用于治療、逆轉(zhuǎn)、抑制或預(yù)防對(duì)抗血小板治療的耐受性的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了鑒別對(duì)抗血小板治療有耐受性的對(duì)象的方法，所述治療例如是采用氯吡格雷的治療。所述方法包括確定所述對(duì)象是否為中鏈聚不飽和脂肪酸到長(zhǎng)鏈聚不飽和脂肪酸的有效轉(zhuǎn)化者。還提供了治療對(duì)象對(duì)抗血小板治療的耐受性的方法，所述對(duì)象為中鏈聚不飽和脂肪酸到長(zhǎng)鏈聚不飽和脂肪酸的有效轉(zhuǎn)化者，該方法包括向所述對(duì)象附加地施用有效量的包含ω-3長(zhǎng)鏈聚不飽和脂肪酸的組合物。提供了抗血小板治療的改進(jìn)方法，其中改進(jìn)包括附加地施用包含游離酸形式的ω-3長(zhǎng)鏈聚不飽和脂肪酸的組合物。提供了包含至少一種抗血小板藥劑和包含ω-3長(zhǎng)鏈聚不飽和脂肪酸的組合物的劑型，所述組合物包括包含游離酸形式的ω-3長(zhǎng)鏈聚不飽和脂肪酸的組合物。
【專利說(shuō)明】用于治療、逆轉(zhuǎn)、抑制或預(yù)防對(duì)抗血小板治療的耐受性的方法和組合物
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
根據(jù)35 U.S.C.§ 119(e)，本申請(qǐng)要求2011年9月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)N0.61/535，192和2011年10月21日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)N0.61/549，907的權(quán)益，將這兩篇臨時(shí)申請(qǐng)的內(nèi)容通過(guò)援引整體并入本文中。
[0002]2.背景
氯吡格雷硫酸氫鹽(Plavix?)是血小板聚集抑制劑，施用其以使具有心臟病、中風(fēng)、外周動(dòng)脈病變或急性冠狀動(dòng)脈綜合癥病史的患者免受致命性或非致命性的心臟病或中風(fēng)。盡管其被廣泛地應(yīng)用并且是臨床獲益的，但已經(jīng)觀察到血小板對(duì)氯吡格列應(yīng)答的重大個(gè)體性差異。Serebruany等，2005，J.Am.Coll.Cardiol.45(2):246_251。據(jù)估計(jì)，4%至30%的患者顯示出“對(duì)氯吡格雷的耐受性”，即當(dāng)用常規(guī)劑量的氯吡格雷治療時(shí)，它們沒(méi)有顯示出充分的抗血小板應(yīng)答。Nguyen等，2005，J.Am.Coll.Cardiol.45 (8): 1157-64。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)氯吡格雷的耐受性增大了在患者的某些亞群中的復(fù)發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。Nguyen等，2005, J.Am.Coll.Cardiol.45 (8): 1157-64; Matetzky et al., 2004, Circulation109:3171-75。
[0003]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)編碼肝細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19的基因中的多態(tài)性與健康對(duì)象和患有冠狀動(dòng)脈疾病或經(jīng)歷心臟介入術(shù)的患者對(duì)氯吡格雷的減弱的血小板響應(yīng)有關(guān)。Hulot等，2006，Blood 108(7):2244-47; Schulinder 等，2009，JAMA 302 (8): 849-858。在2C19基因中功能多態(tài)性的喪失與氯吡格雷到其活性代謝物的降低的轉(zhuǎn)化以及更差的心血管結(jié)果有關(guān)。Schulinder 等，2009, JAMA 302(8):849-858; Pettersen 等，2011，Thrombosis J.9:4-11?？紤]到CYP2C19中的遺傳性變異是對(duì)氯吡格雷治療的臨床響應(yīng)的重要預(yù)示是令人信服的證據(jù)，F(xiàn)DA已經(jīng)發(fā)出警告，Plavix?可能已經(jīng)降低了對(duì)弱代謝患者的效果。
[0004]Gladding 等人的美國(guó)專利公開(kāi) N0.2011/0045481 和 N0.2011/0060532 記載了通過(guò)分析CYP2C19多態(tài)性預(yù)測(cè)或確定對(duì)象對(duì)抗血小板治療的應(yīng)答的方法，以及確定對(duì)象對(duì)與血小板聚集相關(guān)的疾病的治療方案或介入的適應(yīng)性的方法。Industry-UniversityCooperation Foundation Yonsei University 的美國(guó)專利公開(kāi) N0.2011/0159479 記載了通過(guò)檢測(cè)CYP2C19中的多態(tài)性預(yù)測(cè)人類對(duì)象對(duì)氯吡格雷的耐受性的方法。
[0005]然而，CYP基因中的多態(tài)性不是促成氯吡格雷耐受的唯一因素，因?yàn)橐粋€(gè)研究發(fā)現(xiàn)沒(méi)有CYP2C19*2多態(tài)性的22%患者是耐受性的，而具有多態(tài)性的約50%患者是響應(yīng)者。Pettersen 等.，2011, Thrombosis J.9:4-11。
[0006]因此，對(duì)用于治療需要抑制血小板聚集(“抗血小板治療”)(如采用氯吡格雷的治療和采用阿司匹林的治療)的患者的組合物和方法存在需求，其提高了抗血小板治療的效果，尤其是在耐受性對(duì)象中。
[0007]概述
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)升高的花生四烯酸(〃AA〃)的血漿水平與在對(duì)抗血小板治療耐受的患者的亞群中對(duì)抗血小板治療的耐受性有關(guān)；還發(fā)現(xiàn)在某些這樣的患者中，升高的AA含量可以有助于提高中鏈聚不飽和脂肪酸(“mc-PUFA”)轉(zhuǎn)化成長(zhǎng)鏈聚不飽和脂肪酸(“l(fā)c-PUFA”)的能力；并且發(fā)現(xiàn)通過(guò)采用富含ω-3 Ic-PUFA的組合物的治療在這樣的有效轉(zhuǎn)化者中可以對(duì)抗血小板治療的耐受性進(jìn)行治療、逆轉(zhuǎn)、抑制或預(yù)防。下文中將更詳細(xì)地描述，有效轉(zhuǎn)化者是比非有效轉(zhuǎn)化者的對(duì)象更有效地從飲食中鏈脂肪酸產(chǎn)生長(zhǎng)鏈聚不飽和脂肪酸產(chǎn)物的對(duì)象。
[0008]本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，包含游離酸形式的ω-3 Ic-PUFA的組合物(〃n_3 FFA組合物")在降低的AA血漿含量中提供前所未有的功效。異常的功效使這樣的n-3 FFA組合物被用于在使用臨床相關(guān)劑量的有效轉(zhuǎn)化者中治療、逆轉(zhuǎn)、抑制或預(yù)防對(duì)抗血小板治療的耐受性。高功效也使這樣的n-3 FFA組合物能夠在并非有效轉(zhuǎn)化者的患者一具有升高的血漿M含量的那些和具有平均AA血漿含量的那些一中以與輔助劑相同或更低的劑量施用于抗血小板治療，其中n-3 FFA組合物的有效的AA-降低效果改善了幾乎所有這樣的患者中抗血小板治療的效果。
[0009]因此，一方面提供了在為有效轉(zhuǎn)化者并且對(duì)其而言抗血小板治療是臨床指示(clinically indicated)的對(duì)象中治療、逆轉(zhuǎn)、抑制或預(yù)防對(duì)抗血小板治療的耐受性的方法。所述方法包括對(duì)所述對(duì)象施用有效量的包含ω -3 Ic-PUFA的組合物(“ ω -3組合物”)。在某些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括確定所述對(duì)象是否為有效轉(zhuǎn)化者的在先步驟。
[0010]在某些實(shí)施方案中，確定所述對(duì)象是否為有效轉(zhuǎn)化者包括在與選自FADS1，F(xiàn)ADS2和FADS3的一種或多種的基因有關(guān)的一種或多種多態(tài)性方面確定所述對(duì)象的基因型。在各種實(shí)施方案中，確定所述對(duì)象是否為有效轉(zhuǎn)化者包括測(cè)量來(lái)自所述對(duì)象的樣品中的花生四烯酸的含量。
[0011]在典型的實(shí)施方案中，ω-3組合物的量有效地將血漿中花生四烯酸(AA)濃度降低了至少約5%。在某些實(shí)施方案中，ω-3組合物的量有效地將血漿AA濃度降低了至少約10%。在一系列實(shí)施方案中，ω-3組合物的量有效地將血漿AA濃度降低了至少約20%。
[0012]在各種實(shí)施方案中，ω-3組合物的量有效地將血漿花生四烯酸濃度降低了至少約50 Kg/mL,甚至至少約 75 Pg/mL。
[0013]在各種實(shí)施方案中，ω-3組合物的量有效地將血漿EPA/AA比率提高到至少約0.25，并且在一些實(shí)施方案中，有效地將血漿ΕΡΑ/ΑΑ比率提高到至少約0.50，甚至至少約0.65。
[0014]在某些實(shí)施方案中，所述聚不飽和脂肪酸以游離酸形式存在于所述組合物中("n-3 FFA組合物")。在各種實(shí)施方案中，所述n-3 FFA組合物包含至少50% EPA，以所述組合物中所有脂肪酸的GC色譜圖的面積計(jì)("50% (a/a)")。在各種實(shí)施方案中，所述n_3FFA組合物進(jìn)一步包含至少15% (a/a) DHA。在仍進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述n_3 FFA組合物進(jìn)一步包含至少2.5% (a/a) DPA。
[0015]在特定的實(shí)施方案中，ω-3組合物的量不大于4g/天。在特定的實(shí)施方案中，ω-3組合物的量不大于2 g/天。
[0016]另一方面，提供了對(duì)有需要的對(duì)象提供抗血小板治療的方法。所述方法包括(a)確定所述 對(duì)象是否為有效轉(zhuǎn)化者；和(b)在被確定為有效轉(zhuǎn)化者的那些對(duì)象中，附加地施用(i)有效量的ω-3組合物，和(ii)有效量的抗血小板藥劑。[0017]在相關(guān)方面，提供了對(duì)有需要的對(duì)象提供抗血小板治療的改進(jìn)方法，其中改進(jìn)包括(a)確定所述對(duì)象是否為有效轉(zhuǎn)化者；和(b)在被確定為mc-PUFA至Ic-PUFA的有效轉(zhuǎn)化者的那些對(duì)象中，附加地施用有效量的ω-3組合物。
[0018]在這些方法的各種實(shí)施方案中，確定所述對(duì)象是否為有效轉(zhuǎn)化者包括在與選自FADSl、FADS2和FADS3的一種或多種基因有關(guān)的一種或多種多態(tài)性方面確定所述對(duì)象的基因型。在某些實(shí)施方案中，確定所述對(duì)象是否為有效轉(zhuǎn)化者包括測(cè)量來(lái)自所述對(duì)象的樣品中的花生四烯酸的含量。
[0019]這些方法的實(shí)施方案包括其中ω-3組合物的量有效地使血漿中的花生四烯酸(AA)濃度降低至少約5%、至少約10%和至少約20%的那些。在某些實(shí)施方案中，ω-3組合物的量能有效地 將血漿花生四烯酸濃度降低至少約50 Pg/mL，甚至至少約75 Pg/mL。在各種實(shí)施方案中，ω-3組合物的量有效地將血漿ΕΡΑ/ΑΑ比率提高到至少約0.25、到至少約0.50、甚至到至少約0.65。
[0020]在目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，ω-3組合物為n-3 FFA組合物。在某些實(shí)施方案中，所述n-3 FFA組合物包含至少50% (a/a) EPA。在特定實(shí)施方案中，所述n_3 FFA組合物進(jìn)一步包含至少15% (a/a) DHA。在具體實(shí)施方案中，所述n_3 FFA組合物進(jìn)一步包含至少
2.5% (a/a) DPA。
[0021]在這些方法的實(shí)施方案中，ω-3組合物的量不大于4g/天。在特定的實(shí)施方案中，ω-3組合物的量不大于2 g/天。
[0022]在某些實(shí)施方案中，所述抗血小板藥劑為氯吡格雷硫酸氫鹽或阿司匹林，或其組合。在特定實(shí)施方案中，所述抗血小板藥劑為氯吡格雷硫酸氫鹽。
[0023]另一方面，提供了使用抗血小板藥劑治療患者的方法。所述方法包括(a)施用治療有效量的血小板聚集抑制劑；和(b)附加地施用有效量的n-3 FFA組合物。在相關(guān)方面，提供了采用抗血小板治療來(lái)治療患者的改進(jìn)方法，其中所述改進(jìn)包括附加地施用有效量的n-3 FFA組合物。
[0024]在某些實(shí)施方案中，n-3 FFA組合物的量有效地將血漿中花生四烯酸(AA)的濃度降低了至少約5%、至少約10%、至少15%、至少20%、甚至至少25%。
[0025]在各種實(shí)施方案中，n-3 FFA組合物的量有效地將血漿花生四烯酸濃度降低了至少約10 Mg/mL、至少約15 Pg/mL、至少約20 Pg/mL、和至少約25 Pg/mL。在特定實(shí)施方案中，n-3 FFA組合物的量有效地將血漿花生四烯酸濃度降低了至少約50 Pg/mL，甚至至少約75 Kg/mL。
[0026]在某些實(shí)施方案中，n-3 FFA組合物的量有效地將血漿EPA/AA比率提高到至少約0.25、至少約0.50、甚至至少約0.65。
[0027]在目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述n-3 FFA組合物包含至少50% (a/a) EPA。在某種實(shí)施方案中，所述n-3 FFA組合物進(jìn)一步包含至少15% (a/a) DHA。在特定實(shí)施方案中，所述n-3 FFA組合物進(jìn)一步包含至少2.5% (a/a) DPA。在特定實(shí)施方案中，n_3 FFA組合物包含約 55% EPA (a/a)、約 20% DHA (a/a)、和約 5% DPA (a/a)。
[0028]在一些實(shí)施方案中，所述方法包括施用不多于4g n-3 FFA組合物/天。在一些實(shí)施方案中，施用不多于2 g/天。
[0029]在典型的實(shí)施方案中，所述抗血小板藥劑選自氯吡格雷硫酸氫鹽和阿司匹林，并且在具體實(shí)施方案中，所述抗血小板藥劑為氯吡格雷硫酸氫鹽。
[0030]在另一方面，提供了一種單位劑型。所述單位劑型包含ω-3組合物和抗血小板藥劑兩者。在典型的實(shí)施方案中，ω-3組合物包含在膠囊中，并且將該抗血小板藥劑包衣在所述膠囊的外部。
[0031]在典型的實(shí)施方案中，所述抗血小板藥劑為氯吡格雷硫酸氫鹽或阿司匹林。在具體實(shí)施方案中，所述抗血小板藥劑為氯吡格雷硫酸氫鹽。
[0032]在各種實(shí)施方案中，在所述單位劑型中包囊至少0.5 g的ω-3組合物。在某些實(shí)施方案中，包囊至少I g的ω-3組合物。
[0033]在目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，在所述單位劑型中包囊的ω-3組合物為n-3 FFA組合物。在典型的實(shí)施方案中，所述n-3 FFA組合物包含至少50% (a/a) EPA。在特定實(shí)施方案中，所述n-3 FFA組合物進(jìn)一步包含至少15% (a/a) DHA。在某些實(shí)施方案中，所述n_3FFA組合物進(jìn)一步包含至少2.5% (a/a) DPA。
[0034]在各種實(shí)施方案，并且尤其是在其中ω-3組合物為n-3 FFA組合物的實(shí)施方案中，單位劑型的膠囊為豬A型軟明膠膠囊。
[0035]在某些實(shí)施方案中，所述膠囊進(jìn)一步包含置于明膠和包含抗血小板藥劑的包衣之間的包衣。在典型的此類實(shí)施方案中，該置于明膠和包含抗血小板藥劑的包衣之間的包衣能夠在37° C體外含水介質(zhì)中緩釋n-3 FFA組合物至少30 min。在具體實(shí)施方案中，所述置于明膠和包含抗血小板藥劑的包衣之間的包衣為中性聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)聚合物。
[0036]本公開(kāi)的特征和優(yōu)點(diǎn)將從附圖和下文中其實(shí)施方案的詳細(xì)描述而變得更清楚。
[0037]附圖簡(jiǎn)述
圖1示出在人體中飲食脂肪酸亞油酸(ω-6脂肪酸)和α -亞麻酸(ω-3脂肪酸)轉(zhuǎn)化成長(zhǎng)鏈聚不飽和脂肪酸(“l(fā)c-PUFA”)的已知代謝途徑。
[0038]圖2-24描繪了在實(shí)施例2中進(jìn)一步描述的臨床試驗(yàn)中對(duì)象的花生四烯酸(AA)血漿含量，在㈧基線(以Pg/mL計(jì))和⑶用n-3 FFA組合物(在本文下文中定義)治療的第15天根據(jù)分別鑒定的SNP下的基因型分組(從基線開(kāi)始的百分比變化)。對(duì)于各基因型，方塊表示四分位差(interquartile)范圍，四分位差方塊的內(nèi)部的水平線表示中值，菱形表示平均值。開(kāi)環(huán)表示異常值(outlier)。橫條(whisker)延伸至非異常值的最小值和最大值。分?jǐn)?shù)I表示在主要等位基因是純合的對(duì)象；分?jǐn)?shù)3表示在次要等位基因是純合的對(duì)象；并且分?jǐn)?shù)2表示雜合體。
[0039]圖25是在實(shí)施例2中進(jìn)一步描述的試驗(yàn)中，對(duì)于SNP rsl74537下的各基因型，基線和第15天AA含量(Pg/mL)的柱狀圖。
[0040]圖26是在Epanova?和華法林的相互作用的臨床研究中，對(duì)于SNP rsl74546下的各基因型，基線和治療終點(diǎn)("EOT")的EPA含量&g/mL)的柱狀圖，其中基線EPA為7個(gè)給藥前血衆(zhòng)濃度值的平均值，對(duì)于華法林/Epanova分支(arm)而言,是第7天和第8天,對(duì)于Lovaza分支而言,是第_1天和第I天。治療EPA的終點(diǎn)是3個(gè)給藥前血漿濃度值的平均值，對(duì)于華法林/Epanova分支而言,是第18天、第19天和第20天,對(duì)于Lovaza分支，是第11天、第12天和第13天。
[0041]圖27提供了在實(shí)施例3中進(jìn)一步描述的闡明EVOLVE研究設(shè)計(jì)的治療流程圖。[0042]圖28更詳細(xì)地概述了 EVOLVE試驗(yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)一步確定了研究訪問(wèn)的時(shí)間。
[0043]圖29示出在EVOLVE試驗(yàn)中對(duì)象的安排過(guò)程。
[0044]圖30A - 30E顯示對(duì)于EVOLVE試驗(yàn)中的各治療分支而言，對(duì)于EPA (圖30A) ,DHA(圖30B)、DPA (圖30C)和AA (圖30D)的平均基線和治療終點(diǎn)(〃Ε0Τ〃)血漿含量(以Pg/mL計(jì))。圖30E比較了對(duì)于實(shí)施例3中描述的EVOLVE試驗(yàn)的各治療分支、實(shí)施例3中描述的EVOLVE試驗(yàn)的對(duì)照(橄欖油)分支的平均基線和EOT EPA含量，以及在不相關(guān)的JELIS試驗(yàn)("JELIS")的文獻(xiàn)中早期報(bào)道的值。
[0045]圖31A - 31D 繪制了對(duì)于 EPA (圖 31A) ,DHA (圖 31B)、DPA (圖 31C)和 AA (圖31D)而言的中值基線和治療終點(diǎn)(〃Ε0Τ〃)血漿含量(以Pg/mL計(jì))的圖。
[0046]圖32A和32B繪制了對(duì)于EVOLVE試驗(yàn)的各治療分支而言，在AA、DHA, EPA和DPA的絕對(duì)值血漿含量(以Pg/mL計(jì))中從基線到EOT變化的圖，其中圖32A繪制了平均值變化圖，圖32B示出從基線的中值變化。
[0047]圖33A繪制了對(duì)于在EVOLVE試驗(yàn)的各治療分支中的AA、DHA, EPA和DPA而言，從基線到EOT的平均值變化(作為基線值的百分比)，其中圖33B繪制了從基線到EOT的中值百分比變化圖。
[0048]圖34繪制了 2g和4g劑量的EPAN0VA的EPA、DHA, DPA和AA的血漿含量中，從基線開(kāi)始的中值百分比變化速率(斜率的絕對(duì)值)。
[0049]具體描述
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在對(duì)抗血小板治療的耐受性的患者亞群中升高的花生四烯酸(〃AA〃)的血漿含量與對(duì)抗血小板治療的耐受性有關(guān)；還發(fā)現(xiàn)在某些這樣的患者中，升高的AA含量可以有助于提高中鏈聚不飽和脂肪酸(“mc-PUFA”)轉(zhuǎn)化成長(zhǎng)鏈聚不飽和脂肪酸(“l(fā)c-PUFA”)的能力；并且發(fā)現(xiàn)通過(guò)采用富含ω-3 lc-PUFA的組合物的治療可以對(duì)這樣的有效轉(zhuǎn)化者治療、逆轉(zhuǎn)、抑制或預(yù)防對(duì)抗血小板治療的耐受性。下文中更詳細(xì)描述的有效轉(zhuǎn)化者是比并非有效轉(zhuǎn)化者的對(duì)象更有效地從飲食中鏈脂肪酸產(chǎn)生長(zhǎng)鏈聚不飽和脂肪酸產(chǎn)物的對(duì)象。
[0050]本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，包含游離酸形式的ω-3 lc-PUFA的組合物(〃n_3 FFA組合物")提供了前所未有的降低AA血漿含量的功效。異常的功效使這樣的n-3 FFA組合物能夠用于在有效轉(zhuǎn)化者中使用臨床相關(guān)劑量治療、逆轉(zhuǎn)、抑制或預(yù)防對(duì)抗血小板治療的耐受性。高功效也使這樣的n-3 FFA組合物能夠在并非有效轉(zhuǎn)化者的患者一具有升高的血漿AA含量的那些和具有平均AA血漿含量的那些一中以與輔助劑相同或更低的劑量施用于抗血小板治療，其中n-3 FFA組合物的有效的AA-降低效果改善了幾乎所有這樣的患者中抗血小板治療的效果。
[0051]5.1.確定“有效轉(zhuǎn)化者”身份
因此，在第一方面，本文中提供了用于鑒別對(duì)(或?qū)⒆C明對(duì))抗血小板治療(例如用氯吡格雷或阿司匹林的治療)耐受的對(duì)象的方法。所述方法包括在對(duì)其而言血小板治療為臨床指示的對(duì)象中，確定所述對(duì)象是否為mc-PUFA到Ic-PUFA的有效轉(zhuǎn)化者。有效轉(zhuǎn)化者身份可以是表型地、基因型地或通過(guò)合并表型和基因型的確定而確定。
[0052]本文中使用的術(shù)語(yǔ)“聚不飽和脂肪酸”是指具有下式的化合物:
【權(quán)利要求】
1.在對(duì)象中治療、逆轉(zhuǎn)、抑制或預(yù)防對(duì)抗血小板治療的耐受性的方法，所述對(duì)象是有效轉(zhuǎn)化者并且對(duì)其而言抗血小板治療是臨床指示的，所述方法包括: 向所述對(duì)象施用有效量的包含ω-3 Ic-PUFA的組合物(“ω-3組合物”)。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括確定所述對(duì)象是否為有效轉(zhuǎn)化者的在先步驟。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中確定所述對(duì)象是否為有效轉(zhuǎn)化者包括在與選自FADSl、FADS2和FADS3的一種或多種基因有關(guān)的一種或多種多態(tài)性方面確定所述對(duì)象的基因型。
4.權(quán)利要求2所述的方法，其中確定所述對(duì)象是否為有效轉(zhuǎn)化者包括測(cè)量來(lái)自所述對(duì)象的樣品中的花生四烯酸的含量。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中ω-3組合物的量有效地將血漿中花生四烯酸(AA)濃度降低至少約5%。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述ω-3組合物的量有效地將血漿AA濃度降低至少約 10% ο
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述ω-3組合物的量有效地將血漿AA濃度降低至少約 20%ο
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述ω-3組合物的量有效地將血漿花生四烯酸的濃度降低至少約50 Pg/mL。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述ω-3組合物的量有效地將血漿花生四烯酸濃度降低至少約75 Pg/mL。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述ω-3組合物的量有效地將血漿ΕΡΑ/ΑΑ比率提高到至少約0.25。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述ω-3組合物的量有效地將血漿ΕΡΑ/ΑΑ比率提高到至少約0.50。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述ω-3組合物的量有效地將血漿ΕΡΑ/ΑΑ比率提高到至少約0.65。
13.權(quán)利要求1所述的方法,其中所述ω-3組合物為n-3FFA組合物。
14.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述ω-3組合物為n-3FFA組合物。
15.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述n-3FFA組合物包含至少50% (a/a) EPA。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述n-3FFA組合物進(jìn)一步包含至少15% (a/a)DHA。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述n-3FFA組合物進(jìn)一步包含至少2.5% (a/a)DPA。
18.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述ω-3組合物的量不多于4g/天。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述ω-3組合物的量不多于2g/天。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中所述ω-3組合物是n-3FFA組合物。
21.對(duì)有需要的對(duì)象提供抗血小板治療的方法，其包括: (a)確定所述對(duì)象是否為有效轉(zhuǎn)化者；和 (b)在被確定為有效轉(zhuǎn)化者的那些對(duì)象中，附加地施用(i)有效量的ω-3組合物，和(ii)有效量的抗血小板藥劑。
22.對(duì)有需要的對(duì)象提供抗血小板治療的方法，改進(jìn)包括: (a)確定所述對(duì)象是否為有效轉(zhuǎn)化者；和 (b)在被確定為mc-PUFA至Ic-PUFA的有效轉(zhuǎn)化者的那些對(duì)象中，附加地施用有效量的ω-3組合物。
23.權(quán)利要求21所述的方法，其中確定所述對(duì)象是否為有效轉(zhuǎn)化者包括在與選自FADSUFADS2和FADS3的一種或多種的基因有關(guān)的一種或多種多態(tài)性方面確定所述對(duì)象的基因型。
24.權(quán)利要求21所述的方法，其中確定所述對(duì)象是否為有效轉(zhuǎn)化者包括測(cè)量來(lái)自所述對(duì)象的樣品中的花生四烯酸的含量。
25.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述ω-3組合物的量有效地將血漿中花生四烯酸(AA)濃度降低至少約5%。
26.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述ω-3組合物的量有效地將血漿AA濃度降低至少約10%。
27.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述ω-3組合物的量有效地將血漿AA濃度降低至少約20%。
28.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述ω-3組合物的量有效地將血漿花生四烯酸濃度降低至少約50 Pg/mL。
29.權(quán)利要求28所述的方法，其中所述ω-3組合物的量有效地將血漿花生四烯酸濃度降低至少約75 Pg/mL。
30.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述ω-3組合物的量有效地將血漿EPA/AA比率提高到至少約0.25。
31.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述ω-3組合物的量有效地將血漿ΕΡΑ/ΑΑ比率提高到至少約0.50。
32.權(quán)利要求31所述的方法，其中所述ω-3組合物的量有效地將血漿ΕΡΑ/ΑΑ比率提高到至少約0.65。
33.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述ω-3組合物為n_3FFA組合物。
34.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述ω-3組合物為n-3FFA組合物。
35.權(quán)利要求33所述的方法，其中所述n-3FFA組合物包含至少50% (a/a) EPA。
36.權(quán)利要求35所述的方法，其中所述n-3FFA組合物進(jìn)一步包含至少15% (a/a)DHA。
37.權(quán)利要求36所述的方法，其中所述n-3FFA組合物進(jìn)一步包含至少2.5% (a/a)DPA。
38.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述ω-3組合物的量不多于4g/天。
39.權(quán)利要求38所述的方法，其中所述ω-3組合物的量不多于2g/天。
40.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述抗血小板藥劑選自氯吡格雷硫酸氫鹽和阿司匹林。
41.權(quán)利要求40所述的方法，其中所述抗血小板藥劑為氯吡格雷硫酸氫鹽。
42.采用抗血小板藥劑治療患者的方法，其包括: (a)施用治療有效量的血小板聚集抑制劑；和(b)附加地施用有效量的n-3 FFA組合物。
43.用抗血小板藥劑治療患者的方法，其改進(jìn)包括: 附加地施用有效量的n-3 FFA組合物。
44.權(quán)利要求42所述的方法，其中所述n-3FFA組合物的量有效地將血漿中花生四烯酸(AA)濃度降低至少約5%。
45.權(quán)利要求44所述的方法，其中所述n-3FFA組合物的量有效地將血漿AA濃度降低至少約10%。
46.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述n-3FFA組合物的量有效地將血漿AA濃度降低至少約20%。
47.權(quán)利要求42所述的方法，其中所述n-3FFA組合物的量有效地將血漿花生四烯酸濃度降低至少約25 Pg/mL。
48.權(quán)利要求47所述的方法，其中所述n-3FFA組合物的量有效地將血漿花生四烯酸濃度降低至少約50 Pg/mL。
49.權(quán)利要求48所述的方法，其中所述n-3FFA組合物的量有效地將血漿花生四烯酸濃度降低至少約75 Pg/mL。
50.權(quán)利要求42所述的方法，其中所述n-3FFA組合物的量有效地將血漿ΕΡΑ/ΑΑ比率提高到至少約0.25。
51.權(quán)利要求50所述的方法，其中所述n-3FFA組合物的量有效地將血漿ΕΡΑ/ΑΑ比率提高到至少約0.50。
52.權(quán)利要求51所述的方法，其中所述n-3FFA組合物的量有效地將血漿ΕΡΑ/ΑΑ比率提高到至少約0.65。
53.權(quán)利要求42所述的方法，其中所述n-3FFA組合物包含至少50% (a/a) EPA。
54.權(quán)利要求53所述的方法，其中所述n-3FFA組合物進(jìn)一步包含至少15% (a/a)DHA。
55.權(quán)利要求36所述的方法，其中所述n-3FFA組合物進(jìn)一步包含至少2.5% (a/a)DPA。
56.權(quán)利要求42或權(quán)利要求43所述的方法，其中所述n-3FFA組合物包含約55% EPA(a/a)、約 20% DHA (a/a)、和約 5% DPA (a/a)。
57.權(quán)利要求42所述的方法，其中所述n-3FFA組合物的量不多于4g/天。
58.權(quán)利要求57所述的方法，其中所述n-3FFA組合物的量不多于2 g/天。
59.權(quán)利要求42所述的方法，其中所述抗血小板藥劑選自氯吡格雷硫酸氫鹽和阿司匹林。
60.權(quán)利要求59所述的方法，其中所述抗血小板藥劑為氯吡格雷硫酸氫鹽。
61.單位劑型，其包含: ω-3組合物；和 抗血小板藥劑， 其中所述ω-3組合物包含在膠囊中，并將所述抗血小板藥劑包衣在所述膠囊的外部。
62.權(quán)利要求61所述的單位劑型，其中所述抗血小板藥劑為氯吡格雷硫酸氫鹽或阿司匹林。
63.權(quán)利要求62所述的單位劑型，其中所述抗血小板藥劑為氯吡格雷硫酸氫鹽。
64.權(quán)利要求61所述的單位劑型，其中包囊至少0.5 g的ω-3組合物。
65.權(quán)利要求64所述的單位劑型，其中包囊至少Ig的ω-3組合物。
66.權(quán)利要求61所述的單位劑型，其中所述ω-3組合物為n-3FFA組合物。
67.權(quán)利要求66所述的單位劑型，其中所述n-3FFA組合物包含至少50% (a/a) EPA。
68.權(quán)利要求67所述的單位劑型，其中所述n-3FFA組合物進(jìn)一步包含至少15% (a/a) DHA0
69.權(quán)利要求68所述的單位劑型，其中所述n-3FFA組合物進(jìn)一步包含至少2.5% (a/a) DPA。
70.權(quán)利要求66所述的單位劑型，其中所述膠囊為豬A型軟質(zhì)明膠膠囊。
71.權(quán)利要求70所述的單位劑型，其中所述膠囊進(jìn)一步包含置于所述明膠和含有所述抗血小板藥劑的所述包衣之間的包衣。
72.權(quán)利要求71所述的單位劑型，其中所述置于所述明膠和含有所述抗血小板藥劑的所述包衣之間的包衣在37°C體外含水介質(zhì)中能夠遲釋所述n-3 FFA組合物至少30分鐘。
73.權(quán)利要求71所述的單位劑型，其中所述置于所述明膠和含有所述抗血小板藥劑的所述包衣之間的包衣是中性聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)聚合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/20GK103957903SQ201280044864
【公開(kāi)日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2012年9月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月15日
【發(fā)明者】M.H.戴維森, G.L.維斯勒 申請(qǐng)人:翁特拉制藥公司