作為磷酸二酯酶抑制劑的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制劑。更特別，本發(fā)明涉及化合物，其是1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，制備所述化合物的方法，含有它們的組合物及其治療用途。
【專利說明】作為磷酸二酯酶抑制劑的1 -苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制劑。更特別，本發(fā)明涉及1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，制備所述化合物的方法，含有它們的組合物及其治療用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]氣道阻塞是許多嚴重呼吸系統(tǒng)疾病的特征，包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。導致氣道阻塞的事件包括氣道壁水腫，增加的粘液產(chǎn)生和炎癥。
[0004]目前，用于治療呼吸系統(tǒng)疾病比如哮喘和COPD的藥物通過吸入給予。吸入途徑相比全身性途徑的優(yōu)勢之一是在作用位置直接遞送藥物的可能性，這降低全身性副作用，從而引起更快速的臨床應(yīng)答和更高的治療比率。
[0005]吸入的皮質(zhì)類固醇是目前對于哮喘特選的維持療法，并且與支氣管擴張藥β 2-激動劑一起用于緩解急性癥狀，它們構(gòu)成對于該疾病的當前療法的支柱。目前的COPD的治理大致是對癥治療:通過使用吸入的抗膽堿能藥和吸入的β 2-腎上腺素受體激動劑的支氣管擴張療法。然而，皮質(zhì)類固醇并不像它們在哮喘中那樣減少COPD中的炎性反應(yīng)。
[0006]鑒于治療炎性呼吸系統(tǒng)疾病比如哮喘和COPD的抗炎性效果已廣泛研究的又一類治療劑由磷酸二酯酶(PDEs)的抑制劑，尤其是磷酸二酯酶4型(此后稱為TOE4)的抑制劑所代表。
[0007]充當PDE4抑制劑的各種化合物已公開于現(xiàn)有技術(shù)。然而，數(shù)種第一代TOE4抑制劑比如咯利普蘭和吡拉米司特的有用性由于其不希望的副作用而受到限制。所述不希望的副作用包括由于其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的roE4的作用的引起的惡心和嘔吐，以及由于對腸壁細胞中的roE4的作用的引起的胃酸分泌。
[0008]所述副作用的原因已廣泛研究。
[0009]已發(fā)現(xiàn)TOE4存在代表不同構(gòu)象的兩種不同形式，所述構(gòu)象指定為高親和力咯利普蘭結(jié)合位點或HPDE4，特別是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和壁細胞中；和低親和力咯利普蘭結(jié)合位點或 LPDE4 (Jacobitz, S 等人 Mol.Pharmacol, 1996，50，891-899)，存在于免疫和炎性細胞中。雖然兩種形式均顯得展示催化活性，它們對于抑制劑的敏感性并不相同。尤其是，具有對LPDE4更高親和力的化合物顯得更不傾向于誘導副作用比如惡心、嘔吐和增加的胃酸分泌。
[0010]靶向LPDE4的努力已經(jīng)獲得第二代TOE4抑制劑比如羅氟司特的選擇性的輕度改善。雖然如此，羅氟司特在給藥不足的情況下才實現(xiàn)了可接受的副作用特征。
[0011]充當TOE4抑制劑的其它類別的化合物已公開于現(xiàn)有技術(shù)中。
[0012]例如，尤其是EP1634606公開酮衍生物比如苯并呋喃或1，3_苯并二氧雜環(huán)戊烯衍生物。
[0013]尤其是，W09402465公開下述通式的酮衍生物
[0014]
【權(quán)利要求】
1.通式⑴化合物


2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R2是(C1-C6)鹵代烷基和R1是由(C3-C7)環(huán)烷基取代的(C1-C6)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項的式(I)化合物，其中R3是氫或甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的式(I)化合物，其中環(huán)C是單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基環(huán)系，環(huán)B是5或6元雜環(huán)烷基基團，O個Y基團連接至環(huán)C，η個基團Y連接至環(huán)B和η是I至3的整數(shù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的式⑴化合物，其是吡啶N-氧化物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的式(I)’化合物，其是如下的式(I)化合物，其中碳(I)的絕對構(gòu)型如下所示:
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的式(I)化合物，其選自: (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (6，7- 二甲氧基_3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基)乙酸氧基)乙基)吡唳1-氧化物； (S) -3, 5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2-(1, 3- 二氧代異11引哚滿_2_基)乙酸氧基)乙基)吡唳1-氧化物； (S)-3，5- 二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基磺酰氨基)_1，3-二氧代異吲哚滿-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3, 5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (2, 4- 二氧代-1，2- 二氫喹唑啉-3 (4H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (5-(甲基橫酸氨基)_1，3- 二氧代異Π引哚滿-2-基)乙酸氧基)乙基)吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (4- (2-甲氧基乙酸氨基)-1, 3- 二氧代異Π引哚滿-2-基)乙酸氧基)乙基)吡唳1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (5-(甲基磺酰氨基)-1H-吲哚-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； (S)-3，5- 二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(N-(2-嗎啉代乙基)甲基磺酰氨基)_2，3-二氧代吲哚滿-1-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； . 3，5- 二氯-4-((2S)-2-(4-( 二氟甲氧基)-3-(四氫呋喃_3_基氧基)苯基)-2- (2-(1, 3- 二氧代異吲哚滿-2-基)乙酸氧基)乙基)吡唳1-氧化物； (S) -3, 5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2-(1, 3- 二氧代-5-(N-(吡啶-3-基甲基)甲基磺酰氨基)異吲哚滿-2-基)乙酰氧基)乙基)_吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (1，3- 二氧代-5-(N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)甲基磺酰氨基)異吲哚滿-2-基)乙酰氧基)-乙基)吡啶1-氧化物； (S) -3，5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- (二氟甲氧基)苯基)-2- (2- (5，6- 二甲氧基-1，3- 二氧代異吲哚滿-2-基)乙酸氧基)乙基)吡唳1-氧化物； (S) -3, 5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2-(1, 3- 二氧代-5-(N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺酰氨基)異吲哚滿-2-基)乙酰氧基)乙基)_吡啶1-氧化物； (S)-3, 5- 二氯-4- (2- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯基)-2- (2-(1, 1- 二氧代(dioxide) -3-氧代苯并[d]異噻唑-2 (3H)-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物； 及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
8.如權(quán)利要求1至7任一項中所定義的式(I)化合物與第二藥物活性組分的組合，所述第二藥物活性組分選自β 2-激動劑，皮質(zhì)類固醇和抗毒蕈堿藥類別。
9.藥物組合物，包含如權(quán)利要求1至7中任一項所定義的式(I)化合物，或根據(jù)權(quán)利要求6的組合，和一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
10.如權(quán)利要求1至7中任一項所定義的式(I)化合物，用作藥物。
11.如權(quán)利要求1至7中任一項所定義的式(I)化合物，用于預防和/或治療表征為氣道阻塞比如哮喘或COPD的呼吸道疾病。
12.如權(quán)利要求1至7中任一項所定義的式(I)化合物，用于預防和/或治療變應(yīng)性鼻炎。
13.如權(quán)利要求1至7中任一項所定義的式(I)化合物，用于預防和/或治療特應(yīng)性皮炎。
14.如權(quán)利要求1至7中任一項所定義的式(I)化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于預防和/或治療表征為氣道阻塞比如哮喘或COPD的呼吸道疾病。
15.預防和/或治療表征為氣道阻塞比如哮喘或COPD呼吸道疾病的方法，所述方法包括向需要該治療的患者給予治療有效量的如權(quán)利要求1至7中任一項所定義的式(I)化合物。
16.裝置，包括根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物。
17.包括權(quán)利要求9的藥物組合物和裝置的試劑盒，所述裝置可以是單劑量或多劑量干粉吸入器，定量吸入器或軟霧霧化器。
【文檔編號】A61K31/4439GK103889972SQ201280052004
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年10月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月21日
【發(fā)明者】E·阿瑪尼, G·阿瑪利, C·卡帕蒂, L·卡爾薩尼加, E·拉波爾塔, M·瓜拉 申請人:奇斯藥制品公司