吲唑化合物、組合物及使用方法
【專利摘要】式I化合物其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5和R6在本文所描述，包括所述化合物的組合物和制備和使用所述化合物用于治療疾病的方法。
【專利說明】吲唑化合物、組合物及使用方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]為ITK激酶抑制劑的式I化合物以及含有這些化合物的組合物、及使用方法，包括但不限于體外、原位和體內(nèi)診斷或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞。
[0002]發(fā)明背景
[0003]ITK為T細(xì)胞、NKT細(xì)胞、NK細(xì)胞和肥大細(xì)胞中表達(dá)的Tec家族激酶。ITK在抗原與T細(xì)胞受體(TCR)結(jié)合的下游被激活并且通過PLCg的磷酸化和激活而介導(dǎo)TCR信號。其中ITK缺失的小鼠顯示T細(xì)胞對Th2亞組而不是Thl亞組的缺陷性分化。另外的研究指示Th2細(xì)胞因子生成而不是早期Th2譜系定型在ITK缺陷性小鼠T細(xì)胞中缺陷。Th2細(xì)胞提升過敏性炎癥，并且ITK敲除小鼠已減少過敏性哮喘模型中的肺部炎癥、粘液生成和氣道高反應(yīng)性。ITK敲除哮喘模型中肺病理的減少不是由激酶缺陷性ITK轉(zhuǎn)基因拯救，表明ITK的激酶活性對于哮喘病理是必要的。具有免疫性病癥和炎性病癥如過敏性疾病特應(yīng)性皮炎的人患者在外周血液T細(xì)胞中表達(dá)較高水平的ITK。
[0004]對ITK激酶抑制劑和由ITK激酶介導(dǎo)的疾病和病癥的治療存在需求。
[0005]發(fā)明概沭
[0006]一方面包括式I化合物:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X、X1、X2和X3是C。
3.權(quán)利要求1-2的化合物，其中R1和R4獨(dú)立地是氫、鹵素或-0R7。
4.權(quán)利要求1-3的化合物，其中R2是氫、鹵素、_0R7、CF3、CN或-NR7R8、二氫-2H-吡喃并[2，3-b]吡 啶基、噠嗪基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基、哌嗪基、3，6- 二氫吡啶基、吡唑基、哌啶基、2，3_ 二氫吡啶并[3，2-b] [1,4]噁嗪或嘧啶基，其中R2任選被R9取代。
5.權(quán)利要求1-4的化合物，其中R3是氫、鹵素、-OR7、-NR7R8,C1-C12烷基、3_10_元雜環(huán)基或6-10元芳基，其中R3任選被R9取代。
6.權(quán)利要求1-5 的化合物，其中 R5 是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2 (CH3) CH2-、-CH2CH (CH3) 2_、-CH2CH2CH2CH2-'-CH2CH (CH2CH3) CH2CH2-'-CH (CH3) _、(R) -CH(CH3) _、(S) -CH (CH3) _、(R)-CH (CH (CH3) 2)-、(S)-CH(CH(CH3)2)-' -CH(CH2CH3)-> -CH (CH2CH3)-、(R)-CH(CH2CH3)-、(S)-CH(CH2CH3)-或-C(CH3)2-,其中R5獨(dú)立地任選被鹵素、氧代、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、C2-C12 炔基、-OR16、-SR16、-NR16R1' -CN、-CF3> -OCF3> -C (O) R16、-C (O) OR16、-NR16C(O)R17> -NR16S(O) ^^,3-10-元雜環(huán)基或6-10元芳基取代，并且其中所述烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)基和苯基獨(dú)立地任選被R9取代。
7.權(quán)利要求1-6的化合物，其中R6是氫、環(huán)己基、環(huán)丁基、降冰片基、咪唑基、吡咯烷基、氣雜環(huán)丁基、啦嚷基、色滿基、喃淀基、四氣咲喃基、四氣批喃基、_Λ惡烷基、嗎琳基、氧雜環(huán)丁基、苯基、吡唑基、苯并異噁唑基、呋喃基、異噁唑基、苯并噻唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、哌啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基或喹啉基，其中R6獨(dú)立地任選被R9取代。
8.權(quán)利要求1-7的化合物，其中R7和R8獨(dú)立地是氫或(；C6烷基，其中所述烷基獨(dú)立地任選被鹵素、-CN> -CF3、-OCF3、氧代或任選被鹵素或氧代取代的C1-C6烷基取代；或R7和R8獨(dú)立地與它們所連接的原子-起形成任選被鹵素、氧代或任選被鹵素或氧代取代的C1-Qg基取代的3-6元雜環(huán)基。
9.權(quán)利要求1-8的化合物，其中R9獨(dú)立地是氫、甲基、乙基、丙基、-CN、-OCH3> -OH、-C(0)0CH3、-C (O) OH、-C(O)NH2, -CF3> -OCF3, Br、Cl、F、-CH3> -C(CH3) 20H、-NH2、-CH2N(CH3) 2、-NH(CH3)、-N(CH3) CH2OH, -CH2OH,嗎啉基、-C(O)哌啶基、乙炔基、哌嗪基、吡啶基、四唑基、苯基、-C⑹NH (CH3)、-CH2嗎啉基、異丙基、噻吩基、
10.權(quán)利要求1-9的化合物，其中每一個(gè)Rki和R11獨(dú)立地是氫或任選被鹵素或氧代取代的C1-C6烷基，其中所述烷基獨(dú)立地任選被鹵素或氧代取代；或Rki和R11獨(dú)立地與它們所連接的原子一起形成任選被鹵素、氧代或任選被鹵素或氧代取代的C1-C6烷基取代的3-6元雜環(huán)基。
11.權(quán)利要求1-10的化合物，其中每一個(gè)R12_21獨(dú)立地是氫或甲基。
12.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-11的化合物和治療上惰性的載體、稀釋劑或賦形劑。
13.用于治療的權(quán)利要求1-11的化合物。
14.權(quán)利要求1-11的化合物在治療免疫性或炎性疾病中的用途。
15.權(quán)利要求1-11的化合物在制備用于治療免疫性或炎性疾病的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1-11的化合物，其用于治療免疫性或炎性疾病。
17.治療患者中響應(yīng)于ITK激酶抑制的疾病的方法，包括施用有效量的權(quán)利要求1-11的化合物、其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。
18.制備權(quán)利要求1-11的化合物的方法，包括使式1-3的化合物:
19.如前文所述的本發(fā)明。
【文檔編號】A61K31/4439GK103889976SQ201280050085
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年8月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月12日
【發(fā)明者】J·伯奇, R·A·戈德史密斯, D·F·奧特文, R·帕斯托, Z·佩 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司