抗病毒化合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明揭示用于治療病毒感染(包括RNA病毒感染)的化合物和相關(guān)組合物，以及可以調(diào)節(jié)脊椎動(dòng)物細(xì)胞中的RIG-I路徑的化合物，包括可以活化所述RIG-I路徑的化合物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】抗病毒化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本文中所公開(kāi)的化合物和方法適用于治療脊椎動(dòng)物的病毒感染，包括RNA病毒感染。
【背景技術(shù)】
[0002]總體來(lái)說(shuō)，RNA病毒在美國(guó)和全世界代表一個(gè)巨大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。熟知的RNA病毒包括流感病毒(包括禽類(lèi)和豬類(lèi)分離株)、C型肝炎病毒(HCV)、西尼羅河病毒(WestNile virus)、SARS冠狀病毒、呼吸道融合性病毒(RSV)和人類(lèi)免疫缺乏病毒(HIV)。
[0003]全世界超過(guò)17億人感染HCV，并且其中13億是處于患上慢性肝病(肝硬化、肝癌和肝衰竭)風(fēng)險(xiǎn)中的慢性攜帶者(chronic carrier)。因此,HCV是已開(kāi)發(fā)世界中占所有肝臟移植三分之二的原因。最近研究顯示HCV感染的死亡率因慢性感染患者的年齡增長(zhǎng)而升高。同樣，季節(jié)性流感感染5-20%的人口，導(dǎo)致每年200，000人住院和36，000人死亡。[0004]與流感和HCV相比，西尼羅河病毒造成的感染數(shù)最低，2010年美國(guó)感染者是981。20%的感染患者患上重型疾病，導(dǎo)致4.5%的死亡率。與流感和HCV不同，不存在被核準(zhǔn)用于治療西尼羅河病毒感染的療法，并且西尼羅河病毒因其可能作為生物戰(zhàn)劑(bioterrorist agent)而為藥物開(kāi)發(fā)的高優(yōu)先級(jí)病原體。
[0005]在所列舉的RNA病毒中，僅流感病毒存在疫苗。因此，藥物療法對(duì)降低與這些病毒相關(guān)的顯著發(fā)病率和死亡率必不可少。令人遺憾的是，抗病毒藥物的數(shù)目有限，多數(shù)有效性較差，并且?guī)缀跞渴懿《究剐钥焖龠M(jìn)化和有限作用范圍困擾。此外，急性流感和HCV感染的治療僅適度有效。HCV感染的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)(standard of care)聚乙二醇化干擾素和病毒唑(ribavirin)僅對(duì)50%的患者有效，并且存在許多與組合療法有關(guān)的劑量限制性副作用。兩類(lèi)急性流感抗病毒劑(金剛烷和神經(jīng)氨酸酶抑制劑)僅在感染后最初48小時(shí)內(nèi)有效，因此限制治療的機(jī)會(huì)窗口。金剛烷的高抗性已限制其使用，并且神經(jīng)氨酸酶抑制劑的大量?jī)?chǔ)備將最終導(dǎo)致濫用并且出現(xiàn)流感抗性株。
[0006]大部分針對(duì)這些病毒的藥物開(kāi)發(fā)上的努力靶向病毒蛋白。其較大部分原因在于當(dāng)前藥物作用范圍較窄并且出現(xiàn)病毒抗性。大部分RNA病毒具有較小基因體并且多數(shù)編碼不到一打蛋白質(zhì)。病毒標(biāo)靶因此有限。根據(jù)上文，對(duì)于針對(duì)病毒感染的有效治療存在未滿足的巨大需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本文中所公開(kāi)的化合物和方法將病毒藥物開(kāi)發(fā)的焦點(diǎn)從靶向病毒蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)殚_(kāi)發(fā)靶向并且增強(qiáng)宿主先天抗病毒反應(yīng)的藥物。此類(lèi)化合物和方法可能更有效，不太容易出現(xiàn)病毒抗性，引起較少副作用并且有效針對(duì)一系列不同病毒。
[0008]RIG-1路徑密切涉及調(diào)控RNA病毒感染的先天免疫反應(yīng)。預(yù)期RIG-1激動(dòng)劑適用于治療許多病毒，包括(但不限于)HCV、流感和西尼羅河病毒。因此，本發(fā)明涉及用于治療病毒感染(包括RNA病毒感染)的化合物和方法，其中所述化合物可以調(diào)節(jié)RIG-1路徑。[0009]本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例包括由下式表示的化合物，
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種由下式表示的化合物，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W是S。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1是CH3。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2是CH3。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3是任選地經(jīng)取代的呋喃-2-基。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4是任選地經(jīng)取代的芐基。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X1是N。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X2是N。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Y1是N。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Y2是N。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Z1是0=0。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中22是0=0。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其進(jìn)一步由下式表示:
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R11是CF3。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的化合物，其中R1是CH3。
16.根據(jù)權(quán)利要求13、14或15所述的化合物，其中R2是CH3。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是由下式表示:
18.—種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到17中任一權(quán)利要求所述的化合物。
19.一種治療或預(yù)防脊椎動(dòng)物的病毒感染的方法，其包含向所述脊椎動(dòng)物投予根據(jù)權(quán)利要求16所述的醫(yī)藥組合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述病毒感染是由來(lái)自一個(gè)或一個(gè)以上以下病毒科的病毒引起:沙粒病毒科(Arenaviridae)、星狀病毒科(Astroviridae)、雙RNA病毒科(Birnaviridae)、雀麥鍵嵌病毒科(Bromoviridae)、布尼亞病毒科(Bunyaviridae)、杯狀病毒科(Caliciviridae)、長(zhǎng)線形病毒科(Closteroviridae)、虹顯鍵嵌病毒科(Comoviridae)、囊狀嗷菌體科(Cystoviridae)、黃病毒科(Flaviviridae)、彎曲病毒科(Flexiviridae)、肝炎病毒科(Hepevirus)、光滑病毒科(Leviviridae)、黃癥病毒科(Luteoviridae)、單股負(fù)鏈病毒科(Mononegavirales)、花葉病毒科(Mosaic Viruses)、網(wǎng)巢病毒科(Nidovirales)、野田病毒科(Nodaviridae)、正粘液病毒科(Orthomyxoviridae)、小雙節(jié) RNA 病毒科(Picobirnavirus)、小 RNA 病毒科(Picornaviridae)、馬鈴薯 Y 病毒科(Potyviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、逆轉(zhuǎn)錄病毒科(Retroviridae)、隨伴病毒科(Sequiviridae)、纖細(xì)病毒科(Tenuivirus)、披衣病毒科(Togaviridae)、番煎叢矮病毒科(Tombusviridae)、整體病毒科(Totiviridae)、憲蕾變黃鍵嵌病毒科(Tymoviridae)、肝 DNA 病毒科(Hepadnaviridae)、抱疫病毒科(Herpesviridae)、副粘液病毒科(Paramyxoviridae)或乳頭瘤病毒科(Papillomaviridae)。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述病毒感染是流感病毒、C型肝炎病毒、西尼羅河病毒、SARS冠狀病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、麻疫病毒、登革熱病毒(Dengue virus)、黃熱病毒、蝶傳腦炎病毒、日本腦炎病毒、圣路易腦炎病毒(St.Louis encephalitis virus) >墨瑞谷腦炎病毒(Murray Valley virus)、波瓦森病毒(Powassan virus)、羅西奧病毒(Rocio virus)、跳躍病病毒(louping-1ll virus)、斑齊病毒(Banzi virus)、伊利烏斯病毒(Ilheus virus)、科科貝拉病毒(Kokobera virus)、庫(kù)寧病毒(Kunjin virus)、阿爾弗病毒(Alfuy virus)、牛腹灣病毒、卡薩努森林病病毒(Kyasanur forest disease virus)或人類(lèi)免疫缺乏病毒HIV。
22.根據(jù)權(quán)利要求19到21中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述醫(yī)藥組合物是作為預(yù)防性或治療性疫苗的佐劑而投予。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述方法包含通過(guò)另外投予針對(duì)以下病毒的疫苗對(duì)脊椎動(dòng)物進(jìn)行接種:流感病毒、C型肝炎病毒、西尼羅河病毒、SARS冠狀病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、麻疹病毒、登革熱病毒、黃熱病毒、蜱傳腦炎病毒、日本腦炎病毒、圣路易腦炎病毒、墨瑞谷腦炎病毒、波瓦森病毒、羅西奧病毒、跳躍病病毒、斑齊病毒、伊利烏斯病毒、科科貝拉病毒、庫(kù)寧病毒、阿爾弗病毒、牛腹瀉病毒、卡薩努森林病病毒或人類(lèi)免疫缺乏病毒HIV。
24.一種調(diào)節(jié)真核細(xì)胞的先天免疫反應(yīng)的方法，其包含向所述細(xì)胞投予根據(jù)權(quán)利要求1到15中任一權(quán)利要求所述的化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述細(xì)胞是活體內(nèi)細(xì)胞。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述細(xì)胞是活體外細(xì)胞。
【文檔編號(hào)】A61P31/12GK103842364SQ201280047114
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2012年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月30日
【發(fā)明者】肖恩·P·艾度納托, 克里斯廷·貝達(dá)德, 米拉·王·伊曼納卡, 凱利·W·佛勒 申請(qǐng)人:奇尼塔公司