治療骨質(zhì)疏松癥的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及使用N-(4-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺治療骨質(zhì)疏松癥。
【專利說(shuō)明】治療骨質(zhì)疏松癥的方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求2011年9月22日提交的第61/538，039號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，該申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及使用N-(4_{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺治療骨質(zhì)疏松癥。
[0004]發(fā)明背景 [0005]骨質(zhì)疏松癥是一種疾病，其特征為骨量低并且骨組織發(fā)生微結(jié)構(gòu)退化，導(dǎo)致骨骼脆性增大并且骨折危險(xiǎn)也隨之增加。該疾病使骨骼變脆并且易碎，男女均可受到影響。在極小的創(chuàng)傷后，骨質(zhì)疏松的骨骼會(huì)增加骨折的危險(xiǎn)。在全球范圍內(nèi)估計(jì)有3500萬(wàn)婦女和1400萬(wàn)男性可能患有骨質(zhì)疏松癥或骨量低。在美國(guó)，50歲以上年齡的成人每四名中有一名遭受骨質(zhì)疏松性骨折之苦。骨質(zhì)疏松癥及隨之而來(lái)的骨折造成了巨大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，這部分是因?yàn)樵摷膊∏忠u時(shí)征兆不多一當(dāng)患者被診斷患有骨質(zhì)疏松性骨折之時(shí)，對(duì)骨骼造成的傷害已成事實(shí)。
[0006]骨骼不斷地經(jīng)歷所謂的重建過(guò)程。在骨質(zhì)疏松癥中發(fā)生骨質(zhì)流失，因?yàn)檎５闹亟ㄟ^(guò)程或骨轉(zhuǎn)換移除的骨骼比其取代的多。骨重建涉及兩個(gè)不同的階段:骨再吸收(分解)和骨形成。鈣儲(chǔ)存于骨骼中。當(dāng)身體需要它的時(shí)候，被稱作破骨細(xì)胞的骨細(xì)胞附著于骨表面并將其分解，在骨中留下空腔。然后被稱作成骨細(xì)胞的骨形成細(xì)胞用被稱作類骨質(zhì)的有機(jī)基質(zhì)填充空腔。然后類骨質(zhì)自發(fā)地與磷酸鈣礦化以重新形成硬骨骼。保持嵌在基質(zhì)中的成骨細(xì)胞被稱為骨細(xì)胞。
[0007]在衰老期間以及由于可導(dǎo)致骨量流失危險(xiǎn)增加的其它病狀，如在治療前列腺癌或乳腺癌期間或由于營(yíng)養(yǎng)不良，骨轉(zhuǎn)換速率在兩種性別中均增加，并且在組織水平上，由于單獨(dú)的成骨細(xì)胞性細(xì)胞的數(shù)量減少和活性降低，成骨細(xì)胞性骨形成比破骨細(xì)胞性骨再吸收慢(Marie和KaSSem，2011)。骨再吸收花費(fèi)的時(shí)間比骨形成短。特定骨骼部位的骨再吸收需要約兩周；形成則需要三個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間。因此，在所謂的重建間隔期存在著骨骼不足。通常情況下，這是無(wú)關(guān)緊要的，但如果重建周期失衡，則骨轉(zhuǎn)換可導(dǎo)致較多的骨質(zhì)流失。據(jù)信高骨轉(zhuǎn)換增加骨折的危險(xiǎn)。
[0008]因此，仍然需要治療骨質(zhì)疏松癥的方法。
發(fā)明概要
[0009]涉及治療骨質(zhì)疏松癥方法的本發(fā)明可滿足這些及其它需求。該方法包括對(duì)需要這種治療的患者施用治療有效量的化合物。
[0010]在這個(gè)及其它方面的一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物是式I的化合物
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種治療骨質(zhì)疏松癥的方法，包括對(duì)需要這種治療的患者施用式I的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物是式Ia的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的方法，其中所述式I的化合物是化合物1:
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其是N-(4-{[6，7-雙(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)_N' -(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1, 1-二甲酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的方法，其中所述式(I)、式1(a)的化合物和化合物I是(L)-或(D)-蘋(píng)果酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的方法，其中所述式(I)的化合物是所述(L)蘋(píng)果酸鹽和/或所述(D)蘋(píng)果酸鹽的結(jié)晶N-1形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的方法其中以藥物組合物的形式施用所述式1、I(a)的化合物或化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述藥物組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
8.—種治療患有癌癥或目前正經(jīng)受癌癥治療的患者的骨質(zhì)疏松癥的方法,包括施用包含式I的化合物或所述式I化合物的蘋(píng)果酸鹽或式I化合物的另一種藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。
9.一種改善伴隨骨質(zhì)疏松癥的骨折增加、脊髓壓迫和嚴(yán)重骨痛的非結(jié)構(gòu)化骨骼的異常沉積的方法，包括對(duì)需要這種治療的患者施用治療有效量的本文公開(kāi)的任意實(shí)施方案中的式I化合物。
10.一種用于受試者骨質(zhì)疏松癥的預(yù)后方法，包括: (a)測(cè)量來(lái)自所述受試者的樣本中的P1NP、CTx或TRACP5b的水平； (b)將在步驟(a)中測(cè)得的P1NP、CTx或TRACP5b的水平與P1NP、CTx或TRACP5b的標(biāo)準(zhǔn)水平進(jìn)行比較以確定來(lái)自所述受試者的樣本是否具有異常的P1NP、CTx或TRACP5b水平； (c)基于PlNP、CTx或TRACP5b的異常水平選擇采用式1、Ia或I的化合物的治療方案或者根據(jù)所述治療方案施用所述式1、Ia或I的化合物使得所述受試者的骨質(zhì)疏松癥受到抑制。
11.一種在需要這種治療的患者中刺激成骨細(xì)胞分化和/或活性的方法，包括對(duì)所述患者施用有效量的式1、Ia的化合物或化合物I。
12.—種在需要這種治療的患者中刺激骨形成的方法，包括對(duì)所述患者施用有效量的式1、Ia的化合物或化合物I。
13.一種在需要這種治療的患者中抑制破骨細(xì)胞分化和/或活性的方法，包括對(duì)所述患者施用有效量的式1、Ia的化合物或化合物I。
14.一種在需要這種治療的患者中調(diào)節(jié)向著骨形成的骨轉(zhuǎn)換的方法，包括對(duì)所述患者施用有效量的式1、Ia的化合物或化合物I。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14所述的方法其中所述式I的化合物是以介于0.01mg與25mg之間的量每天施用一次的化合物I。
【文檔編號(hào)】A61P19/10GK103957915SQ201280051094
【公開(kāi)日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2012年9月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月22日
【發(fā)明者】D.T.阿夫塔布, D.克拉里 申請(qǐng)人:?？巳锇宋魉构?br>