新的哌啶子基-二氫噻吩并嘧啶亞砜及其在治療copd和哮喘中的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I的新的哌啶子基-二氫噻吩并嘧啶亞砜，及其所有藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體和外消旋體、水合物和溶劑合物，和這些化合物在治療呼吸道的炎性疾病或過敏性疾病例如COPD或哮喘中的用途，其中環(huán)A為可任選包含一或二個氮原子的6元芳環(huán)，和其中R為Cl，和其中R可位于環(huán)A的對位、間位或鄰位，其中S*為表示手性中心的硫原子。
【專利說明】新的哌啶子基-二氫噻吩并嘧啶亞砜及其在治療COPD和哮
喘中的用途
[0001]本發(fā)明涉及式I的新的哌啶子基-二氫噻吩并嘧啶亞砜
[0002]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物及其所有藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體和外消旋體
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物及其所有藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體和外消旋體，其中R為Cl，且其中R位于環(huán)A的對位。
3.權(quán)利要求1或2中的一項所述的式I化合物及其所有藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體和外消旋體，其中環(huán)A選自苯基、吡啶基和嘧啶基。
4.權(quán)利要求1至3中的一項所述的化合物及其所有藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體和外消旋體，其為式II化合物
5.權(quán)利要求1至3中的一項所述的化合物及其所有藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體和外消旋體，其為式III化合物
6.權(quán)利要求1至5中的一項所述的化合物，其中S*表示硫原子，該硫原子表示呈R-構(gòu)型的手性中心。
7.權(quán)利要求1至5中的一項所述的化合物，其中S*表示硫原子，該硫原子表示呈S-構(gòu)型的手性中心。
8.權(quán)利要求5的結(jié)晶無水的式III化合物，其在X-射線粉末衍射圖在d-值為4.62A處顯示反射峰。
9.權(quán)利要求5的結(jié)晶無水的式III化合物，其在X-射線粉末衍射圖在d-值為4.62A、6.82人:和10.09 A處顯示反射峰。
10.權(quán)利要求5的結(jié)晶無水的式III化合物，其在X-射線粉末衍射圖在d-值為4.62A、4.17 A和3.66 A處顯示反射峰。
11.權(quán)利要求5的結(jié)晶無水的式III化合物，其在X-射線粉末衍射圖在d-值為4.62A、6.82 A、10.09 A, 3.93 A和4.94 A:處顯示反射峰。
12.權(quán)利要求5的結(jié)晶無水的式III化合物，其在X-射線粉末衍射圖在d-值為4.62A、4.17 A、3.66 A、3.73 A和 18.47 A處顯示反射峰。
13.權(quán)利要求5的結(jié)晶無水的式111化合物，其在X-射線粉末衍射圖在d-值為4.12A:處顯示反射峰。
14.權(quán)利要求5的結(jié)晶無水的式III化合物，其在X-射線粉末衍射圖在d-值為4.12A、4.29人和5.15 A處顯示反射峰。
15.權(quán)利要求5的結(jié)晶無水的式III化合物，其在X-射線粉末衍射圖在d-值為4.12A、4.29 A, 5.15 A、3.95 A郝3.36 A處顯示反射峰。
16.權(quán)利要求1至15中的一項所述的化合物，其用作藥物。
17.權(quán)利要求1至15中的一項所述的化合物在制備用于治療疾病的藥物中的用途，該疾病可通過抑制PDE4-酶而得到治療。
18.權(quán)利要求17所述的用途，其中所述可通過抑制TOE4-酶而得到治療的疾病選自呼吸疾病、胃腸疾病、關(guān)節(jié)、皮膚或眼睛的炎性疾病、癌癥及外圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
19.權(quán)利要求18所述的用途，其中所述可通過抑制PDE4-酶而得到治療的疾病選自伴隨黏液產(chǎn)生增加、呼吸道炎癥和/或阻塞性疾病的呼吸或肺部疾病。
20.權(quán)利要求19所述的用途，其中所述可通過抑制PDE4-酶而得到治療的疾病選自COPD、特發(fā)性肺纖維化、α 1-抗胰蛋白酶缺乏癥、慢性鼻竇炎、哮喘和慢性支氣管炎。
21.權(quán)利要求17所述的用途，其中所述可通過抑制TOE4-酶而得到治療的疾病為關(guān)節(jié)、皮膚或眼睛的炎性疾病，其選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、干眼綜合征和青光眼。
22.權(quán)利要求17所述的用途，其中所述可通過抑制TOE4-酶而得到治療的疾病選自階段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎。
23.權(quán)利要求17所述的用途，其中所述可通過抑制PDE4-酶而得到治療的疾病選自抑郁癥、雙相抑郁癥或躁狂性抑郁癥、急性和慢性焦慮狀態(tài)、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、急性和慢性多發(fā)性硬化癥或急性和慢性疼痛和由中風(fēng)、缺氧或顱-腦創(chuàng)傷所引起的腦損傷、干眼綜合征和青光眼。
24.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至15中的一項的化合物。
25.藥物組合物，其特征在于其包含權(quán)利要求1至15中的一項的式1、11或III化合物與一種或多種選自以下活性物質(zhì)的組合:β模擬劑、皮質(zhì)類固醇、抗膽堿能類、其它roE4抑制劑、NSAIDS、COX2抑制劑、EP4受體拮抗劑、EGFR-抑制劑、LTD4-拮抗劑、CCR3-抑制劑、iNOS-抑制劑、MRP4-抑制劑和SYK抑制劑。
26.—種制備化合物A的方法
27.權(quán)利要求25所述的方法，其中在所述步驟a)中用于還原的硼烷是直接加入的。
28.權(quán)利要求25所述的方法，其中在所述步驟a)中用于還原的硼烷是在原位產(chǎn)生的。
29.權(quán)利要求27所述的方法，其中在所述步驟a)中用于還原的硼烷是由NaBH4和I2的組合產(chǎn)生的，或由NaBH4和BF3-OEt2的組合產(chǎn)生的。
30.權(quán)利要求25至28中的一項所述的方法，其中HX為對甲苯磺酸或鹽酸。
31.權(quán)利要求25至29中的一項所述的方法，其中化合物B中的藥學(xué)上可接受的酸HY為 HCl。
32.—種制備化合物C的方法
33.權(quán)利要求31所述的方法，其中，在步驟Α)中，將4-氰基-哌啶與鹽酸接觸，然后與氨水反應(yīng),得到中間體E。
34.權(quán)利要求31或32所述的方法，其中，在步驟B)中，將中間體E與化合物D在甲醇鈉的存在下反應(yīng)。
35.式VIII中間體及其鹽
36.式IX中間體及其鹽
【文檔編號】A61K31/519GK103889970SQ201280051868
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年8月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月24日
【發(fā)明者】P.A.J.波澤特, P.尼科勞斯, U.沃思曼, R.P.弗盧托斯, B-S.楊, S.金, J.A.馬爾德, N.帕特爾, C.H.塞納納亞克, T.G.塔姆波恩, X.韋 申請人:勃林格殷格翰國際有限公司