用于治療化合物的口服遞送的裝置、系統(tǒng)和方法
【專利摘要】本發(fā)明的實(shí)施例提供用于在胃腸道內(nèi)遞送藥物和其他治療藥劑的可吞服裝置、制劑和方法。特定的實(shí)施例提供用于將藥物遞送到腸壁或其他消化道內(nèi)腔中的可吞服裝置，諸如膠囊。實(shí)施例還提供各種藥物制劑，所述藥物制劑被配置成容納在膠囊內(nèi)、從膠囊被推進(jìn)到腸壁中并在所述壁內(nèi)降解以釋放藥物來(lái)產(chǎn)生治療效果。所述制劑可耦合至具有一個(gè)或多個(gè)球囊或者其他可擴(kuò)張裝置的遞送機(jī)構(gòu)，所述球囊或可擴(kuò)張裝置可響應(yīng)于小腸或其他消化道內(nèi)腔中的條件而擴(kuò)張，以將制劑從膠囊推出到腸壁中。本發(fā)明的實(shí)施例對(duì)于遞送吸收不良、忍受性不良和/或在胃腸道內(nèi)降解的藥物特別有用。
【專利說(shuō)明】用于治療化合物的口服遞送的裝置、系統(tǒng)和方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0001]本申請(qǐng)要求提交于2011年6月29日的名稱為“Device, System and Methods forthe Oral Delivery of Therapeutic Compounds”的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/571，641 號(hào)的優(yōu)先權(quán)；該申請(qǐng)?jiān)诖顺鲇诟鞣N目的而全部引入本文作為參考。
[0002]本申請(qǐng)還是均于2010年12月23日提交且名稱均為“Swallowable DrugDelivery Device and Methods of Drug Delivery”的美國(guó)專利申請(qǐng)第 12/978，233號(hào)和第12/978，301號(hào)的部分延續(xù)申請(qǐng)；所述兩個(gè)申請(qǐng)的內(nèi)容出于各種目的而特此引入本文。
【背景技術(shù)】
[0003]本發(fā)明的實(shí)施例涉及可吞服藥物遞送裝置。更具體地，本發(fā)明的實(shí)施例涉及用于將治療藥劑遞送到小腸的可吞服遞送裝置。
[0004]雖然近年來(lái)已經(jīng)越來(lái)越多地研發(fā)了用于治療各種疾病的新藥，但是包括蛋白質(zhì)、抗體和肽的許多藥物因?yàn)椴荒芸诜趹?yīng)用上受到限制。這是由于許多原因，包括:伴有包括胃刺激和出 血等并發(fā)癥的不良口服耐受性；藥物化合物在胃里的分解/降解；以及藥物的不良、緩慢或不穩(wěn)定的吸收。常規(guī)的諸如靜脈內(nèi)遞送和肌肉內(nèi)遞送等替代的藥物遞送方法具有許多缺點(diǎn)，包括:來(lái)自針刺的疼痛和感染風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)使用無(wú)菌技術(shù)的需求；以及對(duì)將靜脈導(dǎo)管長(zhǎng)時(shí)期保持在患者體內(nèi)的需求和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。雖然已采用了諸如植入式藥物遞送泵等其他藥物遞送方法，但這些方法需要裝置半永久性地植入，并且可能仍然具有靜脈注射遞送的許多限制。因此，需要一種用于遞送藥物和其他治療藥劑的改進(jìn)方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]實(shí)施例提供用于將藥物和其他治療藥劑遞送到身體中各個(gè)位置的裝置、系統(tǒng)、套件和方法。許多實(shí)施例提供一種用于在胃腸道內(nèi)遞送藥物和其他治療藥劑的可吞服裝置。特定的實(shí)施例提供一種可吞服裝置，例如用于將藥物和其他治療藥劑遞送到小腸壁、大腸壁或其他胃腸器官壁中的膠囊。本發(fā)明的實(shí)施例對(duì)于在胃腸道內(nèi)吸收不良、耐受不良和/或降解的藥物和其他治療藥劑的遞送尤其有用。此外，本發(fā)明的實(shí)施例可用于遞送先前僅能夠或者優(yōu)選地通過(guò)靜脈內(nèi)或其他腸胃外給藥形式(例如，肌注等)遞送的諸如蛋白質(zhì)、多肽和抗體等藥物及其他治療劑。另外，本發(fā)明的實(shí)施例對(duì)于實(shí)現(xiàn)藥物通過(guò)口服遞送向血流中的快速釋放是有用的。
[0006]在一方面，提供一種可吞服裝置，用于將藥物或其他治療藥劑遞送到小腸或大腸或者胃腸道器官的其他器官的壁中。所述裝置包括:膠囊，其尺寸設(shè)定為被吞服并通過(guò)胃腸道；可展開對(duì)準(zhǔn)器，其定位在膠囊內(nèi)，用于將膠囊的縱軸線與小腸的縱軸線對(duì)準(zhǔn)；遞送機(jī)構(gòu)，其用于將治療藥劑遞送到腸壁中；以及展開構(gòu)件，其用于使對(duì)準(zhǔn)器或遞送機(jī)構(gòu)中的至少一個(gè)展開。膠囊壁可通過(guò)與胃腸道中的液體接觸而降解，但亦可包括外包衣或外層，該外包衣或外層僅在見于小腸內(nèi)的更高PH中降解，并用來(lái)防止下面的膠囊壁在膠囊到達(dá)小腸之前就在胃內(nèi)降解，在其到達(dá)小腸時(shí)藥物遞送通過(guò)包衣的降解而開始。在使用中，此類材料允許治療藥劑在諸如小腸等腸道的選定部分中的靶向遞送。合適的外包衣可以包括各種腸溶包衣，例如甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的各種共聚物。
[0007]在許多實(shí)施例中，膠囊由諸如主體和帽的兩個(gè)部分所形成，其中所述帽例如通過(guò)在主體之上或之下滑動(dòng)的配件裝配在主體上。可以將一個(gè)部分(諸如，帽)配置成在大于第一 pH (例如，pH5.5)時(shí)降解，并可將第二部分配置成在大于第二更高pH (例如，6.5)時(shí)降解。這允許膠囊的一個(gè)部分中的觸發(fā)器和/或機(jī)構(gòu)在膠囊的另一部分中的觸發(fā)器和/或機(jī)構(gòu)之前被致動(dòng)，這是因?yàn)槟c液將首先進(jìn)入較低PH的包衣已經(jīng)降解的部分，從而致動(dòng)響應(yīng)于這樣的流體的觸發(fā)器(例如，可降解閥)。在使用中，這樣的實(shí)施例為藥物遞送過(guò)程提供諸多益處，包括增強(qiáng)藥物遞送的區(qū)位特異性程度以及提高此類遞送的可靠性。這是由于特定子機(jī)構(gòu)(諸如，對(duì)準(zhǔn)器)的展開可以開始于小腸SI的上部區(qū)域中，從而允許膠囊在腸內(nèi)對(duì)準(zhǔn)以進(jìn)行最佳遞送，以及允許足夠的時(shí)間來(lái)展開/致動(dòng)其他機(jī)構(gòu)以在膠囊仍處于小腸中或其他選定位置的同時(shí)實(shí)現(xiàn)向腸壁中的藥物遞送。
[0008]除了具有可降解帽和主體區(qū)段之外，可以將膠囊的可選部分配置成允許整個(gè)裝置可控地降解成較小的片塊。此類實(shí)施例有助于所述裝置經(jīng)胃腸道的通過(guò)和排泄。在特定實(shí)施例中，膠囊可以包括由可生物降解材料制成的可控地降解的接縫，以便產(chǎn)生可選尺寸和形狀的膠囊片塊以幫助穿過(guò)胃腸道。接縫可以是預(yù)加應(yīng)力的、穿孔的或者得到其他方式的處理以加速降解。所述接縫還可以被處理為允許膠囊通過(guò)由球囊或其他可膨脹構(gòu)件的膨脹所施加的力而分裂成較小的片塊。在用于在組織穿透構(gòu)件的展開之后產(chǎn)生膠囊降解的其他實(shí)施例中，膠囊可以包括兩個(gè)半部或者其他部分區(qū)段，所述兩個(gè)半部或其他部分區(qū)段可例如通過(guò)扣合而機(jī)械地裝配在一起，并從而容易通過(guò)由球囊膨脹所施加的力而分離。
[0009]對(duì)準(zhǔn)器將通常包含被稱為對(duì)準(zhǔn)球囊的可擴(kuò)張球囊，所述可擴(kuò)張球囊可以由醫(yī)療裝置領(lǐng)域中公知的各 種聚合物制成。對(duì)準(zhǔn)球囊用于使膠囊的長(zhǎng)度在對(duì)準(zhǔn)球囊膨脹時(shí)伸長(zhǎng)，使得膠囊以與小腸的縱軸線平行的方式對(duì)準(zhǔn)。此外，對(duì)準(zhǔn)球囊可具有膨脹的形狀和長(zhǎng)度，使得當(dāng)膨脹時(shí)，由腸的蠕動(dòng)收縮在伸長(zhǎng)的膠囊上施加的力起到將膠囊以與小腸的縱軸線平行的方式對(duì)準(zhǔn)的作用。合適的形狀可包括像細(xì)長(zhǎng)熱狗那樣的形狀。合適的長(zhǎng)度可包括在介于膠囊長(zhǎng)度的約1/2至兩倍之間的范圍。對(duì)于展開引擎包括使用展開球囊和化學(xué)反應(yīng)物的實(shí)施例，對(duì)準(zhǔn)球囊流體耦合至展開球囊，使得展開球囊的擴(kuò)張用于使對(duì)準(zhǔn)球囊擴(kuò)張。在一些實(shí)施例中，對(duì)準(zhǔn)球囊可含有化學(xué)反應(yīng)物，所述化學(xué)反應(yīng)物在與來(lái)自展開球囊的水或其他液體混合時(shí)發(fā)生反應(yīng)。除了執(zhí)行對(duì)準(zhǔn)功能之外，對(duì)準(zhǔn)球囊的膨脹還可用于推出包含在膠囊內(nèi)的裝置的各個(gè)組件(諸如，遞送裝置)。在使用中，這樣的配置由于不必在可以發(fā)生藥物遞送之前等待覆蓋于遞送機(jī)構(gòu)之上的膠囊的特定部分降解，因此提高了治療藥劑的遞送可靠性。
[0010]在許多實(shí)施例中，展開構(gòu)件將包含被稱為展開球囊的可擴(kuò)張球囊，所述可擴(kuò)張球囊借助于連接管和pH可降解閥而流體耦合至對(duì)準(zhǔn)器，所述pH可降解閥響應(yīng)于小腸液中存在的更高pH。在展開狀態(tài)下，展開球囊可具有與膠囊端部的形狀相對(duì)應(yīng)的拱頂形狀。在許多實(shí)施例中，展開球囊與對(duì)準(zhǔn)器球囊相結(jié)合可構(gòu)成展開引擎，其中展開球囊含有液態(tài)水并且對(duì)準(zhǔn)器球囊含有至少一種化學(xué)反應(yīng)物，該化學(xué)反應(yīng)物在存在水的情況下起反應(yīng)以產(chǎn)生氣體并進(jìn)而使對(duì)準(zhǔn)器球囊擴(kuò)張。所述反應(yīng)物將通常包括至少兩種反應(yīng)物，舉例而言，諸如檸檬酸等酸和諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿，所述兩種反應(yīng)物可具有大約1:2的比率，但也設(shè)想到其他比率。還設(shè)想到包括例如醋酸等其他酸和堿的其他反應(yīng)物。當(dāng)閥或其他分離裝置打開時(shí)，反應(yīng)物混合在液體中并產(chǎn)生氣體，諸如二氧化碳，從而使對(duì)準(zhǔn)器球囊或其他可擴(kuò)張構(gòu)件擴(kuò)張。
[0011]在一個(gè)備選實(shí)施例中，展開球囊可實(shí)際上包含通過(guò)具有pH響應(yīng)性的可降解閥的連接管或其他連接裝置連接的兩個(gè)球囊。所述兩個(gè)球囊可各自具有半拱頂形狀，從而允許它們?cè)谔幱跀U(kuò)張狀態(tài)時(shí)裝配到膠囊的端部中。一個(gè)球囊可含有一種或多種化學(xué)反應(yīng)物(例如，碳酸氫鈉、檸檬酸等)并且另一球囊含有液態(tài)水，使得當(dāng)閥降解時(shí)，兩種組分混合以形成使兩個(gè)球囊/隔室膨脹并進(jìn)而使對(duì)準(zhǔn)球囊膨脹的氣體(例如，二氧化碳)。在這些實(shí)施例中，展開引擎包含兩個(gè)展開球囊。在另一備選實(shí)施例中，展開球囊可至少包括通過(guò)分離閥或其他分離裝置分離的第一和第二部分或隔室。可以將水置于第一隔室內(nèi)，并將化學(xué)反應(yīng)物置于另一隔室內(nèi)。當(dāng)閥或其他分離裝置打開時(shí)，反應(yīng)物混合在液體中并產(chǎn)生用于使對(duì)準(zhǔn)球囊和展開球囊擴(kuò)張的氣體。在使用化學(xué)反應(yīng)物的各個(gè)實(shí)施例中，化學(xué)反應(yīng)物自身與展開球囊相結(jié)合可構(gòu)成用于展開對(duì)準(zhǔn)球囊(或者其他對(duì)準(zhǔn)器)或遞送機(jī)構(gòu)中之一或全部二者的展開引擎。還設(shè)想到展開引擎的其他形式，諸如使用可擴(kuò)張壓電材料(通過(guò)施加電壓而擴(kuò)張)、彈簧和其他的形狀記憶材料以及各種可熱膨脹材料。
[0012]將對(duì)準(zhǔn)球囊與展開球囊相分離的閥的各個(gè)實(shí)施例可配置成以多種方式打開并響應(yīng)于多種條件。通常，閥將被配置成通過(guò)具有響應(yīng)于腸液中存在的更高PH而降解的一個(gè)或多個(gè)部分而打開，并且可由本領(lǐng)域所公知的各種腸溶材料(諸如，在此所述的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的各種共聚物)制成。在包括展開球囊含有化學(xué)反應(yīng)物的實(shí)施例在內(nèi)的其他實(shí)施例中，可將閥配置成響應(yīng)于選定的壓強(qiáng)而打開，以便允許來(lái)自展開球囊的氣體使對(duì)準(zhǔn)球囊膨脹。類似地，這種壓敏閥的相同或相關(guān)實(shí)施例可用于提供遞送球囊在對(duì)準(zhǔn)球囊中形成足夠壓強(qiáng)時(shí)的膨脹，以便獲得順次膨脹效果。在一個(gè)替代的或附加的實(shí)施例中，還可將閥配置成響應(yīng)于由小腸內(nèi)的蠕動(dòng)收縮所施加的壓縮力而打開。在另一方法中，閥可以是配置成在由患者啟動(dòng)的激活 步驟(諸如敲擊按鍵或者按下按鈕)后的特定時(shí)間段之后打開的定時(shí)釋放閥。
[0013]遞送機(jī)構(gòu)的實(shí)施例將通常包含流耦合至對(duì)準(zhǔn)球囊的可擴(kuò)張構(gòu)件諸如可擴(kuò)張球囊，以及耦合至遞送球囊的壁的遞送組裝件。至少一個(gè)組織穿透構(gòu)件(TPM)耦合至遞送裝置。在各個(gè)實(shí)施例中，遞送球囊可具有細(xì)長(zhǎng)形狀，所述細(xì)長(zhǎng)形狀具有通過(guò)鉸接手風(fēng)琴狀主體連接的兩個(gè)相對(duì)平坦面。平坦面可配置成在球囊擴(kuò)張時(shí)壓在腸壁上，以便將TPM插入到腸壁中。TPM可定位在一個(gè)面或全部?jī)蓚€(gè)面上以允許含有藥物的TPM插入到腸壁的相對(duì)兩側(cè)。所述面可具有足夠的表面積以允許多個(gè)含有藥物的組織穿透構(gòu)件在每個(gè)面上的放置。
[0014]TPM含有藥物或其他治療藥劑，并配置用于通過(guò)遞送球囊或其他可擴(kuò)張遞送裝置的擴(kuò)張而插入腸壁。TPM通常包含軸，該軸包括可脫離地耦合至遞送裝置的近端部、組織穿透遠(yuǎn)端部、以及用于將組織穿透構(gòu)件保持在腸壁內(nèi)的保持特征。然而，在一些實(shí)施例中，TPM不需要包括保持特征，而是可以具有在無(wú)保持部件的情況下被保持在腸壁中的形狀或者被配置成如此。下文進(jìn)一步詳細(xì)描述TPM。
[0015]在許多實(shí)施例中，遞送機(jī)構(gòu)裝置包含耦合至遞送球囊或其他可擴(kuò)張展開構(gòu)件的遞送結(jié)構(gòu)。在一個(gè)實(shí)施例中，該遞送結(jié)構(gòu)具有開口盒結(jié)構(gòu)，所述開口盒結(jié)構(gòu)包括共同限定空腔的側(cè)壁和底壁。遞送球囊或其他遞送構(gòu)件可包括多個(gè)允在結(jié)構(gòu)，以便將TMP放置在腸壁的多個(gè)位置處。在具有手風(fēng)琴樣形狀的遞送球囊的實(shí)施例中，可將一個(gè)或多個(gè)承載結(jié)構(gòu)放置在遞送球囊的每個(gè)面上。承載結(jié)構(gòu)可具有整體構(gòu)造，并且可使用真空成型制成。底壁例如通過(guò)粘合劑附接至可擴(kuò)張構(gòu)件。推進(jìn)結(jié)構(gòu)定位在空腔中并包括可脫離地耦合至該推進(jìn)結(jié)構(gòu)的一個(gè)或多個(gè)組織穿透構(gòu)件。可穿透式保護(hù)膜耦合至側(cè)壁并覆蓋空腔。保護(hù)膜將組織穿透構(gòu)件密封在推進(jìn)結(jié)構(gòu)內(nèi)并充當(dāng)TPM的保護(hù)屏障以保護(hù)TPM不會(huì)暴露于濕氣和氧化。在使用中，該膜提供用于防止治療藥劑在被遞送到腸壁中之前即在腸道內(nèi)降解的附加水平的另外的保護(hù)。所述膜還用于通過(guò)保護(hù)制劑不會(huì)暴露于潮氣和氧化而延長(zhǎng)治療藥劑制劑的保存限期。
[0016]TPM至少部分地由包括藥物或其他治療藥劑的治療藥劑制劑所形成，所述治療藥劑制劑被配置成在腸壁內(nèi)溶解或以其他方式得到吸收以便將治療藥劑制劑遞送到患者的血流。治療藥劑制劑還可包括本領(lǐng)域所公知的一種或多種藥用輔料，例如，崩解劑、粘結(jié)劑等。TPM期望地配置用于向腸壁中穿透選定的距離，以便將治療藥劑遞送到腸壁的特定組織層，例如粘膜層、粘膜下層等。這可以通過(guò)使用定位在TPM軸上的擋塊和/或?qū)PM軸配置成一旦在腸壁中穿透選定的距離就彎曲或甚至剪切而實(shí)現(xiàn)。
[0017]通常，由TPM遞送的藥物或其他治療藥劑將會(huì)與諸如PGLA等可生物降解聚合物和/或諸如麥芽糖等糖相混合。在這樣的實(shí)施例中，TPM可包含藥物與可生物降解聚合物的基本上不均勻的混合物。備選地，穿透構(gòu)件可包括基本上由可生物降解聚合物形成的部分以及由藥物或其他治療藥劑形成或含有藥物或其他治療藥劑的單獨(dú)區(qū)段或隔室。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，TPM可以包含可生物降解材料制成的外殼，所述外殼具有中空芯體，該中空芯體裝有治療藥劑塊(例如，圓柱形)。TPM的尖端或組織穿透部可以包括較硬的材料(諸如糖)，以便能夠容易地穿透組織。一旦被放置在腸壁之中，組織穿透構(gòu)件即由壁組織內(nèi)的組織間液所降解，藥物溶解在這些流體中并由腸壁組織中或周圍的毛細(xì)血管吸收到血流中。TPM還將通常包括諸如倒鉤或掛鉤之類的一個(gè)或多個(gè)組織保持特征，以便在推進(jìn)之后將穿透構(gòu)件保持在腸壁的組織 內(nèi)。保持特征可布置成各種圖案以增強(qiáng)組織固位，諸如圍繞構(gòu)件軸對(duì)稱分布的兩個(gè)或更多個(gè)倒鉤。然而，TPM還可以通過(guò)其他手段(諸如通過(guò)倒錐形狀或其他形狀)保持在腸中。倒錐形狀還可以與一個(gè)或多個(gè)保持特征相結(jié)合以進(jìn)一步增強(qiáng)固位。
[0018]藥物或其他治療藥劑可以為固體形式并繼而使用模塑或其他類似的方法形成為組織穿透構(gòu)件的形狀，或者可以為固體或液體形式并繼而添加到液體形式的可生物降解聚合物中，并且該混合物繼而使用模塑或聚合物領(lǐng)域中公知的其他成型方法形成為TPM。期望地，包含藥物和可降解聚合物的組織穿透構(gòu)件的實(shí)施例在不產(chǎn)生包括諸如各種肽和蛋白質(zhì)等藥物在內(nèi)的藥物的任何顯著熱降解的溫度下形成(固化)。這可以通過(guò)使用本領(lǐng)域所公知的室溫固化聚合物、室溫模塑和溶劑蒸發(fā)技術(shù)而實(shí)現(xiàn)。在特定實(shí)施例中，組織穿透構(gòu)件內(nèi)的熱降解的藥物的量期望地按重量計(jì)小于約10%，更優(yōu)選地小于5%且更進(jìn)一步優(yōu)選地小于1%。對(duì)于特定藥物的熱降解溫度是公知的，或者可使用本領(lǐng)域所公知的方法來(lái)確定，并且繼而可使用該溫度來(lái)選擇和調(diào)整特定的聚合物加工方法(例如，模塑、固化、溶劑蒸發(fā)等)。
[0019]對(duì)于在其中對(duì)準(zhǔn)器、展開構(gòu)件、遞送構(gòu)件中的一個(gè)或多個(gè)包含可擴(kuò)張球囊的本發(fā)明各個(gè)實(shí)施例，球囊可以具有允許該球囊被包裹(或者以其他方式安設(shè)在膠囊中)以便占據(jù)減小/最小的空間的材料特性和尺寸(例如，壁厚)。因此，本發(fā)明所使用的可擴(kuò)張球囊的各個(gè)實(shí)施例可以是薄壁的，例如，小于約0.001英寸，并且可以包含本領(lǐng)域所公知的各種非柔順性聚合物，諸如PET、聚乙烯和聚酰亞胺。[0020] 可擴(kuò)張球囊的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例還將通常包括排氣閥，該排氣閥用于使球囊在膨脹之后縮小。排氣閥可以包含可生物降解材料，所述可生物降解材料被配置成在暴露于小腸中的流體和/或球囊隔室中之一內(nèi)的液體時(shí)降解，以便創(chuàng)造出用于使球囊內(nèi)氣體逸出的開口或通道。在特定實(shí)施例中，排氣閥包含附接至遞送球囊的端部(與耦合至對(duì)準(zhǔn)器球囊的端部相對(duì))的管閥。該管閥包含中空管，該中空管具有填充了諸如麥芽糖等材料的端部，所述材料在暴露于諸如小腸中的流體等流體時(shí)降解。阻塞材料在管閥中的定位被配置成提供足夠的時(shí)間使遞送球囊在阻塞材料溶解從而打開管閥之前膨脹并將組織穿透構(gòu)件遞送到腸壁中。根據(jù)一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例，一旦排氣閥打開，則其不僅用于使遞送球囊縮小，而且還用于使對(duì)準(zhǔn)器球囊和展開球囊縮小，這是因?yàn)樵谠S多實(shí)施例中所有這三個(gè)球囊都是流體連接的。通過(guò)將排氣閥放置在通過(guò)對(duì)準(zhǔn)器球囊的膨脹而被擠出膠囊的遞送球囊的端部以使排氣閥良好地暴露于小腸中的液體，可以促進(jìn)排氣閥的打開。類似的排氣管閥還可定位在對(duì)準(zhǔn)器球囊和展開球囊中之一或全部二者上。在后兩種情況下，管閥中的阻塞材料可配置成在一段時(shí)間內(nèi)降解以便允許足夠的時(shí)間讓遞送球囊膨脹。
[0021]另外，作為確保球囊縮小的進(jìn)一步備份，可將一個(gè)或多個(gè)穿刺元件附接至膠囊壁的內(nèi)表面，使得當(dāng)本發(fā)明的實(shí)施例中所使用的一個(gè)或多個(gè)球囊完全膨脹時(shí)，所述球囊接觸穿刺元件并被穿刺元件刺穿。在用于遞送球囊的縮小的裝置的另一替代或附加實(shí)施例中，組織穿透構(gòu)件中的一個(gè)或多個(gè)可直接耦合至遞送球囊，并且配置成當(dāng)它們脫離時(shí)被從球囊撕掉，從而在該過(guò)程中撕裂球囊壁。在又一替代實(shí)施例中，位于遞送組裝件上和/或以其他方式附接至遞送球囊的一個(gè)或多個(gè)組織穿透構(gòu)件可被配置成在遞送球囊膨脹時(shí)刺穿遞送球囊和對(duì)準(zhǔn)器球囊中之一或全部二者。
[0022]本發(fā)明的另一方面提供用于使用本文所述的可吞服裝置的實(shí)施例遞送到小腸壁(或者腸道中的內(nèi)腔的其他壁)中的治療藥劑制劑。所述制劑包含治療有效劑量的至少一種治療藥劑(例如，胰島素、腸降血糖素、抗癲癇化合物、NSAID、抗生素等)。制劑可包括固體、液體、凝膠及其組合，并且可以包括一種或多種藥用輔料。制劑具有要容納在可吞服膠囊中，從膠囊遞送到內(nèi)腔壁中，以及在內(nèi)腔壁內(nèi)降解以釋放所述治療藥劑劑量所需的形狀和材料一致性。通常，該形狀和材料一致性通過(guò)將制劑放置或形成至本文所述的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例的組織穿透構(gòu)件中而實(shí)現(xiàn)。制劑還可以具有可選的表面積與體積比率，以便增強(qiáng)或以其他方式控制制劑在小腸或其他體腔的壁中的降解速率。制劑中的藥物或其他治療藥劑的劑量可由常規(guī)口服遞送方法所需的劑量下調(diào)滴定，以便能夠減小藥物引起的潛在副作用。
[0023]本發(fā)明的又一方面提供用于使用可吞服藥物遞送裝置的實(shí)施例將藥物和治療藥劑遞送到胃腸道的壁中的方法。此類方法可用于遞送治療有效量的各種藥物和其他治療藥劑。這些藥物和治療藥劑包括由于胃中的化學(xué)分解而原本需要注射的許多大分子肽和蛋白質(zhì)，例如，生長(zhǎng)激素、甲狀旁腺素、胰島素、干擾素(用于治療MS和其他狀況)和其他類似的化合物。可以通過(guò)本發(fā)明的實(shí)施例遞送的合適的藥物和其他治療藥劑包括各種抗體(例如，HER2抗體)、化療劑(例如，干擾素)、胰島素和用于治療糖尿病的相關(guān)化合物、胰高血糖素樣肽(例如，GLP-1，艾塞那肽)、甲狀旁腺素、生長(zhǎng)激素(例如，IFG和其他生長(zhǎng)因子)、免疫抑制劑 (例如，環(huán)孢菌素、可的松等)、疫苗和抗寄生蟲劑，諸如各種抗瘧疾劑。在具體實(shí)施例中，可吞服膠囊的實(shí)施例可用于遞送治療有效量的單克隆抗體阿達(dá)木單抗，以便用于治療各種自身免疫相關(guān)疾病，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。這種治療藥劑或特定治療藥劑的劑量可針對(duì)患者的體重、年齡、狀況或其他參數(shù)來(lái)滴定。
[0024]在本發(fā)明的各個(gè)方法實(shí)施例中，可吞服藥物遞送裝置的實(shí)施例可用于遞送多種藥物以用于治療多種狀況或者用于治療特定狀況(例如，用于治療HIV AIDS的蛋白酶抑制劑的混合物)。在使用中，此類實(shí)施例允許患者不必針對(duì)一種或多種特定狀況而必須服用多種藥物。另外，此類實(shí)施例提供一種用于幫助使一種方案的兩種或更多種藥物大約同時(shí)被遞送并吸收到小腸中并從而吸收到血流中的手段。由于化學(xué)成分、分子量等的差異，藥物能夠通過(guò)腸壁以不同速率得到吸收，因而導(dǎo)致不同的藥代動(dòng)力學(xué)分布曲線。本發(fā)明的實(shí)施例通過(guò)大約同時(shí)注射期望的藥物混合物來(lái)解決該問(wèn)題。這進(jìn)而改善了藥代動(dòng)力學(xué)，并因此提高了選定的藥物混合物的功效。
[0025]下面參考附圖，更全面地描述本發(fā)明的這些和其他實(shí)施例以及各個(gè)方面。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】 [0026]圖1a是示出可吞服藥物遞送裝置的一個(gè)實(shí)施例的側(cè)視圖。
[0027]圖1b是示出包括可吞服藥物遞送裝置的系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施例的側(cè)視圖。
[0028]圖1c是示出包括可吞服藥物遞送裝置和一組使用說(shuō)明的套件的一個(gè)實(shí)施例的側(cè)視圖。
[0029]圖1d是示出包括藥物儲(chǔ)器的可吞服藥物遞送裝置的一個(gè)實(shí)施例的側(cè)視圖。
[0030]圖1e是圖示對(duì)可吞服藥物遞送裝置的一個(gè)實(shí)施例的使用的側(cè)視圖，包括該裝置在胃腸道中的通行和該裝置遞送藥物的操作。
[0031]圖2a和圖2b是圖示用于可吞服藥物遞送裝置的膠囊的一個(gè)實(shí)施例的側(cè)視圖，該膠囊包括帽和涂有PH敏感性可生物降解包衣的主體，圖2a示出處于未組裝狀態(tài)的膠囊，而圖2b示出處于已組裝狀態(tài)的膠囊。
[0032]圖3a和圖3b圖示未折疊的多球囊組裝件的實(shí)施例，該多球囊組裝件包括展開球囊、對(duì)準(zhǔn)球囊、遞送球囊和各種連接管；圖3a示出單拱頂配置的展開球囊的組裝件的一個(gè)實(shí)施例；并且圖3b示出雙拱頂配置的展開球囊的組裝件的一個(gè)實(shí)施例；并且。
[0033]圖3c是圖示可用于包括對(duì)準(zhǔn)器球囊在內(nèi)的本文所述球囊的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例的嵌套球囊配置的實(shí)施例的透視圖；
[0034]圖4a-圖4c是圖示多隔室展開球囊的實(shí)施例的側(cè)視圖；圖4a示出在分離閥關(guān)閉情況下處于未膨脹狀態(tài)的球囊；圖4b示出在閥打開情況下的球囊和化學(xué)反應(yīng)物的混合；并且圖4c示出處于膨脹狀態(tài)的球囊。
[0035]圖5a-圖5g是圖示用于折疊多球囊組裝件的方法的側(cè)視圖，每幅圖中的折疊配置都適用于單拱頂配置和雙拱頂配置的展開球囊，不同之處在于:圖5c涉及為雙拱頂配置所特有的折疊步驟；而圖5d涉及為雙拱頂配置所特有的最終折疊步驟；圖5e涉及為單拱頂配置所特有的折疊步驟；而圖5f和圖5g是涉及為單拱頂配置所特有的最終折疊步驟的正交視圖。
[0036]圖6a和圖6b是圖示具有附接的遞送組裝件的最終折疊的多球囊組裝件的實(shí)施例的正交視圖。
[0037]圖7a和圖7b是圖示插入膠囊中的最終折疊的多球囊組裝件的實(shí)施例的正交透明視圖。
[0038]圖8a是組織穿透構(gòu)件的一個(gè)實(shí)施例的側(cè)視圖。
[0039]圖Sb是圖示組織保持特征的放置的組織穿透構(gòu)件的一個(gè)實(shí)施例的底視圖。
[0040]圖Sc是具有套管針尖端和倒錐形軸的組織穿透構(gòu)件的一個(gè)實(shí)施例的側(cè)視圖。
[0041]圖8d是具有單獨(dú)的含有藥物的區(qū)段的組織穿透構(gòu)件的一個(gè)實(shí)施例的側(cè)視圖。
[0042]圖Se和圖8f是示出具有成形的含有藥物的區(qū)段的組織穿透構(gòu)件的一個(gè)實(shí)施例的組裝的側(cè)視圖。圖Se示出組裝之前的組織穿透構(gòu)件和成形藥物區(qū)段；而圖8f示出組裝之后的組織穿透構(gòu)件和成形藥物區(qū)段。
[0043]圖9提供用于組裝遞送組裝件的一個(gè)實(shí)施例的組件和步驟的各種視圖。
[0044]圖1Oa-圖1Oi提供了圖示用于將藥物遞送到腸壁的可吞服裝置的操作方法的各種視圖。
[0045]圖1la示出可吞服藥物遞送裝置的一個(gè)實(shí)施例，所述可吞服藥物遞送裝置包括膠囊，該膠囊具有定位成在胃腸道中產(chǎn)生膠囊的可控降解的可生物降解接縫。
[0046]圖1lb示出已經(jīng)在胃腸道中降解成較小片塊之后的圖1la的實(shí)施例。
[0047]圖12示出 具有可生物降解接縫的膠囊的一個(gè)實(shí)施例，所述可生物降解接縫包括孔隙和/或孔眼以加速膠囊的生物降解。
[0048]圖13a-圖13b示出具有可撕裂接縫的膠囊的一個(gè)實(shí)施例，所述可撕裂接縫布置成徑向或橫向圖案以通過(guò)可擴(kuò)張球囊的膨脹而撕裂膠囊；圖13a示出在膨脹之前的膠囊，而圖13b示出通過(guò)球囊的膨脹而裂為碎片的膠囊。
[0049]圖14示出由通過(guò)接縫連結(jié)的分離部分制成的球囊可撕裂式膠囊的一個(gè)實(shí)施例，所述接縫可通過(guò)可擴(kuò)張球囊的膨脹而被撕裂。
【具體實(shí)施方式】
[0050]本發(fā)明的實(shí)施例提供用于將藥物遞送到體內(nèi)各個(gè)位置的裝置、系統(tǒng)和方法。在此使用的術(shù)語(yǔ)“藥物”是指任何形式的藥用制劑，其可包括藥物或其他治療藥劑以及一種或多種藥用輔料。許多實(shí)施例提供用于在胃腸道內(nèi)遞送藥物的可吞服裝置。特定的實(shí)施例提供諸如膠囊等可吞服裝置，用于將藥物遞送到小腸或其他胃腸器官的壁。
[0051]現(xiàn)在參照?qǐng)D1-圖9，用于將藥物100遞送到胃腸(GI)道中的遞送部位DS的裝置10的一個(gè)實(shí)施例包含尺寸設(shè)定為被吞服并經(jīng)過(guò)腸道的膠囊20、展開構(gòu)件30、含有藥物100的一個(gè)或多個(gè)組織穿透構(gòu)件40、可展開對(duì)準(zhǔn)器60和遞送機(jī)構(gòu)70?？烧归_對(duì)準(zhǔn)器60定位在膠囊內(nèi)并被配置用于將膠囊與腸(諸如小腸)對(duì)準(zhǔn)。通常，這將需要使膠囊的縱軸線與腸的縱軸線對(duì)準(zhǔn)；然而，還設(shè)想到其他對(duì)準(zhǔn)。遞送機(jī)構(gòu)70被配置用于將藥物100遞送到腸壁中并將通常包括遞送構(gòu)件72，諸如可擴(kuò)張構(gòu)件。展開構(gòu)件30被配置用于展開對(duì)準(zhǔn)器60和遞送機(jī)構(gòu)70中的至少一個(gè)。如本文將進(jìn)一步描述，整個(gè)膠囊壁或其一部分可通過(guò)與GI道中的液體相接觸而降解，以便允許這些液體觸發(fā)由裝置10對(duì)藥物100的遞送。本文使用的“GI道”是指食管、胃、小腸、大腸和肛門，而“腸道”是指小腸和大腸。本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施例可配置和布置用于藥物100向腸道及整個(gè)GI道中的遞送。
[0052]包括組織穿透構(gòu)件40的裝置10可配置用于遞送液體、半液體或固體形式的藥物100或所有三種形式的組合。無(wú)論何種形式，藥物100都期望地具有材料一致性，從而允許將藥物推出裝置10，推入腸壁(小腸或大腸)或GI道中的其他內(nèi)腔壁中并繼而在腸壁內(nèi)降解以釋放藥物或其他治療藥劑101。藥物100的材料一致性可包括硬度、孔隙度和制劑(在體液中的)的溶解度中的一個(gè)或多個(gè)。材料一致性可通過(guò)選擇和使用以下的一項(xiàng)或多項(xiàng)來(lái)實(shí)現(xiàn):i)用于制作制劑的壓實(shí)力；ii)使用本領(lǐng)域所公知的一種或多種藥物崩解劑；iii)使用其他藥用輔料；iv)制劑(例如，微?；w粒)的顆粒尺寸和分布；以及V)使用本領(lǐng)域所公知的微粉化和其他顆粒成型方法。
[0053]用于藥物100向小腸的壁中或者腸道或GI道內(nèi)的其他位置的遞送的系統(tǒng)11可包含含有用于治療一種或多種選定狀況的一個(gè)或多個(gè)藥物100的裝置10。在一些實(shí)施例中，所述系統(tǒng)可包括手持裝置13，所述手持裝置在本文中描述為用于如圖1b的實(shí)施例中所示與裝置10通信。在許多實(shí)施例中，系統(tǒng)11還可配置成如圖1c的實(shí)施例中所示封裝在包裝中的、包括系統(tǒng)11和一組使用說(shuō)明15的套件14。所述說(shuō)明可指示患者相對(duì)于一個(gè)或多個(gè)事件(諸如攝食，或者諸如血糖、膽固醇等的生理測(cè)量)于何時(shí)采用裝置10。在此類實(shí)施例中，套件14可包括多個(gè)裝置10，所述多個(gè)裝置10含有用于根據(jù)所要治療的狀況(例如，通過(guò)一個(gè)療程的干擾素治療來(lái)治療癌癥 ，通過(guò)免疫抑制劑來(lái)治療諸如銀屑病、多發(fā)性硬化癥或關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病)的選定的投藥周期(例如，一天、一周或多周)的藥物100的方案。
[0054]膠囊20的尺寸設(shè)定為被吞服并通過(guò)腸道。還可以根據(jù)要遞送的藥物的量以及患者的體重和成人與小兒應(yīng)用來(lái)調(diào)整所述尺寸。通常，膠囊將具有管狀的形狀，所述管狀的形狀具有與維生素相似的彎曲端。在這些實(shí)施例和相關(guān)實(shí)施例中，膠囊長(zhǎng)度20L可在0.5-2英寸的范圍內(nèi)，直徑20D可在0.1-0.5英寸的范圍內(nèi)，并且設(shè)想到其他尺寸。膠囊20包括膠囊壁2lw，所述膠囊壁2Iw具有外表面25和限定內(nèi)部空間或容積24v的內(nèi)表面24。在一些實(shí)施例中，膠囊壁21w可包括尺寸設(shè)定為用于組織穿透構(gòu)件40的向外推進(jìn)的一個(gè)或多個(gè)孔徑26。除了裝置10的其他組件(例如，可擴(kuò)張構(gòu)件等)之外，內(nèi)部容積可包括一個(gè)或多個(gè)隔室或儲(chǔ)器27。
[0055]膠囊可由醫(yī)藥領(lǐng)域中公知的各種可生物降解的明膠材料制成，但還可包括各種腸溶包衣20c，所述腸溶包衣20c被配置用于保護(hù)帽不會(huì)在胃中(由于酸等)降解并繼而在見于小腸或腸道的其他區(qū)域中的較高PH中降解。在各個(gè)實(shí)施例中，膠囊20可由多個(gè)部分形成，所述多個(gè)部分中的一個(gè)或多個(gè)可生物降解。在許多實(shí)施例中，膠囊20可由兩個(gè)部分20p形成一諸如，主體部分20p”(在此為主體20p”)和帽部分20p’(在此為帽20p’)，其中帽例如通過(guò)在主體之上或之下滑動(dòng)(還設(shè)想到其他布置)而裝配到主體上。一個(gè)部分(諸如帽20p’ )可包括被配置成在高于第一 pH (例如，pH5.5)時(shí)降解的第一包衣20c’，而第二部分(諸如主體20p”)可包括被配置成在高于第二較高pH (例如，6.5)時(shí)降解的第二包衣20c”。膠囊20的內(nèi)表面24和外表面25都涂有包衣20c ’和20c ”，使得膠囊的任一部分將基本上得到保存，直到其接觸具有選定PH的流體。對(duì)于主體20p”的情況而言，這允許維持主體20p”的結(jié)構(gòu)完整性，以便保持球囊72處于主體部分內(nèi)并且不展開，直到球囊30已經(jīng)擴(kuò)張。包衣20c’和20c”可包括各種甲基丙烯酸酯基和丙烯酸乙酯基包衣,諸如由Evonik Industries以商標(biāo)名EUDRAGIT生產(chǎn)的包衣。膠囊20的這些和其他雙包衣配置允許處于膠囊20的一個(gè)部分中的機(jī)構(gòu)在處于膠囊的其他部分中的機(jī)構(gòu)之前得到致動(dòng)。這是因?yàn)槟c液將首先進(jìn)入較低PH包衣已經(jīng)降解的那些部分，并從而致動(dòng)對(duì)這樣的流體起反應(yīng)的觸發(fā)器(例如，可降解閥)。在使用中，膠囊20的此類雙包衣實(shí)施例提供了向小腸中的特定位置(或者GI道中的其他位置)的靶向藥物遞送，以及在遞送過(guò)程中的提高的可靠性。這是因?yàn)橹T如對(duì)準(zhǔn)器60之類的特定部件的展開可被配置成開始于小腸的上部區(qū)域(例如，十二指腸)中，從而允許膠囊在腸內(nèi)對(duì)準(zhǔn)以最佳地遞送藥物(例如，遞送到腸壁中)，并且提供足夠的時(shí)間來(lái)展開/致動(dòng)其他組件以實(shí)現(xiàn)在膠囊仍然處于小腸中或其他選定位置的同時(shí)向腸壁中的藥物遞送。
[0056]如以上所論述，膠囊20的一個(gè)或多個(gè)部分可由本領(lǐng)域所公知的各種可生物降解聚合物制成，包括在優(yōu)選實(shí)施例中可包括纖維素、明膠材料PGLA (聚乳酸-共-羥基乙酸)的各種可生物降解聚合物。其他合適的可生物降解材料包括本文所述的各種腸溶材料以及丙交酯、乙交酯、乳酸、羥基乙酸、對(duì)二噁烷酮、己內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯、己內(nèi)酯、及其摻合物和共聚物。
[0057]對(duì)包括可生物降解腸溶材料在內(nèi)的、膠囊20的可生物降解材料的使用允許膠囊整個(gè)地或部分地降解，以便促進(jìn)在藥物遞送之前、期間或之后通過(guò)GI系統(tǒng)。如本文更詳細(xì)描述，在各個(gè)實(shí)施例中，膠囊20可以包括可生物降解材料制成的接縫22，以便可控地降解成更容易通過(guò)腸道的較小片塊23。
[0058]在各個(gè)實(shí)施例中，膠囊的壁20w可通過(guò)與GI道中的液體(例如，小腸中的液體)相接觸而降解。在優(yōu)選實(shí)施例中，膠囊壁被配置成在通過(guò)胃的期間保持完好，但繼而在小腸中降解。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，這可以通過(guò)在膠囊壁20w上使用外包衣或外層20c來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述外包衣或 外層20c僅在見于小腸中的較高pH下降解，并用于保護(hù)下面的膠囊壁在膠囊到達(dá)小腸(此時(shí)如本文所述，藥物遞送過(guò)程由包衣的降解所開始)之前不會(huì)在胃內(nèi)降解。在使用中，這樣的包衣允許治療藥劑在諸如小腸等腸道選定部分中的靶向遞送。
[0059]在各個(gè)實(shí)施例中，膠囊20可包括各種不透射線材料、回聲材料或其他材料用于使用諸如熒光透視、超聲波、MRI等一種或多種醫(yī)學(xué)成像方式來(lái)進(jìn)行對(duì)裝置的定位。在特定實(shí)施例中，整個(gè)膠囊或其一部分可包括如圖1a和圖1b的實(shí)施例中所示的不透射線/回聲標(biāo)記20m。用于不透射線標(biāo)記20m的合適材料包括硫酸鋇、化合物、二氧化鈦及其化合物。在使用中，此類材料允許裝置10在GI道中及其展開狀態(tài)的定位(例如，可在帽20p’上放置區(qū)別標(biāo)記并在主體20p”上放置另一獨(dú)特標(biāo)記，從而允許確定是否展開球囊30 (在下文中討論)已經(jīng)膨脹但遞送球囊72尚未膨脹)。還可使用這些材料以允許確定裝置通過(guò)GI道的通行時(shí)間。這樣的信息可用于針對(duì)特定患者滴定藥物劑量，以及提供關(guān)于患者在服用胰島素來(lái)治療糖尿病的情況下在諸如攝食等事件之后應(yīng)于何時(shí)服用特定藥物的信息。還可將標(biāo)記20m放置在膠囊20上以允許醫(yī)生確定膠囊是完好的還是已經(jīng)破碎。
[0060]如本文進(jìn)一步論述，在許多實(shí)施例中，展開構(gòu)件30、遞送構(gòu)件72或可展開對(duì)準(zhǔn)器60中的一個(gè)或多個(gè)可以對(duì)應(yīng)于形狀和尺寸被設(shè)定用于裝配在膠囊20內(nèi)的可擴(kuò)張球囊。因此，為了便于論述，現(xiàn)在將把展開構(gòu)件30、遞送構(gòu)件72和可展開對(duì)準(zhǔn)器60稱為球囊30、60和72 ;然而應(yīng)該認(rèn)識(shí)到的是，還設(shè)想到用于這些元件的、包括各種可擴(kuò)張裝置在內(nèi)的其他裝置，并且這些裝置可例如包括具有與膠囊20的內(nèi)部容積24v相對(duì)應(yīng)的擴(kuò)張形狀和尺寸的各種形狀記憶裝置(例如，由形狀記憶式可生物降解聚合物錐形體制成的可擴(kuò)張籃)、可擴(kuò)張壓電裝置和/或可化學(xué)擴(kuò)張裝置。
[0061]球囊30、60和72中的一個(gè)或多個(gè)可包含醫(yī)療裝置領(lǐng)域中公知的各種聚合物。在優(yōu)選實(shí)施例中，此類聚合物可包括一種或多種類型的聚乙烯(PE)，所述聚乙烯可對(duì)應(yīng)于低密度PE (LDPE)、線性低密度PE (LLDPE)、中密度PE (MDPE)和高密度PE (HDPE)以及本領(lǐng)域所公知的其他形式的聚乙烯。在使用聚乙烯的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，可使用本領(lǐng)域所公知的聚合物輻照方法對(duì)材料進(jìn)行交聯(lián)。在特定實(shí)施例中，可以使用基于輻射的交聯(lián)來(lái)通過(guò)降低球囊材料的適應(yīng)性而控制球囊的膨脹直徑和形狀。可以選擇輻射的量來(lái)實(shí)現(xiàn)特定量的交聯(lián)，以進(jìn)而為給定的球囊產(chǎn)生特定量的柔順性，例如，可以使用增加的輻照來(lái)產(chǎn)生更硬的、更低柔順性的球囊材料。其他合適的聚合物可包括PET (聚對(duì)苯二甲酸乙二酯)、硅酮和聚氨基甲酸酯。在各個(gè)實(shí)施例中，球囊30、60和72還可包括諸如硫酸鋇等本領(lǐng)域所公知的各種不透射線材料，以允許醫(yī)生探明球囊的位置和物理狀態(tài)(例如，未膨脹、已膨脹或刺穿)。球囊30、60和72可使用球囊導(dǎo)管領(lǐng)域中公知的各種球囊吹制法(例如，模具吹制、無(wú)模吹制等)制成，以具有大致與膠囊20的內(nèi)部容積24v相對(duì)應(yīng)的形狀和尺寸。在各個(gè)實(shí)施例中，球囊30、60和72中的一個(gè)或多個(gè)以及各個(gè)連接特征(例如，連接管)可具有由單一模具形成的整體構(gòu)造。采用此類整體構(gòu)造的實(shí)施例由于在裝置10的一個(gè)或多個(gè)組件之間所必須制出的接合處較少而提供提高的可制造性和可靠性的益處。
[0062]球囊30、60和72的適當(dāng)形狀包括具有錐形或彎曲端部的各種圓柱形(這樣的形狀的示例包括熱狗)。在一些實(shí)施例中，球囊30、60和72中的一個(gè)或多個(gè)的膨脹尺寸(例如，直徑)可大于膠囊20，以便致使膠囊因膨脹力(例如，由于環(huán)向應(yīng)力)而裂開。在其他相關(guān)的實(shí)施例中，球囊30、60和72中的一個(gè)或多個(gè)的膨脹尺寸可以是這樣的:當(dāng)膨脹時(shí)i)膠囊20具有與小腸壁的充分接觸以便引起蠕動(dòng)收縮從而導(dǎo)致小腸圍繞膠囊的收縮；和/或ii)允許消除小腸的褶皺。這些結(jié)果都允許改善的膠囊/球囊表面與腸壁之間的接觸，以便將在膠囊和/或遞送球囊72的選定區(qū)域上遞送組織穿透構(gòu)件40。期望地，球囊30、60和72的壁將會(huì)是薄的，并且可以具有在0.005-0.0001”范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在0.005-0.0001范圍內(nèi)的的壁厚，并且有壁厚為0.004,0.003,0.002,0.001和0.0005的特定實(shí)施例。另外，在各個(gè)實(shí)施例中，球囊30、60或72中的一個(gè)或多個(gè)可具有嵌套的球囊結(jié)構(gòu),所述嵌套的球囊結(jié)構(gòu)如圖3c的實(shí)施例中所示具有膨脹室60IC和伸長(zhǎng)的指狀物60EF。連接膨脹室60IC的連接管63可以是狹窄的，以便 僅允許氣體68通過(guò)；而將球囊30的兩個(gè)半部耦合起來(lái)的連接管36可以更大，以便允許水通過(guò)。
[0063]如上所述，對(duì)準(zhǔn)器60通常將包含可擴(kuò)張球囊，并且為了便于討論，現(xiàn)在將其稱為對(duì)準(zhǔn)器球囊60或球囊60。球囊60可使用如上所述的材料和方法制造而成。所述球囊具有未擴(kuò)張狀態(tài)和擴(kuò)張狀態(tài)(亦稱為展開狀態(tài))。在其擴(kuò)張狀態(tài)或展開狀態(tài)下，球囊60延長(zhǎng)膠囊20的長(zhǎng)度，使得由小腸SI的蠕動(dòng)收縮在膠囊20上施加的力起到將膠囊20的縱軸線20LA以平行的方式與小腸SI的縱軸線LAI對(duì)準(zhǔn)的作用。這進(jìn)而起到將組織穿透構(gòu)件40的軸以垂直的方式與腸壁IW的表面對(duì)準(zhǔn)的作用，以增強(qiáng)和優(yōu)化組織穿透構(gòu)件40向腸壁IW中的穿透。除了用于將膠囊20在小腸中對(duì)準(zhǔn)之外，對(duì)準(zhǔn)器60還配置用于在遞送球囊72膨脹之前(如圖中所示)將遞送機(jī)構(gòu)70推出膠囊20，使得遞送球囊和/或機(jī)構(gòu)不會(huì)受到膠囊的阻礙。在使用中，由于不必在能夠發(fā)生藥物遞送之前等待膠囊的特定部分(例如，覆蓋在遞送機(jī)構(gòu)之上的部分)降解，因此對(duì)準(zhǔn)器60的這種推出功能提高了遞送治療藥劑的可靠性。
[0064]球囊60可借助于聚合物管或其他流體耦合件62而流體耦合至包括球囊30和72在內(nèi)的裝置10的一個(gè)或多個(gè)組件，所述聚合物管或其他流體耦合件62可包括用于耦合球囊60和30的管63以及用于耦合球囊60和球囊72的管64。管63被配置用于允許球囊60由來(lái)自球囊30的壓力(例如，球囊30內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)物的混合物所生成的壓力)所擴(kuò)張/膨脹，并且/或者以其他方式允許液體在球囊30與60之間通過(guò)以便引發(fā)用于使球囊30和60中之一或全部二者膨脹的生成氣體的化學(xué)反應(yīng)。管64將球囊60連接到球囊72，以便允許球囊72通過(guò)球囊60而膨脹。在許多實(shí)施例中，管64包括或者耦合至控制閥55，所述控制閥55被配置用于在選定的壓強(qiáng)下打開，以便控制球囊72通過(guò)球囊60而得到的膨脹。管64因此可包含連接至閥的近端部64p和從閥引出的遠(yuǎn)端部64d。通常，近端部64p和遠(yuǎn)端部64d將如下所述連接到閥罩58。
[0065]閥55可包含放置在閥罩58的腔室58c內(nèi)(備選地,其可直接放置在管64內(nèi))的材料57的三角形或其他形狀的區(qū)段56。區(qū)段57被配置成在選定壓強(qiáng)下機(jī)械降解(例如，撕裂、剪斷、分層等)，以便允許氣體通過(guò)管64和/或閥室58c。用于閥55的合適材料57可包括蜂蠟或者醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中公知的、具有可選密封力/爆破壓強(qiáng)的其他形式的蠟和各種粘合劑。閥配件58通常將包含薄圓柱形隔室(由可生物降解材料制成)，在所述隔室中放置材料57的區(qū)段56 (如圖3b的實(shí)施例中所示)，以便共同密封腔室58c的壁或者以其他方式阻礙流體通過(guò)腔室。閥55的釋放壓強(qiáng)可通過(guò)對(duì)區(qū)段56的尺寸和形狀中的一個(gè)或多個(gè)的選擇以及對(duì)材料57 (例如，針對(duì)諸如粘合強(qiáng)度、抗剪強(qiáng)度等)的選擇而得到控制。在使用中，控制閥55允許球囊60和72的順序膨脹，使得球囊60在球囊72膨脹之前被完全膨脹或者基本上膨脹。這進(jìn)而允許球囊60在球囊72膨脹之前將球囊72連同遞送機(jī)構(gòu)70的其余部分一起推出膠囊20 (通常從主體部分20p’推出)，使得組織穿透構(gòu)件40的展開不受膠囊20的阻礙。在使用中，由于組織穿透構(gòu)件40向腸壁IW中的推進(jìn)不受膠囊壁20w的阻礙，因此這樣的方法在實(shí)現(xiàn)期望的穿透深度和遞送膠囊20中所包含的更多數(shù)量的穿透構(gòu)件40的方面均提高了組織穿透構(gòu)件40向腸壁IW中的穿透的可靠性。
[0066]如上所述，對(duì)準(zhǔn)器球囊60的膨脹長(zhǎng)度601足以使膠囊20由于腸的蠕動(dòng)收縮而變得與小腸的橫軸線 對(duì)準(zhǔn)。對(duì)準(zhǔn)器60的合適的膨脹長(zhǎng)度601可以包括介于膠囊20在對(duì)準(zhǔn)器60膨脹之前的長(zhǎng)度201的大約1/2至兩倍之間的范圍。對(duì)準(zhǔn)球囊60的合適的形狀可以包括各種細(xì)長(zhǎng)形狀，諸如熱狗狀的形狀。在特定實(shí)施例中，球囊60可包括第一區(qū)段60’和第二區(qū)段60”，其中第一區(qū)段60’的擴(kuò)張被配置用于將遞送機(jī)構(gòu)70從膠囊20中推出(通常從推出)，而第二區(qū)段60”用于使遞送球囊72膨脹。在這些實(shí)施例和相關(guān)實(shí)施例中，第一區(qū)段60’和第二區(qū)段60”可被配置成具有伸縮套筒樣式的膨脹，其中第一區(qū)段60’首先膨脹以將機(jī)構(gòu)70推出膠囊(通常從主體部分20p’推出)，而第二區(qū)段60”膨脹以使遞送構(gòu)件72膨脹。這可以通過(guò)將第一區(qū)段60’配置成具有比第二區(qū)段60”更小的直徑和體積以使得第一區(qū)段60’首先膨脹(由于其較小的體積)而第二區(qū)段60”不膨脹直到第一區(qū)段60’已基本上膨脹來(lái)實(shí)現(xiàn)。在一個(gè)實(shí)施例中，這可以通過(guò)使用連接區(qū)段60’和60”的控制閥55 (如上所述)而得到促進(jìn)，所述控制閥55不允許氣體通入?yún)^(qū)段60”直至在區(qū)段60’中已達(dá)到最小壓強(qiáng)。在一些實(shí)施例中，對(duì)準(zhǔn)器球囊可含有化學(xué)反應(yīng)物，該化學(xué)反應(yīng)物在與來(lái)自展開球囊的水或其他液體相混合時(shí)起反應(yīng)。
[0067]在許多實(shí)施例中，展開構(gòu)件30將會(huì)包含被稱為展開球囊30的可擴(kuò)張球囊。在各個(gè)實(shí)施例中，展開球囊30被配置用于通過(guò)使用氣體(例如由化學(xué)物生成氣體69)來(lái)幫助對(duì)準(zhǔn)器球囊60的展開/擴(kuò)張。氣體可通過(guò)繼而與水或其他水性液體68相混合的諸如酸66(例如，檸檬酸)和堿66 (例如，碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等)之類的固態(tài)化學(xué)反應(yīng)物65的反應(yīng)而生成。反應(yīng)物的量使用化學(xué)計(jì)量法來(lái)選擇，以在球囊30、60和72中的一個(gè)或多個(gè)中產(chǎn)生選定的壓強(qiáng)。反應(yīng)物65和液體可以分開儲(chǔ)存在球囊30和60中，并繼而響應(yīng)于諸如小腸中的PH條件等觸發(fā)事件而被匯集在一起。反應(yīng)物65和液體68可儲(chǔ)存在任一球囊中，然而在優(yōu)選實(shí)施例中，液體68儲(chǔ)存在球囊30中，而反應(yīng)物65儲(chǔ)存在球囊60中。為了允許液體68的通過(guò)以開始反應(yīng)和/或產(chǎn)生氣體69，球囊30可借助于連接管63耦合至對(duì)準(zhǔn)器球囊60，所述連接管63通常還包括單獨(dú)的裝置50，諸如下文所述的可降解閥50。對(duì)于球囊30含有液體的實(shí)施例，管63具有足夠的直徑來(lái)允許足夠的水從球囊30流通到球囊60，以產(chǎn)生期望的氣體量來(lái)使球囊60膨脹以及使球囊72膨脹。另外，當(dāng)球囊30含有液體時(shí)，球囊30和管63中之一或全部?jī)烧弑慌渲贸稍试S液體通過(guò)以下方式中的一個(gè)或多個(gè)而流通至球囊60:i)由小腸在暴露的球囊30上的蠕動(dòng)收縮所施加到球囊30的壓縮力；以及ii)通過(guò)毛細(xì)管作用經(jīng)由管63對(duì)液體的芯吸。
[0068]管63通常將會(huì)包括可降解的分離閥或其他分離裝置50，該可降解的分離閥或其他分離裝置50將球囊30的內(nèi)容物(例如，水58)與球囊60的內(nèi)容物(例如，反應(yīng)物65)相分離直到閥降解為止。閥50可由諸如麥芽糖等材料制成，所述材料可通過(guò)液態(tài)水降解，使得閥在暴露于消化道中的水連同各種液體時(shí)打開。所述閥還可以由可響應(yīng)于小腸液中存在的較高PH而降解的材料制成，諸如甲基丙烯酸酯基包衣。閥期望地定位在管63上的突出至球囊30上方和/或以其他方式充分暴露的位置處，以使得在帽20p’降解時(shí)閥50暴露于進(jìn)入膠囊的腸液。在各個(gè)實(shí)施例中，閥50可定位成位于球囊30的表面上或者甚至突出至球囊30的上方(如圖6a和圖6b的實(shí)施例中所示)，使得一旦帽20’降解，閥50就具有對(duì)腸液的清楚的暴露。本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施例提供分離閥50的多種結(jié)構(gòu)，例如，梁狀結(jié)構(gòu)(其中閥包含壓在管63和/或連接區(qū)段36上的梁)或者套環(huán)式結(jié)構(gòu)(其中閥包含位于管63和/或連接區(qū)段36之上的套環(huán))。還設(shè)想到其他的閥結(jié)構(gòu)。
[0069]球囊3 0具有展開狀態(tài)和未展開狀態(tài)。在展開狀態(tài)下，展開球囊30可以具有與膠囊的端部形狀相對(duì)應(yīng)的拱頂形狀30d。還設(shè)想到展開球囊30的其他形狀30s，諸如球狀、管狀等。反應(yīng)物65通常將會(huì)包括至少兩種反應(yīng)物66和67，舉例而言，諸如檸檬酸等酸和諸如碳酸氫鈉等堿，它們可具有大約1:2的比率。還設(shè)想到包括其他的酸(例如，醋酸)和其他的堿(例如，氫氧化鈉)的其他反應(yīng)物65。當(dāng)閥或其他分離裝置50打開時(shí)，反應(yīng)物混合在液體中并產(chǎn)生諸如二氧化碳等氣體，該氣體使對(duì)準(zhǔn)器球囊60或其他可擴(kuò)張構(gòu)件擴(kuò)張。
[0070]在圖3b中所示的一個(gè)替代實(shí)施例中，展開球囊30可實(shí)際上包含通過(guò)管36或其他連接裝置36 (例如，連接區(qū)段)連接的第一和第二球囊30’和30”。連接管36通常將包括分離閥50，該分離閥50可通過(guò)如上所述的液體和/或具有諸如見于小腸中的堿性pH等特定pH (例如5.5或6.5)的液體而降解。兩個(gè)球囊30’和30”可各自具有半拱頂形狀30hs，從而允許它們?cè)谔幱跀U(kuò)張狀態(tài)時(shí)裝配到膠囊的端部中。一個(gè)球囊可含有一種或多種化學(xué)反應(yīng)物65 (例如，碳酸氫鈉、檸檬酸等)，而另一球囊含有液態(tài)水68，使得當(dāng)閥被降解時(shí)，兩種組分混合以形成氣體，該氣體使球囊30’和30”中之一或全部?jī)烧吲蛎洸⑦M(jìn)而使對(duì)準(zhǔn)器球囊60膨脹。
[0071 ] 在另一替代實(shí)施例中，球囊30可包含多隔室球囊30mc，該多隔室球囊30mc形成為或以其他方式構(gòu)造為具有多個(gè)隔室30c。通常，隔室30c將至少包括第一隔室34和第二隔室35，所述第一隔室34和第二隔室35如圖4a的實(shí)施例中所示由分離閥50或其他分離裝置50所分離。 在許多實(shí)施例中，隔室34和35將于其間至少具有較小連接區(qū)段36，該較小連接區(qū)段36是通常將會(huì)放置分離閥50之處。如圖4a的實(shí)施例中所示，可以在第一隔室34內(nèi)放置液體68 (通常為水)，并在第二隔室35中放置一種或多種反應(yīng)物65 (通常為固體，但亦可使用液體)。當(dāng)閥50打開(例如，由于小腸內(nèi)的流體所造成的降解)時(shí)，液體68進(jìn)入隔室35 (或者反之亦然，或二者同時(shí)發(fā)生)，一種或多種反應(yīng)物65與所述液體混合并產(chǎn)生諸如二氧化碳等氣體69，所述氣體使球囊30擴(kuò)張，進(jìn)而可用于使球囊60和72中的一個(gè)或多個(gè)擴(kuò)張。
[0072]反應(yīng)物65通常將至少包括第一反應(yīng)物66和第二反應(yīng)物67，舉例而言，諸如檸檬酸之類的酸和諸如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀之類的堿。如本文所討論，在各個(gè)實(shí)施例中，可將所述第一和第二反應(yīng)物放置在球囊30 (包括隔室34和35或者半部30’和30”)和球囊60中的一個(gè)或多個(gè)內(nèi)。還設(shè)想到包括產(chǎn)生惰性氣體副產(chǎn)物的酸和堿的其他組合在內(nèi)的另外的反應(yīng)物。對(duì)于使用檸檬酸和碳酸氫鈉的實(shí)施例，兩種反應(yīng)物(檸檬酸與碳酸氫鉀)之間的比率可以在大約1:1至大約1:4的范圍內(nèi)，且特定的比率大約為1:3。期望地，固體反應(yīng)物65具有很少的吸附水或者沒有吸附水。因此，諸如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等反應(yīng)物中的一種或多種可以在放置于球囊30內(nèi)之前被預(yù)先干燥(例如，通過(guò)真空干燥)。還設(shè)想到包括其他的酸(例如，醋酸)和堿的其他反應(yīng)物65。包括反應(yīng)物的組合在內(nèi)的特定反應(yīng)物65的量可以使用針對(duì)特定化學(xué)反應(yīng)的公知的化學(xué)計(jì)量方程以及球囊的膨脹體積和理想氣體定律(例如，PV=nRT)來(lái)選擇，以便產(chǎn)生特定的壓強(qiáng)。在特定的實(shí)施例中，可以選擇反應(yīng)物的量來(lái)產(chǎn)生選定的壓強(qiáng)，使球囊30、60和72中的一個(gè)或多個(gè):i)實(shí)現(xiàn)向腸壁中的特定穿透深度；ii)以及產(chǎn)生球囊30、60和72中的一個(gè)或多個(gè)的特定直徑；以及iii)對(duì)腸壁IW施加選定量的力。在特定的實(shí)施例中，可以選擇反應(yīng)物(例如，檸檬酸和碳酸氫鉀)的量和比率以在球囊30、60和72中的一個(gè)或多個(gè)中實(shí)現(xiàn)處于10-15psi的范圍內(nèi)的壓強(qiáng)，并且還設(shè)想到更小或更大的壓強(qiáng)。再一次地，可以使用公知的化學(xué)計(jì)量方程來(lái)確定用于實(shí)現(xiàn)這些壓強(qiáng)的反應(yīng)物的量和比率。
[0073]在使用化學(xué)反應(yīng)物65產(chǎn)生氣體69的本發(fā)明各個(gè)實(shí)施例中，化學(xué)反應(yīng)物獨(dú)自或與展開球囊30相結(jié)合可以構(gòu)成展開引擎80，用于展開對(duì)準(zhǔn)器球囊60和包括遞送球囊72的遞送機(jī)構(gòu)70中之一或全部二者。展開引擎80還可包括使用兩個(gè)展開球囊30和30”(如圖3b中所示的雙拱頂配置)或如圖4a中所示的多隔室球囊30mc的實(shí)施例。通過(guò)本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施例還設(shè)想到展開引擎80的其他形式，諸如使用可擴(kuò)張壓電材料(通過(guò)施加電壓而擴(kuò)張)、彈簧和其他的形狀記憶材料以及各種可熱膨脹材料。
[0074]可擴(kuò)張球囊30、60和72中的一個(gè)或多個(gè)還將通常包括排氣閥59，所述排氣閥59用于在球囊膨脹之后使球囊縮小。排氣閥59可以包含可生物降解材料，所述可生物降解材料被配置成在暴露于小腸中的流體和/或球囊隔室中之一內(nèi)的液體時(shí)降解，以便創(chuàng)造出用于特定球囊內(nèi)的氣體逸出的開口或通道。期望地，排氣閥59被配置成以與閥50相比更緩慢的速率降解，以允許足夠的時(shí)間用于球囊30、60和72在排氣閥降解之前的膨脹。如圖4a的實(shí)施例中所示，在劃出隔室的球囊30的各個(gè)實(shí)施例中，排氣閥59可對(duì)應(yīng)于定位在球囊的端部31上的可降解區(qū)段39。在該實(shí)施例和相關(guān)的實(shí)施例中，當(dāng)可降解區(qū)段39因暴露于所述液體而降解時(shí)，球囊壁32撕裂或裂開，從而提供高可靠性的快速縮小。可以將多個(gè)可降解區(qū)段39放置在球囊壁32內(nèi)的各個(gè)位置。[0075]如圖3b的實(shí)施例中所示，在球囊72的各個(gè)實(shí)施例中，排氣閥59可對(duì)應(yīng)于附接至遞送球囊72的端部72e(與耦合至對(duì)準(zhǔn)器球囊的一端相對(duì))的管閥73。管閥73包含具有內(nèi)腔的中空管73t，所述內(nèi)腔在選定的位置731處被諸如麥芽糖等材料73m所阻塞，所述材料73m在暴露于諸如小腸中的流體之類的流體時(shí)降解。阻塞材料73m在管73t中的位置731被選擇用于為遞送球囊72提供足夠的時(shí)間以在堵塞材料溶解從而打開閥73之前膨脹并將組織穿透構(gòu)件40遞送到腸壁IW中。通常，該位置將會(huì)靠近管73t的端部73e，但并不太近，以便允許時(shí)間讓液體在到達(dá)材料73m之前必須芯吸到管內(nèi)腔中。根據(jù)一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例，一旦排氣閥73打開，其不僅用于使遞送球囊72縮小，而且還用于使對(duì)準(zhǔn)器球囊60和展開球囊30縮小，這是因?yàn)樵谠S多實(shí)施例中，所有三個(gè)球囊都是流體相連的(對(duì)準(zhǔn)器球囊流體連接到遞送球囊72，并且展開球囊30流體連接到對(duì)準(zhǔn)器球囊60)。通過(guò)將排氣閥73放置在因?qū)?zhǔn)器球囊60的膨脹而被擠出膠囊20的遞送球囊72的端部72e上以使得排氣閥具有對(duì)小腸中的液體的良好暴露，可以促進(jìn)排氣閥73的打開。類似的排氣管閥73還可定位在對(duì)準(zhǔn)器球囊62和展開球囊30中之一或全部?jī)烧呱稀Ｔ谶@后兩種情況中，管閥中的阻塞材料可被配置成在一段時(shí)間內(nèi)降解，以便允許足夠的時(shí)間用于遞送球囊72的膨脹和組織穿透構(gòu)件40向腸壁中的推進(jìn)。
[0076]另外，作為確保收縮的進(jìn)一步備份，可將一個(gè)或多個(gè)穿刺元件82 (圖2a中所示)附接至膠囊的內(nèi)表面24，使得當(dāng)球囊(例如，球囊30、60、72)完全膨脹時(shí)，所述球囊接觸穿刺元件82并被穿刺元件82刺穿。穿刺元件82可包含來(lái)自表面24的具有尖末端的短突出物。在用于球囊收縮的裝置的另一替代或附加實(shí)施例中，組織穿透構(gòu)件40中的一個(gè)或多個(gè)可直接耦合至球囊72的壁72w，并且被配置成當(dāng)它們脫離時(shí)從球囊撕掉，從而在該過(guò)程中撕裂球囊。
[0077]現(xiàn)將對(duì)組織穿透構(gòu)件40作出討論。組織穿透構(gòu)件40可由各種藥物和其他治療藥劑101、一種或多種藥用輔料(例如，崩解劑、穩(wěn)定劑等)以及一種或多種可生物降解材料制造，所述可生物降解 材料可用于形成組織穿透構(gòu)件40的主要結(jié)構(gòu)組件，包括下文所討論的軸44和末端45?？梢赃x擇后面提及的材料來(lái)向穿透構(gòu)件賦予期望的結(jié)構(gòu)和材料特性(例如，用于向腸壁中的插入的裂斷強(qiáng)度，或者用于對(duì)藥物的釋放加以控制的孔隙度和親水性)。現(xiàn)在參照?qǐng)D8a_圖8f，在許多實(shí)施例中，如圖8a的實(shí)施例中所示，穿透構(gòu)件40可以形成為具有軸44和針尖45或者其他尖末端45，以便容易地穿透腸壁的組織。在優(yōu)選實(shí)施例中，末端45具有如圖8c的實(shí)施例中所示的套管針形狀。末端45可包含(在末端的主體內(nèi)或者作為包衣的)各種可降解材料，諸如蔗糖、麥芽糖或者增加末端的硬度和組織穿透特性的其他的糖。一旦穿透構(gòu)件40被放置在腸壁中，穿透構(gòu)件40即由壁組織內(nèi)的組織間液所降解，使得藥物或者其他治療藥劑101溶解在這些流體中并被吸收到血流中?？梢赃x擇組織穿透構(gòu)件40的尺寸、形狀和化學(xué)成分中的一個(gè)或多個(gè)以允許藥物101在數(shù)秒、數(shù)分鐘乃至數(shù)小時(shí)內(nèi)溶解和吸收。溶解速率可通過(guò)使用制藥領(lǐng)域中公知的各種崩解劑來(lái)控制。崩解劑的示例包括但不限于諸如羧基乙酸淀粉鈉之類的各種淀粉和諸如羧甲基纖維素之類的各種交聯(lián)聚合物。崩解劑的選擇可以針對(duì)小腸壁內(nèi)的環(huán)境(例如，血流量、蠕動(dòng)收縮的平均數(shù)等)來(lái)具體調(diào)整。
[0078]組織穿透構(gòu)件40通常還將包括諸如倒鉤或掛鉤等一個(gè)或多個(gè)組織保持特征43,用于在推進(jìn)之后將穿透構(gòu)件保持在腸壁IW的組織內(nèi)。保持特征43可布置成各種圖案43p以增強(qiáng)組織固位，諸如圍繞和沿著構(gòu)件軸44對(duì)稱地或以其他方式分布的兩個(gè)或更多個(gè)倒鉤，如圖8a和圖8b的實(shí)施例中所示。另外，在許多實(shí)施例中，穿透構(gòu)件還將包括凹槽或其他配合特征46，用于向遞送機(jī)構(gòu)70上的耦合組件的附接。
[0079]組織穿透構(gòu)件40期望地配置成可脫離地耦合至平臺(tái)75 (或遞送機(jī)構(gòu)70的其他組件)，使得在組織穿透構(gòu)件40向腸壁中的推進(jìn)之后，穿透構(gòu)件從球囊脫離?？擅撾x性可以通過(guò)多種方式實(shí)現(xiàn)，包括:i)平臺(tái)75中的開口 74與構(gòu)件軸44之間的貼合或配合；ii)組織保持特征43在穿透構(gòu)件40上的配置和放置；以及iii)軸44向腸壁中的穿透深度。利用這些因素中的一個(gè)或多個(gè)，可將穿透構(gòu)件40配置成由于球囊收縮(其中在球囊縮小或者以其他方式被向回拉離腸壁時(shí)，保持特征43將穿透構(gòu)件40保持在組織中)和/或小腸的蠕動(dòng)收縮所施加于膠囊20上的力而脫離。
[0080]在一個(gè)具體實(shí)施例中，可以通過(guò)將組織穿透構(gòu)件軸44配置成具有如圖8c的實(shí)施例中所示的倒錐部44t來(lái)增強(qiáng)組織穿透構(gòu)件40在腸壁IW中的可脫離性和固位。軸44上的錐形部44t被配置成使得來(lái)自腸壁的蠕動(dòng)收縮力在所述軸上的施加會(huì)導(dǎo)致軸被向內(nèi)推動(dòng)9(例如，向內(nèi)擠壓)。這是由于軸的錐形部44t將橫向施加的蠕動(dòng)力PF轉(zhuǎn)換成作用于迫使所述軸向內(nèi)進(jìn)入腸壁中的正交力0F。在使用中，這樣的倒錐形軸配置用于將組織穿透構(gòu)件40保持在腸壁內(nèi)，以便在球囊72收縮時(shí)從平臺(tái)75 (或遞送機(jī)構(gòu)70的其他組件)脫離。倒錐形部還可用于 除了套管針尖端之外還具有任何數(shù)目的末端形狀45的組織穿透構(gòu)件40的實(shí)施例。在附加的實(shí)施例中，具有倒錐形軸的組織穿透構(gòu)件40還可包括一個(gè)或多個(gè)保持特征43，以在組織穿透構(gòu)件插入后增強(qiáng)其在腸壁IW內(nèi)的固位。
[0081]如上所述，在各個(gè)實(shí)施例中，組織穿透構(gòu)件40可由許多藥物和其他治療藥劑101制成。另外，根據(jù)一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例，組織穿透構(gòu)件可完全由藥物101制成，或者還可具有其他組成組分，例如，各種藥用輔料(例如，粘結(jié)劑、防腐劑、崩解劑等)、賦予期望的機(jī)械特性的聚合物等。此外，在各個(gè)實(shí)施例中，一個(gè)或多個(gè)組織穿透構(gòu)件40可承載與其他組織穿透構(gòu)件相同或不同的藥物101 (或其他治療藥劑)。前一種配置允許遞送更大量的特定藥物101，而后一種配置允許在大約同時(shí)將兩種或更多種不同藥物遞送到腸壁中以幫助需要基本上同時(shí)遞送多種藥物的藥物治療方案。在具有多個(gè)遞送組裝件78 (例如，兩個(gè)遞送組裝件，在球囊72的每個(gè)面上各一個(gè))的裝置10的實(shí)施例中，第一組裝件78，可承載具有第一藥物101的組織穿透構(gòu)件，并且第二組裝件78”可承載具有第二藥物101的組織穿透構(gòu)件。
[0082]通常，由組織穿透構(gòu)件40所承載的藥物或其他治療藥劑101將會(huì)與可生物降解材料105相混合以形成組織穿透構(gòu)件40。材料105可包括一種或多種可生物降解聚合物，例如PGLA、纖維素，以及諸如麥芽糖等糖或者本文所述或本領(lǐng)域所公知的其他可生物降解材料。在此類實(shí)施例中，穿透構(gòu)件40可包含藥物101與可生物降解材料105的基本上不均勻的混合物。備選地，如圖8d的實(shí)施例中所示，組織穿透構(gòu)件40可包括基本上由可生物降解材料105形成的部分41和由藥物101形成或含有藥物101的單獨(dú)區(qū)段42。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，區(qū)段42可對(duì)應(yīng)于藥物101的丸狀、塊狀、圓柱形或其他成形部分42s。如圖8e和圖8f的實(shí)施例中所示，成形區(qū)段42s可以預(yù)先形成為單獨(dú)區(qū)段，繼而插入到組織穿透構(gòu)件40中的空腔42c內(nèi)。備選地，區(qū)段42s可通過(guò)將藥物制劑100添加到空腔42c而形成。在實(shí)施例中，在將藥物制劑100添加到空腔42c的情況下，制劑可作為澆注或注射到空腔42c中的粉末、液體或凝膠來(lái)添加。成形區(qū)段42s可由藥物101本身所形成，或者由含有藥物101和一種或多種粘結(jié)劑、防腐劑、崩解劑及其他輔料的藥物制劑所形成。合適的粘結(jié)劑包括聚乙二醇(PEG)和本領(lǐng)域所公知的其他粘結(jié)劑。在各個(gè)實(shí)施例中，PEG或其他粘結(jié)劑可構(gòu)成區(qū)段42s的范圍在約10%-50%的重量百分比，并且在優(yōu)選實(shí)施例中為大約30%的重量百分比。其他粘結(jié)劑可包括PLGA、環(huán)糊精、纖維素、甲基纖維素、麥芽糖、糊精、蔗糖、PGA。[0083] 在各個(gè)實(shí)施例中，組織穿透構(gòu)件40的重量可介于約10至15mg，但還設(shè)想到更大和更小的重量。對(duì)于由麥芽糖制造的組織穿透構(gòu)件40的實(shí)施例，所述重量可介于約11至14mg。在各個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)藥物101和期望的遞送劑量，構(gòu)件40中的藥物的重量百分比可介于約0.1-約15%?？梢愿鶕?jù)期望的劑量，以及為了向藥物提供結(jié)構(gòu)和化學(xué)計(jì)量穩(wěn)定性，并且還為了實(shí)現(xiàn)藥物的期望的洗脫曲線，來(lái)調(diào)整構(gòu)件40中的藥物101的重量百分比。表1列出可通過(guò)組織穿透構(gòu)件40遞送的多種藥物的劑量和重量百分比范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種用于將治療藥劑制劑插入到患者腸道的腸壁中的可吞服裝置，所述裝置包括: 可吞服膠囊，其尺寸設(shè)定為通過(guò)所述腸道，所述膠囊具有膠囊壁，所述膠囊壁的至少一部分在暴露于腸中的選定pH時(shí)降解，同時(shí)保護(hù)所述膠囊壁不會(huì)在胃中降解； 第一可擴(kuò)張構(gòu)件，其在至少部分未擴(kuò)張狀態(tài)下安設(shè)在所述膠囊內(nèi)； 第二可擴(kuò)張構(gòu)件，其在至少部分未擴(kuò)張狀態(tài)下安設(shè)在所述膠囊內(nèi)，所述第二可擴(kuò)張構(gòu)件通過(guò)在暴露于所述腸道中的流體時(shí)降解的可降解閥而流體耦合至所述第一可擴(kuò)張構(gòu)件; 容納在所述可擴(kuò)張構(gòu)件中的一個(gè)中的液體； 容納在另一可擴(kuò)張構(gòu)件中的反應(yīng)物，其中當(dāng)所述閥降解時(shí)，所述液體和所述反應(yīng)物相混合以產(chǎn)生使所述第二可擴(kuò)張構(gòu)件擴(kuò)張的氣體； 遞送裝置，其耦合至所述第二可擴(kuò)張構(gòu)件的壁；以及 至少一個(gè)組織穿透構(gòu)件，其包括可脫離地耦合至所述遞送裝置的近端部、組織穿透遠(yuǎn)端部、以及用于遞送到所述腸壁中的治療藥劑制劑，所述組織穿透構(gòu)件被配置成保持在腸壁中；并且 其中當(dāng)所述第二可擴(kuò)張構(gòu)件擴(kuò)張時(shí)，所述至少一個(gè)組織穿透構(gòu)件由所述遞送裝置推進(jìn)到所述腸壁中，其中所述至少一個(gè)組織穿透構(gòu)件被保持在所述腸壁中以便將所述治療藥劑遞送到所述腸壁中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述膠囊包括第一膠囊部和第二膠囊部，所述第一部在第一 pH下降解，而所述第二部在第二 pH下降解。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其中所述第一膠囊部覆蓋在所述可降解閥的至少一部分之上，其中當(dāng)所述第一膠囊部降解時(shí)，腸液可進(jìn)入所述膠囊以與所述可降解閥接觸。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其中所述第一膠囊部在等于或大于約5.5的pH下降解。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其中所述第二膠囊部在等于或大于約6.5的pH下降解。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其中所述第一膠囊部包括主體，并且所述第二膠囊部包括裝配到所述主體上的帽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述膠囊壁的pH可降解部包括pH敏感性包衣。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述閥包含糖。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的裝置，其中所述糖包括麥芽糖。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述反應(yīng)物至少包括第一反應(yīng)物和第二反應(yīng)物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的裝置，其中所述第一反應(yīng)物和所述第二反應(yīng)物包括酸和堿。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的裝置，其中所述第一反應(yīng)物包括碳酸氫鉀，并且所述第二反應(yīng)物包括檸檬酸。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述至少一個(gè)組織穿透構(gòu)件包含糖。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的裝置，其中所述糖包括麥芽糖。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述治療藥劑制劑包括安設(shè)在組織穿透構(gòu)件內(nèi)的成形區(qū)段。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述組織穿透構(gòu)件至少部分地由所述治療藥劑制劑所形成。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述組織穿透構(gòu)件包括用于將所述組織穿透構(gòu)件保持在所述腸壁內(nèi)的保持特征。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述保持特征包括倒鉤或掛鉤。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述至少一個(gè)組織穿透構(gòu)件包括多個(gè)組織穿透構(gòu)件。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述腸為小腸，并且所述膠囊壁被配置成響應(yīng)于小腸中的選定pH而降解。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第二可擴(kuò)張構(gòu)件包括對(duì)準(zhǔn)可擴(kuò)張構(gòu)件和流體耦合至所述對(duì)準(zhǔn)可擴(kuò)張構(gòu)件的展開可擴(kuò)張構(gòu)件，所述對(duì)準(zhǔn)可擴(kuò)張構(gòu)件被配置用于擴(kuò)張以使所述膠囊的縱軸線與所述腸的縱軸線對(duì)準(zhǔn)；所述展開可擴(kuò)張構(gòu)件被配置用于擴(kuò)張以將所述至少一個(gè)組織穿透構(gòu)件推進(jìn)到所述腸壁中。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的裝置，其中所述對(duì)準(zhǔn)可擴(kuò)張構(gòu)件通過(guò)連接管而流體耦合至所述展開可擴(kuò)張構(gòu)件。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的裝置，其中所述第一可擴(kuò)張構(gòu)件通過(guò)連接管耦合至所述對(duì)準(zhǔn)可擴(kuò)張構(gòu)件。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的裝置，其中所述可降解閥與所述連接管成為一體。
25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的裝置，其中所述對(duì)準(zhǔn)可擴(kuò)張構(gòu)件在所述展開可擴(kuò)張構(gòu)件之前擴(kuò)張。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的裝置，其中所述對(duì)準(zhǔn)可擴(kuò)張構(gòu)件擴(kuò)張以將所述展開可擴(kuò)張構(gòu)件的一部分推出所述膠囊。
27.根據(jù)權(quán)利要求21所述的裝置，其中所述對(duì)準(zhǔn)可擴(kuò)張構(gòu)件和所述展開可擴(kuò)張構(gòu)件借助于壓敏閥而流體偶合起來(lái)。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的裝置，其中所述壓敏閥包含蠟。
29.根據(jù)權(quán)利要求21所述的裝置，其中所述第一可擴(kuò)張構(gòu)件、所述對(duì)準(zhǔn)構(gòu)件和所述展開構(gòu)件包括可擴(kuò)張球囊。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的裝置，其中所述第一可擴(kuò)張構(gòu)件、所述對(duì)準(zhǔn)構(gòu)件或所述展開構(gòu)件中的至少一個(gè)包含聚合物、基本上非柔順性的聚合物、聚乙烯PET或聚酰亞胺。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的裝置，其中所述展開可擴(kuò)張構(gòu)件具有用于將所述至少一個(gè)組織穿透構(gòu)件推入所述腸壁中的相對(duì)的平坦表面。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的裝置，其中所述展開可擴(kuò)張構(gòu)件具有包括所述相對(duì)的平坦表面的波紋管配置。
33.根據(jù)權(quán)利要求29所述的裝置，還包括定位在所述膠囊的內(nèi)表面上的至少一個(gè)穿刺元件，所述至少一個(gè)穿刺元件被定位和配置用于刺穿所述第一可膨脹構(gòu)件、所述對(duì)準(zhǔn)構(gòu)件或所述展開構(gòu)件中的至少一個(gè)并使其縮小。
34.根據(jù)權(quán)利要求21所述的裝置，其中所述遞送裝置包括: 耦合至展開構(gòu)件的承載結(jié)構(gòu)，所述承載結(jié)構(gòu)具有相對(duì)的側(cè)壁以及耦合至所述展開構(gòu)件的底壁，所述側(cè)壁和所述底壁限定空腔；定位在所述空腔中的推進(jìn)結(jié)構(gòu)，所述至少一個(gè)組織穿透構(gòu)件可脫離地耦合至所述推進(jìn)結(jié)構(gòu)；以及 可貫穿膜，其耦合至所述承載結(jié)構(gòu)的所述側(cè)壁并覆蓋所述空腔，所述可貫穿膜為所述至少一個(gè)組織穿透構(gòu)件提供保護(hù)屏障；并且 其中，當(dāng)所述展開可擴(kuò)張構(gòu)件抵靠所述腸壁擴(kuò)張時(shí)，所述至少一個(gè)組織穿透構(gòu)件穿透所述可貫穿膜從而被推進(jìn)到所述腸壁中。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的裝置，其中所述承載結(jié)構(gòu)的所述側(cè)壁被配置成在所述展開可擴(kuò)張構(gòu)件抵靠所述腸壁擴(kuò)張時(shí)抵靠所述腸壁坍縮。
36.一種用于將治療藥劑制劑插入到患者腸道的腸壁中的可吞服裝置，所述裝置包括: 可吞服膠囊，其尺寸設(shè)定為通過(guò)所述腸道，所述膠囊具有膠囊壁，所述膠囊壁的至少一部分在暴露于腸中的選定PH時(shí)降解； 第一可擴(kuò)張構(gòu)件，其在至少部分未擴(kuò)張狀態(tài)下安設(shè)在所述膠囊內(nèi)，所述第一可擴(kuò)張構(gòu)件包括由在暴露于液體時(shí)降解的分離閥所分離的第一部和第二部，所述第一部包括液體，所述第二部包括反應(yīng)物，所述反應(yīng)物被配置用于與所述液體反應(yīng)以產(chǎn)生使所述可擴(kuò)張構(gòu)件擴(kuò)張的氣體，其中當(dāng)所述閥降解時(shí)，來(lái)自所述第一部的所述液體與所述第二部中的反應(yīng)物相混合，以產(chǎn)生使所述可擴(kuò)張構(gòu)件擴(kuò)張的氣體； 第二可擴(kuò)張構(gòu)件，其在至少部分未擴(kuò)張狀態(tài)下安設(shè)在所述膠囊內(nèi)，所述第二可擴(kuò)張構(gòu)件流體耦合至所述第一可擴(kuò)張構(gòu)件，以便通過(guò)所述第一可擴(kuò)張構(gòu)件的擴(kuò)張而達(dá)到擴(kuò)張狀態(tài)；所述第二可擴(kuò)張構(gòu)件具有可擴(kuò)張壁； 遞送裝置，其耦合至所述可擴(kuò)張構(gòu)件的所述可擴(kuò)張壁；以及 至少一個(gè)組織穿透構(gòu)件，其包括可脫離地耦合至所述遞送裝置的近端部、組織穿透遠(yuǎn)端部、用于將所述組織穿透構(gòu)件保持在所述腸壁內(nèi)的保持特征以及用于遞送到所述腸壁中的治療藥劑制劑；并且 其中當(dāng)所述第二可擴(kuò)張構(gòu)件擴(kuò)張時(shí)，所述至少一個(gè)組織穿透構(gòu)件被所述遞送裝置推進(jìn)到所述腸壁中，其中所述至少一個(gè)組織穿透構(gòu)件由所述至少一個(gè)保持特征所保持以便將治療藥劑遞送到所述腸壁中。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的裝置，其中所述第一可擴(kuò)張構(gòu)件和所述第二可擴(kuò)張構(gòu)件為可擴(kuò)張球囊。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的裝置，其中所述腸為小腸，并且所述膠囊壁被配置成響應(yīng)于小腸中的選定PH而降解。
39.一種用于將治療藥劑向患者腸道的腸壁中口服遞送的可吞服裝置，所述裝置包括: 可吞服膠囊，其尺寸設(shè)定為通過(guò)所述腸道，所述膠囊具有可降解膠囊壁，所述可降解膠囊壁的一部分在暴露于腸中的選定PH時(shí)降解，同時(shí)保護(hù)所述膠囊壁不會(huì)在胃中降解；對(duì)準(zhǔn)器，其在未展開狀態(tài)下安設(shè)在所述膠囊內(nèi)，所述對(duì)準(zhǔn)器被配置用于展開成展開狀態(tài)，以使所述膠囊的縱軸線與所述腸的縱軸線對(duì)準(zhǔn)以便用于將所述治療藥劑遞送到所述腸壁中； 遞送機(jī)構(gòu)，其用于將所述治療藥劑遞送到所述腸壁中；以及展開引擎，其用于使所述對(duì)準(zhǔn)器或所述遞送機(jī)構(gòu)中的至少一個(gè)展開。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的裝置，其中所述對(duì)準(zhǔn)器包括可擴(kuò)張球囊。根據(jù)權(quán)利要求39所述的裝置，其中所述遞送機(jī)構(gòu)包括可擴(kuò)張球囊。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的裝置，還包括至少一個(gè)組織穿透構(gòu)件，所述至少一個(gè)組織穿透構(gòu)件包括可脫離地耦合至所述遞送機(jī)構(gòu)的近端部、組織穿透遠(yuǎn)端部和用于遞送到所述腸壁中的治療藥劑制劑。
【文檔編號(hào)】A61M31/00GK103987422SQ201280041936
【公開日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2012年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月29日
【發(fā)明者】米爾·伊姆蘭 申請(qǐng)人:拉尼醫(yī)療有限公司