二苯并氧雜*衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種由如下通式(I)[其中Y為氫原子等；RA為氫原子等；X為式(b3)(其中RB為氫原子等)等；A為式(a18)(其中R1為氫原子等，且RC和RD相同或不同且各自為氫原子等)等]表示的二苯并氧雜衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有PPARγ激動活性等并可用作2型糖尿病等的治療和／或預(yù)防藥劑等。
【專利說明】二苯并氧雜草衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】[0001]本發(fā)明涉及具有過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR) Y激動活性的二苯并氧雜IE衍生物，其可用作用于治療和/或預(yù)防例如如下疾病的藥劑'2型糖尿病、糖耐量受損、膜島素抵抗綜合癥、聞血壓、聞脂血癥、代謝綜合癥、內(nèi)臟肥胖、肥胖癥、聞甘油二酷血癥、炎癥性皮膚病、炎癥性疾病、炎癥性神經(jīng)精神疾病、神經(jīng)變性性神經(jīng)精神疾病等。
【背景技術(shù)】
[0002]過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是配體激活轉(zhuǎn)錄因子的核受體總科中的一員。已經(jīng)從小鼠和人克隆了 PPAR的三種亞型即PPAR a ,PPAR Y和PPAR σ。已知PPAR對于碳水化合物和脂質(zhì)的代謝、免疫調(diào)節(jié)和炎癥性反應(yīng)是重要的核激素受體。據(jù)報道，激活PPAR的化合物可用于治療和預(yù)防各種臨床疾病如代謝綜合癥，肥胖癥，前驅(qū)糖尿病，2型糖尿病和其他胰島素抵抗綜合癥，高血壓，動脈粥樣硬化，脂血癥，炎癥性皮膚病如銀屑病，炎癥性腸疾病和炎癥性神經(jīng)變性疾病如多發(fā)性硬化、老年癡呆癥等，等等。具體地，據(jù)說PPARy在脂肪細(xì)胞的分化中發(fā)揮重要作用。肥大的脂肪細(xì)胞分泌大量誘發(fā)胰島素抵抗性的細(xì)胞因子即TNF-α和游離脂肪酸。另一方面，據(jù)報道，噻唑烷二酮衍生物如吡格列酮、羅格列酮等通過如下改善胰島素抵抗性:激活PPAR Y以通過細(xì)胞凋亡減少肥大的脂肪細(xì)胞；和將前脂肪細(xì)胞分化成具有正常功能的小脂肪細(xì)胞(非專利文獻(xiàn)I和2)。作為PPARy激動劑的吡格列酮和羅格列酮已經(jīng)在臨床上用作糖尿病的治療藥物(專利文獻(xiàn)I和2)。
[0003]PPAR Y激動劑也用作治療和/或預(yù)防糖尿病之外的疾病的藥劑，所述疾病例如代謝綜合癥、肥胖癥、作為前驅(qū)糖尿病狀況的糖耐量受損和其他胰島素抵抗綜合癥、高血壓、動脈粥樣硬化、高脂血癥、炎癥性疾病如銀屑病等、炎癥性腸疾病等。
[0004]據(jù)報道，與現(xiàn)有完全激動劑(噻唑烷二酮衍生物等)相比，用于PPARy的選擇性部分激動劑不伴隨副作用如體重增加、脂肪細(xì)胞累積等(非專利文獻(xiàn)3)。
[0005]由下式(A)表示的三環(huán)化合物及其衍生物稱作PPAR激動劑/拮抗藥/調(diào)節(jié)劑(專利文獻(xiàn)3) 。
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種由通式(I)表示的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，(I) 其中Y為氫原子、任選具有取代基的低級烷基、任選具有取代基的低級烷氧基、任選具有取代基的環(huán)烷基或鹵素， Ra為氫原子、鹵素、羥基、低級烷氧基或低級烷基，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為鹵素、低級烷基或環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為低級烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為環(huán)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X 為式(bl-1)、(b3-l)、(b4-l)或(b5-l)，
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X 為式(b3-l)，
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5或6中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 A 為式(al5)、(al6)、(al7)、(al8)、(al9)、(a21)、(a22)、(a23)、(a24)、(a25)、(a26)、(a28)或(a29)，
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5或6中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為式(al8)，
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5或6中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為式(a24)，
10.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5或6中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為式(a26)，
11.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氰基；鹵素；低級烷氧基；任選地被鹵素、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、環(huán)烷基或低級烷氧基中的I~3個取代基取代的低級烷基；任選地被鹵素或低級烷基中的I~3個取代基取代的環(huán)烷基；芳族雜環(huán)基團(tuán)；脂族雜環(huán)基團(tuán)；或二低級烷基氣基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為任選地被鹵素或低級烷氧基中的I~3個取代基取代的低級烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為環(huán)烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Re和Rd相同或不同且各自為氫原子；氰基；任選地被鹵素、羥基或低級烷氧基中的I~3個取代基取代的低級烷基；任選地被I~3個鹵素取代的低級烷氧基；低級烷硫基；低級烷基磺?；画h(huán)烷基；低級炔基^CONRh-1R1-1,其中Rh-1和R1—1相同或不同且各自為氫原子或低級烷基，或者Rih和Rh與相鄰的氮原子一起形成含氮的雜環(huán)基團(tuán)^NRi1Rea'其中RfH和Rt^1相同或不同且各自為氫原子或低級烷基；或鹵素。
15.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中#和Rd相`同或不同且各自為任選地被鹵素、羥基或低級烷氧基中的I~3個取代基取代的低級烷基；任選地被I~3個鹵素取代的低級烷氧基；或鹵素。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rg為氫原子。
17.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ra為氫原子或鹵素。
18.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1~17中任一項(xiàng)的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
19.一種PPAR Y激動劑，其包含權(quán)利要求1~17中任一項(xiàng)的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
20.一種與PPAR Y相關(guān)的疾病的治療和/或預(yù)防藥劑，其包含權(quán)利要求1~17中任一項(xiàng)的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥劑，其中所述與PPARY相關(guān)的疾病為選自如下的疾病:2型糖尿病、糖耐量受損、胰島素抵抗綜合癥、高血壓、高脂血癥、代謝綜合癥、內(nèi)臟肥胖、肥胖癥和聞甘油二酷血癥。
22.—種激活PPAR Y的方法，其包括給用權(quán)利要求1~17中任一項(xiàng)的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.—種與PPAR Y相關(guān)的疾病的治療和/或預(yù)防方法，其包括給用權(quán)利要求1~17中任一項(xiàng)的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述與PPARY相關(guān)的疾病為選自如下的疾病:2型糖尿病、糖耐量受損、胰島素抵抗綜合癥、高血壓、高脂血癥、代謝綜合癥、內(nèi)臟肥胖、肥胖癥和聞甘油二酷血癥。
25.權(quán)利要求1~17中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造PPARy激動劑的用途。
26.權(quán)利要求1~17中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造與PPARy相關(guān)的疾病的治療和/或預(yù)防藥劑的用途。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的用途，其中所述與PPARY相關(guān)的疾病為選自如下的疾病:2型糖尿病、糖耐量受損、胰島素抵抗綜合癥、高血壓、高脂血癥、代謝綜合癥、內(nèi)臟肥胖、肥胖癥和聞甘油二酷血癥。
28.根據(jù)權(quán)利要求1~17中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于激活PPAR 。
29.根據(jù)權(quán)利要求1~17中任一項(xiàng)所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于與PPARy相關(guān)的疾病的治療和/或預(yù)防。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述與PPARY相關(guān)的疾病為選自如下的疾病:2型糖尿病、糖耐量受損、胰島素抵抗綜合癥、高血壓、高脂血癥、代謝綜合癥、內(nèi)臟肥胖`、肥胖癥和高甘油三酯血癥。
【文檔編號】A61P3/10GK103874697SQ201280048053
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年8月3日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月3日
【發(fā)明者】山本圭介, 田村友裕, 中村梨菜, 上野公久, 細(xì)江慎太郎 申請人:協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社