50)3-(4-(4-(4-(3-環(huán)己基脲基)苯基)噻吩并[3，2-D]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 51)3-(4-(4-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)-5_甲基-5H-吡咯并【3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸； 52)3-(4-(4-(4-(3-(4-(1Η-吡咯-1-基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸； 53)3-(4-(4-(4-(3-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸； 54)3-(4-(4-(4-(3-(4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸； 55)3-(4-(4-(4-(3-(1-甲基哌啶_4_基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 56)3- (4- (4- (4- (3- (4-(批咯烷-1-基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸； 57)3-(4-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)苯基)丙酰胺； 58)1-(3-氯苯基)-3-(4-(7-(4-(3-羥丙基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_4_基)苯基)服； 59)3-(4-(4-(4-(3-(4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸；60)3- (4- (4- (4- (3- (4-(噁惡唑-2-基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸； 61)3-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_7_基)苯基)丙酸； 62)3-(4-(4-(4-(3-(2-氟-3-( 二氟甲基)苯基)服基)苯基)噻吩并[3,2_d] U密啶-7-基)苯基)丙酸； 63)3-(4-(4-(4-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶-7-基)苯基)丙酸； 64)3-(4-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻吩并[3，2_d]嘧啶_7_基)_2_氟苯基)丙酸；以及 65)1-(3-氯苯基)-3-(4-(7-(4-(甲基砜)苯基)噻吩并【3，2_d]嘧啶_4_基)苯基)脲。
4.用于制備權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括: (a)使7-溴-4-氯噻吩并【3，2-d]嘧啶或N-取代的7-溴-4-氯-吡咯并【3，2-d]嘧啶與4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜環(huán)戊硼烷_(kāi)2_基)苯基氨基甲酸叔丁酯進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，從而通過(guò)取代噻吩并【3，2-d]嘧啶或吡咯并【3，2-d]嘧啶之4位的氯、再次重復(fù)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)、之后進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)來(lái)得到式(II)化合物；并且
5.藥物組合物，其用于抑制I型二?；视蚈-?；D(zhuǎn)移酶(DGATl)的活性，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1所述的化合物作為活性成分。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療由DGATl活性介導(dǎo)的疾病或病癥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述疾病或病癥選自:肥胖、高脂血癥、高甘油三酯血癥、脂質(zhì)代謝疾病、胰島素抵抗綜合征、葡萄糖耐受不良、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、白內(nèi)障、妊娠糖尿病、非酒精性脂肪肝病、多囊性卵巢綜合征、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性硬化、局部缺血性心臟病、食欲過(guò)盛、高血壓、腦血管疾病、冠狀動(dòng)脈病、脂肪肝、呼吸異常、背痛、膝關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)以及膽石病。
【文檔編號(hào)】A61P3/10GK103764661SQ201280041923
【公開(kāi)日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2012年6月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月27日
【發(fā)明者】樸哲玄, 金元政, 鄭煐熹, 金南斗, 張永佶, 金孟燮 申請(qǐng)人:韓美藥品株式會(huì)社