作為選擇性NK-3受體拮抗劑的新型手性N-?；?5,6,7,(8-取代的)-四氫-[1,2,4]三唑并 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新型的式I化合物和它們?cè)谥委熜灾委熤械挠猛?。本發(fā)明還涉及新型的使用N-sp3保護(hù)基手性合成5，6，7，(8-取代的)-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪。本發(fā)明還提供了用于合成式I化合物的中間體。
【專利說(shuō)明】作為選擇性NK-3受體拮抗劑的新型手性N-酰
基-5’ 6’ 7’ (8-取代的)-四氫-[1,2, 4]三唑并[4, 3-a]吡
嗪、藥物組合物、用于NK-3受體介導(dǎo)的疾病中的方法及其
手性合成
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及新型的N-?；?5，6，7，(8-取代的)-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪，包括其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，它們是神經(jīng)激肽-3受體(NK-3)的選擇性拮抗劑并且可用作治療性化合物，特別是在廣泛的CNS和外周疾病或病癥的治療和/或預(yù)防中。
[0002]本發(fā)明還涉及用于合成藥物活性成分的5，6，7，(8-取代的)_四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪中間體的新型手性合成，所述藥物活性成分諸如神經(jīng)激肽3受體(NK-3)的選擇性拮抗劑、特別是本發(fā)明的N-?；鵢5，6，7，(8-取代的)-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪。本發(fā)明還涉及通過(guò)本發(fā)明的手性合成獲得的新型的立體異構(gòu)純的5，6，7，(8-取代的)_四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪中間體以及此合成的新型中間體。
[0003]發(fā)明背景
[0004]速激肽受體是一個(gè)結(jié)構(gòu)相關(guān)肽家族的靶標(biāo)，所述肽包括P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B (NKB)，總稱為“速激肽(tachykinin)”。速激肽在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周組織中合成，在這些地方它們發(fā)揮各種各樣的生物活性。三種速激肽受體是已知的，它們被命名為神經(jīng)激肽-1 (NK-1)受體、神經(jīng)激肽-2 (NK-2)受體和神經(jīng)激肽-3 (NK-3)受體。速激肽受體屬于視紫紅質(zhì)樣7膜G-蛋白偶聯(lián)受體。SP具有最高的親和力并且據(jù)信是NK-1的內(nèi)源性配體，NKA被認(rèn)為是NK-2受體的內(nèi)源性配體，且NKB被認(rèn)為是NK-3受體的內(nèi)源性配體，盡管在這些配體之間存在交叉反應(yīng)性。ΝΚ-1、ΝΚ-2和NK-3受體已經(jīng)在不同物種中被鑒定到。NK-1和NK-2受體在許多種外周組織中表達(dá)，NK-1受體也在CNS中表達(dá)；而NK-3受體主要在CNS中表達(dá)。
[0005]神經(jīng)激肽受體介導(dǎo)多種速激肽刺激的生物效應(yīng)，所述生物效應(yīng)包括興奮性神經(jīng)元信號(hào)在CNS和末梢中的傳遞(例如，疼痛)，調(diào)節(jié)平滑肌收縮活動(dòng)，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和炎癥應(yīng)答，通過(guò)舒張外周脈管系統(tǒng)誘導(dǎo)降血壓作用，和刺激內(nèi)分泌腺和外分泌腺的分泌。
[0006]在CNS中，NK-3受體在包括內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、海馬、丘腦和杏仁核的區(qū)域中表達(dá)。此外，NK-3受體在多巴胺能神經(jīng)元上表達(dá)。NK-3受體的激活已經(jīng)顯示調(diào)節(jié)多巴胺、乙?；憠A和5-羥色胺的釋放，提示NK-3受體調(diào)節(jié)物治療多種病癥包括精神障礙、焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥以及肥胖癥、疼痛或炎癥的治療效用(Exp.0pinion Ther.Patents (2000)，10(6),939-960 ；Current Opinion inlnvestigational Drugs,2001,2(7),950-956 和Current Pharmaceutical Design,2010,16,344-357)。
[0007]精神分裂癥被歸類為多個(gè)亞組。偏執(zhí)型的 特征是妄想和幻覺(jué)及缺乏思維障礙、行為紊亂和情感冷淡。在紊亂型(其在國(guó)際疾病分類(ICD)中也稱為“青春型精神分裂癥”)中，思維障礙和情感貧乏一起存在。在緊張型中，顯著的精神運(yùn)動(dòng)性障礙很明顯，并且癥狀可以包括緊張性木僵和蠟樣屈曲。在未定型中，存在精神病癥狀但不滿足偏執(zhí)型、紊亂型或緊張型的標(biāo)準(zhǔn)。精神分裂癥的癥狀本身一般表現(xiàn)為三個(gè)大類，即，陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知癥狀。陽(yáng)性癥狀是那些表示過(guò)度的正常體驗(yàn)的癥狀，諸如幻覺(jué)和妄想。陰性癥狀是患者患有缺乏正常體驗(yàn)的那些癥狀，諸如快感缺乏和缺少社交。認(rèn)知癥狀與精神分裂癥患者中的認(rèn)知損害相關(guān)，諸如缺乏持續(xù)性注意和決策缺陷。目前的抗精神病藥物(APDs)相當(dāng)成功地治療陽(yáng)性癥狀但對(duì)于陰性癥狀和認(rèn)知癥狀卻表現(xiàn)不佳。與此相反，NK3拮抗劑已經(jīng)在臨床上顯示改善精神分裂癥患者中的陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀兩者(Meltzer等人，Am.J.Psychiatry, 161，975-984，2004)并使精神分裂癥患者的認(rèn)知行為好轉(zhuǎn)(Curr.0pion.1nvest.Drug,6,717-721，2005)。
[0008]在大鼠中，形態(tài)學(xué)研究提供了 NKB神經(jīng)元和下丘腦生殖軸之間推定的相互作用的證據(jù)(Krajewski 等人，J.Comp.Neurol.，489 (3)，372-386，2005)。在弓狀核神經(jīng)元中，NKB表達(dá)與雌激素受體α和強(qiáng)啡肽共定位，參與孕酮對(duì)促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌的反饋(Burke 等人,J.Comp.Neurol., 498 (5), 712-726, 2006 ;Goodman 等人，Endocrinology,145，2959-2967，2004)。此外，NK-3受體在下丘腦弓狀核中在參與調(diào)節(jié)GnRH釋放的神經(jīng)元中高度表達(dá)。
[0009]W000 / 43008公開(kāi)了一種采用特異性NK-3受體拮抗劑抑制促性腺激素和/或雄激素產(chǎn)生的方法。更具體地，W000 / 43008申請(qǐng)涉及通過(guò)施用NK-3受體拮抗劑降低促黃體素(LH)的血液水平。與促性腺激素抑制同時(shí)地或交替地，W000 / 43008還涉及采用NK-3受體拮抗劑抑制雄激素產(chǎn)生。近來(lái)，已經(jīng)假定NKB在弓狀核中以自身突觸的方式(autosynaptically)作用于吻蛋白(kisspeptin)神經(jīng)元,從而同步化并形成吻蛋白的脈沖式分泌并且驅(qū)使GnRH從正中隆起中的纖維釋放(Navarro等人,J.0f Neuroscience, 23,2009-ppl 1859-11866)。所有這些評(píng)論均提示NK-3受體調(diào)節(jié)劑對(duì)于性激素依賴性疾病的治療效用。
[0010]對(duì)于每種速激肽 受體都已經(jīng)開(kāi)發(fā)了非肽類配體。它們中的一些已經(jīng)被描述為能夠調(diào)節(jié)NK-2受體和NK-3受體兩者的雙重調(diào)節(jié)劑(W006 / 120478)。然而，已知的非肽NK-3受體拮抗劑具有許多缺點(diǎn)，顯著差的安全性和受限的CNS穿透性，這些可能限制這些化合物在臨床開(kāi)發(fā)中的成功。
[0011]以此為基礎(chǔ)，NK-3受體新的有效和選擇性拮抗劑對(duì)于制備可用于治療和/或預(yù)防其中涉及NKB和NK-3受體的CNS和外周疾病或病癥的藥物中是有治療價(jià)值的。
[0012]神經(jīng)激肽-3受體(NK-3)的拮抗劑
[0013]本發(fā)明因此涵蓋通式I的化合物、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，以及所述化合物或包含所述化合物的組合物作為NK-3受體的拮抗劑的使用方法。式I化合物是N-?；?5，6，7，(8-取代的)-四氫-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪。本發(fā)明的化合物總體上公開(kāi)于國(guó)際專利申請(qǐng)PCT / EP201I / 055218中，但其中沒(méi)有具體地示例任一種化合物。
[0014]在總體的方面，本發(fā)明提供了通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化
物:
[0015]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物:

2.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式I’:
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其具有式I’1:
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其選自式I’a和I’b

5.權(quán)利要求3所述的化合物，其選自式I’C、I’ d
6.權(quán)利要求3所述的化合物，其選自式I’e、I’ f
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其選自式I’e-l、I’ e-2、I’ f_l、I’ f-2
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其具有式I’e-3
9.權(quán)利要求7所述的化合物，其具有式I’f-3
10.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其具有式I’g、I’ h和I’ i
11.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式I”:
12.權(quán)利要求11所述的化合物，其選自式I”a、I”b
13.權(quán)利要求11所述的化合物，其選自式I”c、I”d
14.權(quán)利要求11所述的化合物，其選自式1”6、1”11”8、1”11和1”1
15.權(quán)利要求14所述的化合物，其選自式I”e-l、I”f-l、I”g-l、I”h-l、I”1-l、I”e-2、I”f-2、I”g-2、I”h-2 和 I”1-2
16.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式I”’:
17.權(quán)利要求16所述的化合物，其選自式I”’a和I”’ b
18.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組:
19.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑和/或輔藥。
20.包含根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物的藥物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于治療和/或預(yù)防抑郁癥，焦慮癥，精神病，精神分裂癥，精神病性障礙，雙相型障礙，認(rèn)知障礙，帕金森病，阿爾茨海默病，注意力缺陷伴多動(dòng)障礙(ADHD)，疼痛，驚厥，肥胖癥，炎性疾病包括腸易激綜合征和炎性腸病，嘔吐，先兆子癇，氣道相關(guān)疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、氣道高反應(yīng)性、支氣管收縮和咳嗽，生殖障礙，避孕和性激素依賴性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、前列腺增生、轉(zhuǎn)移性前列腺癌、睪丸癌、乳腺癌、卵巢癌、雄激素依賴性痤瘡、男性型脫發(fā)、子宮內(nèi)膜異位癥、青春期異常、子宮纖維化、子宮肌瘤、激素依賴性癌癥、雄激素增多癥、多毛癥、男性化、多囊卵巢綜合征(PC0S)、經(jīng)前不悅癥(PMDD)、HAIR-AN綜合征(雄激素增多癥、胰島素抵抗和黑棘皮癥)、卵巢卵泡膜細(xì)胞增生癥(卵巢間質(zhì)中的黃體化卵泡膜細(xì)胞增生的HAIR-AN)、卵巢內(nèi)高雄激素濃度的其他表現(xiàn)(例如，濾泡成熟停止、閉鎖、無(wú)排卵、痛經(jīng)、功能失調(diào)性子宮出血、不孕癥)、雄激素生產(chǎn)腫瘤(男性化卵巢或腎上腺腫瘤)、月經(jīng)過(guò)多和子宮腺肌病。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于抑制患者輔助受孕中的LH-驟增。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，其用于在男性中引起雄性去勢(shì)和抑制性欲。
24.制備式II的5，6，7，8-四氫-[1，2，41三唑并[4，3_a]吡嗪化合物
25.權(quán)利要求24所述的方法，其中步驟a)至d)如下: a)使式A的化合物
26.權(quán)利要求25所述的方法，其中R12和R14是甲氧基且R12’、R13和R13’是H，或R12、R12’和R14是甲氧基且R13和R13’是H。
27.權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟b)中的堿選自由碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫組成的組。
28.權(quán)利要求24-27中任一項(xiàng)所述的方法，其中Ar2’是選自由環(huán)和(iii)組成的組的5元至6元雜芳基
29.權(quán)利要求24-28中任一項(xiàng)所述的方法，其中R1’是任選地被一個(gè)酯基取代的C1-C2烷基。
30.式D的化合物
31.權(quán)利要求30所述的化合物，其具有式D-1........R13
32.權(quán)利要求30或31所述的化合物，其中R1’是任選地被一個(gè)酯基取代的C1-C2烷基。
33.權(quán)利要求30-31中任一項(xiàng)所述的化合物，其是(R)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-5-乙氧基-6-甲基-1，2，3，6-四氫吡嗪或(S)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-5-乙氧基_6_甲基-1，2,3,6-四氫吡嗪。
34.式III的化合物
35.權(quán)利要求34所述的化合物或其鹽或溶劑化物，其中 Rn是氫或
36.權(quán)利要求34或35所述的化合物，其中R1’是任選地被一個(gè)酯基取代的C1-C2烷基。
37.權(quán)利要求34-36中任一項(xiàng)所述的化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組:
38.權(quán)利要求30-37中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽或溶劑化物用于合成藥物活性成分的用途。
【文檔編號(hào)】A61P25/00GK103906750SQ201280048708
【公開(kāi)日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年10月3日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月3日
【發(fā)明者】哈米德·霍維達(dá), 紀(jì)堯姆·都澤威爾, 格雷姆·弗雷澤, 瑪麗-奧黛爾·羅伊, 默罕默德·艾爾鮑斯曼奎, 弗雷德里克·巴特 申請(qǐng)人:歐洲篩選有限公司